具有包含两种不同粘度增强剂的粘度增强体系的眼用组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了眼用组合物，其具有包含两种不同粘度增强剂的粘度增强体系。含水组合物包含第一粘度增强剂和第二粘度增强剂，所述的第一粘度增强剂在将组合物配置于眼时提供增强的粘度，所述第二粘度增强剂在将组合物配置于眼之后增加粘度(例如胶凝或部分胶凝)以提供组合物粘度增强的延长。
【专利说明】具有包含两种不同粘度增强剂的粘度增强体系的眼用组合物
[0001]相关串请的交叉引用
[0002]本申请要求基于2011年4月22日提交的序列号为61/478,081的美国临时专利申请的优先权。
[0003]发明的【技术领域】
[0004]本发明涉及具有包含两种不同粘度增强剂的粘度增强体系的眼用组合物。更特别地，本发明涉及包含第一粘度增强剂和第二粘度增强剂的眼用含水组合物，所述的第一粘度增强剂在将组合物配置(dispensing)于眼时提供增强的粘度，所述的第二粘度增强剂在将组合物配置于眼之后增加粘度(例如胶凝或部分胶凝)以提供组合物粘度增强的延长。
[0005]发明背景
[0006]已知如果那些组合物具有增强的粘度，那么局部递送至眼的眼表面的眼用组合物可以提供显著的益处。例如，已经发现相对于具有较低粘度的类似含水组合物，增强粘度的含水眼用组合物通常可以提供治疗剂渗透进入眼的增强。作为另一个实例，相对于具有较低粘度的类似含水眼用组合物，增强粘度的含水眼用组合物可以提供干眼症状的更大的减轻。
[0007]基于该知识，眼科工业在开发具有增强粘度的眼用组合物中花费了充分的努力和充分的资源。因此，已经试验了大量粘度增强剂(主要是聚合物)增强眼用溶液的粘度的能力，并且这些粘度增强剂中的几种已经被广泛用于眼用溶液中。已经试验的或使用的聚合物的实例包括但不限于羧基乙烯基聚合物、纤维素聚合物(例如羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等)、多糖(例如黄原胶)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和许多其它聚合物。
[0008]除了使用通常而言的粘度增强剂外，还已经开发了如下粘度增强体系，其与泪液和/或其它化学实体一起起作用以向局部含水眼用组合物提供所需粘度增强。作为一个实例，美国专利N0.7，169，767 (其全部内容并入本文作为参考用于所有目的)公开了在施用于眼时胶凝或部分胶凝的半乳甘露聚糖-硼酸盐体系。尽管该体系在许多方面特别希望，但是该体系在眼上花费时间胶凝使得增强的粘度作用不是即时的。
[0009]尽管已经发现在施用于眼时增强粘度以改善眼用组合物，通常希望的还有在将含水眼用组合物施用于眼表面之后该粘度保持增强达延长时间。该延长时间的粘度增强对于增强治疗剂渗透至眼中是特别希望的。在努力实现这些延长时间的粘度增强中，眼科工业已经集中于发现和开发粘度增强剂，特别是聚合物，其具有粘弹性能和粘膜粘附性，这有助于保持粘度增强剂在眼表面更长的时间。尽管就此而言作出了显著的成就，这些聚合物即使具有其增强的性质，但是通常在眼泪液中快速分散和溶解。此外，这些聚合物中的一些在眼表面上可能是不希望的，因为它们可能引起视力损伤和其它不希望的作用。
[0010]鉴于上文，应当理解眼科工业继续追求在用于干眼和递送治疗剂的局部含水眼用组合物的粘度增强方面的突破。因而，本发明提供了含有第一粘度增强剂和第二粘度增强剂的眼用含水组合物，所述的第一粘度增强剂在将组合物配置于眼时提供增强的粘度，所述的第二粘度增强剂在将组合物配置于眼之后增加粘度(例如胶凝或部分胶凝)以提供组合物的改善的延长的粘度增强。
[0011]发明概沭
