专利名称：新型氨氯地平和贝那普利胶囊的制作方法
技术领域：
本实用 新型涉及一种口服硬胶囊，特别涉及一种胶囊内充填有贝那普利片和氨氯地平片的片剂胶囊。
背景技术：
贝那普利氨氯地平片英文名称Benazepriland Amlodipine Tablets (Lotrel),是由诺华制药研发的氨氯地平单药治疗或贝那普利单药治疗时，未能充分控制血压的患者可以改用本品进行联合治疗。贝那普利7个杂质分别为贝那普利杂质A((3R)-3-[[(lR)-l_(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepine-l_acetic acid, monohydrochloride ;贝那普利杂质 B (Mixture of (IR, 3S) and (IS, 3R) (3- (1-ethoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)amino-2, 3, 4, 5-tetra hydro-2-oxo-lH-l-benzazepine)-1-acetic acid, monohydrochloride);贝那普利杂质 C ((3S) _3_[ [ (IS)-l_carboxy-3-phenylpropyl]amino-2, 3,4,5-tetr ahydro-2-oxo-lH-l-benzazepine]-1-acetic acid ；贝那普利杂质 D3_ (l-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexyl- (IS) -propyl) amino-2, 3,4, 5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-(3S)-benzazepine-l-acetic acid monohydrochloride)贝那普利杂质 E3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-(3S)-benzazepine-l-acetic acid,monohydrochloride)；贝那普利杂质 F (3-Amino_2, 3,4, 5-tetrahydro-2-oxo-lH-l- (3S)-benzazepine-l-acetic acid, tert-butyl ester);贝那普利杂质G((3-(l_Ethoxycarbony1-3-phenyl- (IS) -propyl) amino-2, 3,4, 5-tetrahydro-2-oxo-lH-l- (3S) -benzazepine)-1-acetic acid, ethyl ester)。氨氯地平7个杂质分别为杂质A: 3_乙基_5_甲基-(4RS) ~4~ (2~氯苯基)-2-[[2-(I，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧甲基]-I，4-二氢-6-甲基_3，5-吡啶二羧酸酯；杂质B :3_乙基-5-甲基-(4RS) -4- (2-氯苯基)-6-甲基-2- [ [2-(甲胺羰酰)苯甲酰基]氨基]乙氧甲基]_1，4-二氢-3, 5-卩比唳二羧酸酯；杂质H :2-[[2-[[(4RS)-4_(2-氯苯基)-3-(乙氧氨基甲酰基)-5-(甲氧氨基甲酰基)6-甲基-I，4-二氢吡啶-2-基]氨基甲酰]苯甲酸；杂质D :3_乙基-5-甲基-2-[2-氨乙氧甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-3，5-批啶二羧酸酯；杂质E :二乙基-(4RS)-2-[(2-氨乙氧基]甲基-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4- 二氢_3，5-吡啶二羧酸酯；杂质F :二甲基-(4RS) -2- [ (2-氨乙氧基]甲基-4- (2-氯苯基)-6-甲基-1，4- 二氢-3，5-吡啶二羧酸酯；杂质G :二甲基-4- (2-氯苯基)-2，6- 二甲基_1，4- 二氢-3, 5-卩比唳二羧酸酯。贝那普利和氨氯地平光照条件下和高温条件下，贝那普利和氨氯地平活性成分之间，以及上述杂质之间，会产生新的杂质，造成贝那普利和氨氯地平复方制剂稳定性差，有效期较短，安全性风险大增。当然，活性成分如果互相接触，还存在以下的缺点1、由于多成分混合均匀度程度影响，各成分难于准确定量；2、产品检测时，由于相互干扰不易测定各成分含量，影响定性定量分析结果；3、长期保存时，由于各成分间可能发生化学配伍变化，容易产生副产物，降低效果或增加副作用，产品稳定性不够理想
实用新型内容
本实用新型提供一种装有贝那普利片和氨氯地平片的片剂胶囊，胶囊内的各种活性成分之间互不接触，从而得到稳定性更好、加工方便的片剂胶囊。本实用新型的片剂胶囊，由胶囊和胶囊内的片剂组成，胶囊包括上囊体和下囊体，其中胶囊内至少充填一个活性成分为贝那普利的片剂，和至少充填一个活性成分为氨氯地平的片剂。较好的本实用新型的片剂胶囊的形式是将片剂进行包衣，包衣液的选择为药剂学上可以接受的任何选择。本实用新型的片剂也可以为了适应不同的药剂需求，将片剂制成形状不同的异形片。为了适合机械化生产的和便于被识别，胶囊内的各种片剂形状相同但是颜色不同。特别是为了适应已经上市应用的胶囊填充机，所述的各种片剂的形状被制成圆柱型的。比如韩国INNOTECH SYSTEMS LTD.公司的自动胶囊填充机(KF-S50)。本实用新型的片剂胶囊，其中胶囊为0号或I号胶囊，并且胶囊的上囊体和下囊体均为无色或半透明的。同时也为了适应不同含量活性成分的片子，也可以选择其他型号的月父囊。上述技术方案的运用，本实用新型与现有技术相比具有如下优点I.由于胶囊内的活性成分是彼此不相接触的，因此各成分间不会发生化学伍变和产生副产物，使产品的稳定性提高，尤其是减少了贝那普利和氨氯地平接触后产生的降解产物，使得本实用新型的产品的有关物质，仍然控制在由贝那普利(7个)和氨氯地平(7个)单独带来的数量之内；2.由于采用了圆柱型片子和不同颜色的设计，以及透明囊壳的应用，使得本实用新型的产品非常适合工业化生产，增强了患者的依从性；3.由于本实用新型采用的是活性成分分别制片，在药品的检验和质量控制上更加容易。
附图I为本实用新型的实施例I的组合胶囊的立体图。其中，I、下胶囊体；2、上胶囊体；3、贝那普利片；4、氨氯地平片。附图2为实施例I的组合胶囊的分解立体图。I、下胶囊体；2、上胶囊体；3、贝那普利片；4、氨氯地平片。附图3为实施例I的组合胶囊的A-A剖视图。其中，I、下胶囊体；2、上胶囊体；3、贝那普利片；4、氨氯地平片。
具体实施方式
[0021]
以下结合附图及实施例对本实用新型作进一步描述实施例I :参见附图1-3所示，一种囊内充填一个氨氯地平片；一个贝那普利片的片剂胶囊。胶囊规格为0号。胶囊壳体由下胶囊体I与上胶囊体2套装构成，装有上述2个不同颜色包衣的圆柱片，分别为贝那普利片(含贝那普利40mg)、氨氯地平片(含氨氯地平 5mg)。氨氯地平片为黄色胃溶型薄膜衣、贝那普利片为红的薄膜衣。胶囊装在透明的PP瓶包装中。实施例2 :与实施例I所不同的是药物剂量，其中氨氯地平/贝那普利分别为10/40mg 或 2. 5mg/10mg 或 5mg/10mg 或 5mg/20mg、10mg/20mgo 下面结合试验例进行说明试验例I将实施例1、2所制得的片剂胶囊分别进行高温试验(60°C )、高湿试验(RH75% )、光照试验(3000LX)进行10天试验。表I高温试验(60°C )
实施例I
0天含量贝那普利99. 32
氣氣地平99. 23
0天有关物质贝那普利(少于3个)符合规定
氨氯地平(少于7个)符合规定 5天含量贝那普利9^44
氣氣地平99. 29
5天有关物质贝那普利(少于3个)符合规定
氨氯地平(少于7个)符合规定 10天含量贝那普利99.86
氣氣地平99. 17
10天有关物质贝那普利(少于3个)符合规定
氨氯地平(少于7个)符合规定注表中含量均为标示含量，有关物质以峰面积计算，有关物质的个数、种类、和百分峰面积均符合规定。表2高湿试验(RH75% )实施例I
O天含量贝那普利99. 32
氣氣地平99. 23 O天有关物质贝那普利(少于3个)符合规定 氨氯地平(少于7个)符合规定
5天含量贝那普利99. 30
氣氣地平99. 03 5天有关物质贝那普利(少于3个)符合规定 氨氯地平(少于7个)符合规定 10天含量贝那普利99. 34
氣氣地平98. 73 10天有关物质贝那普利(少于3个)符合规定 氨氯地平(少于7个)符合规定注表中含量均为标示含量，有关物质以峰面积计算，有关物质的个数、种类、和百分峰面积均符合规定。表3光照试验(3000LX)
实施例I
0天含量贝那普利99. 32
氣氣地平99. 23 0天有关物质贝那普利(少于3个)符合规定 氨氯地平(少于7个)符合规定
5天含量贝那普利99.27
氣氣地平99. 13 5天有关物质贝那普利(少于3个)符合规定
权利要求1.ー种新型氨氯地平和贝那普利胶囊，由胶囊和胶囊内的片剂组成，胶囊包括上囊体和下囊体，其特征在于，所述胶囊内至少充填ー个活性成分为贝那普利的片剂，和至少充填ー个活性成分为氨氯地平的片剂。
2.如权利要求I所述的胶囊，其特征在于，所述片剂是包衣的。
3.如权利要求2所述的胶囊，其特征在于，所述片剂的包衣为不同顔色的，所述片剂均为形状相同的圆柱体。
4.如权利要求I所述的胶囊，其特征在于，所述胶囊为O号或I号胶囊，并且胶囊的上囊体和下囊体均为无色或半透明的。
专利摘要本实用新型涉及一种新型氨氯地平和贝那普利胶囊，本实用新型的胶囊，由胶囊和胶囊内的片剂组成，胶囊包括上囊体和下囊体，胶囊内至少充填一个活性成分为贝那普利的片剂，和至少充填一个活性成分为氨氯地平的片剂。由于胶囊内的活性成分是彼此不相接触的，因此各成分间不会发生化学伍变和产生副产物，使产品的稳定性提高，尤其是减少了贝那普利和氨氯地平接触后产生的降解产物，使得本实用新型的产品的有关物质，仍然控制在由贝那普利(7个)和氨氯地平(7个)单独带来的数量之内。
文档编号A61K9/48GK202568933SQ201220123450
公开日2012年12月5日 申请日期2012年3月29日 优先权日2012年3月29日
发明者吴光彦 申请人:黑龙江福和华星制药集团股份有限公司