[0012]本发明涉及包含粘度增强体系和水的局部眼用多剂量含水组合物。该体系包含消散性(dissipat1n)粘度增强剂和离子敏感性粘度剂。消散性粘度增强剂在将组合物施用于人眼的眼表面时显示出增强的粘度，但然后消散并且其后逐渐损失粘度。离子敏感性粘度增强剂在将组合物施用于人眼的眼表面时显示出较低的粘度，但然后在施用于眼的眼表面之后显示出增强的粘度。该组合物对将治疗剂递送给眼而言是特别希望的。适合的离子敏感性物质的实例包括胶凝糖胶、海藻酸、卡泊姆或其任何组合物。适合的消散性粘度增强剂的实例包括羧基乙烯基聚合物、HPMC、HEC、CMC、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或其任何组合。消散性粘度增强剂和离子敏感性粘度增强剂均可以为聚合物。
[0013]本发明还涉及将眼用组合物局部施用于哺乳动物的眼的方法。该组合物可以如上文或本文中的它处所述。哺乳动物通常为人类。在一个优选的实施方案中，组合物是通过将组合物的滴眼剂从滴眼器(eyedropper)释放到眼中而施用的。
[0014]发明详沭
[0015]本发明涉及提供具有包含两种不同粘度增强剂的粘度增强体系的含水眼用组合物。粘度增强体系包含 第一粘度增强剂(本文中通常称为消散性粘度增强剂)，其在将组合物配置于眼时提供增强的粘度。粘度增强体系还包含第二粘度剂(通常称为离子敏感性粘度增强剂)，其在将组合物配置于眼之后增加粘度(例如胶凝或部分胶凝)以提供组合物的粘度增强延长。眼用组合物优选为眼用含水组合物，例如多剂量眼用水溶液。眼用组合物对将治疗剂递送至眼和用于减轻干眼症状而言是特别希望的。显示出类似于本发明的粘度体系的特性的两种粘度剂体系描述于2010年12月I日提交的标题为“含有羧基乙烯基聚合物的纳米粒混悬液”的序列号为12/957,864的美国专利申请，并且将其全部内容并入本文作为参考用于所有目的。
[0016]除非另外说明，否则本发明的组合物中成分的浓度以重量/体积百分数(w/v%)提供。
[0017]除非另外说明，否则本文讨论的组合物的粘度是在3_60rpm和25°C的温度下用使用锥板式构型的布氏粘度计测定的。
[0018]本发明的第一粘度增强剂在配置组合物之前、在配置组合物时以及其后一段时间给眼用组合物提供增强的粘度。在配置之后，第一粘度增强剂保持增强的粘度的能力消散，并且因此第一粘度增强剂在本文中也称为消散性粘度增强剂。尽管预期第一粘度增强剂可以在将组合物配置于眼之后显示出某程度的粘度增强，但是应当理解的是消散性粘度增强剂在配置之后分散于眼的泪液中并且其提供粘度增强的能力在第二或离子敏感性粘度增强剂获得提供组合物的粘度增强的能力期间消散。这在下文中进一步详细描述。
[0019]除非另外明确说明，否则消散性粘度增强剂通常为聚合物，但未必是必需的。适合的粘度增强剂的实例包括但不限于羧基乙烯基聚合物(例如可由总部在俄亥俄州威克里夫的 The Lubrizol Corporat1n 市购的 Carbopol934P 或 974P)、轻乙基纤维素(HEC)、轻丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、PVP、其任何组合等。[0020]眼用组合物中消散性粘度增强剂的浓度可以取决于所用物质的具体类型和组合物的希望的粘度而不同。然而，眼用组合物中消散性粘度增强剂的浓度通常为至少约0.05w/v%,更通常至少约0.10w/v%,更通常至少约0.80w/v%,可能至少1.4w/v%,并且甚至可能至少1.9w/v%,并且通常不大于约5.0w/v%,更通常不大于3.0w/v%,更通常不大于
2.5w/v%,可能不大于1.9w/v%,并且甚至可能不大于0.8w/v%。
[0021]在将组合物配置于眼之前(例如当组合物在配置容器例如滴眼器中时)，消散性粘度增强剂通常为组合物中粘度的主要提供者。消散性粘度增强剂通常将提供给组合物比不具有消散性粘度增强剂的组合物的粘度大至少5厘泊(cp)，更通常至少10cp，甚至更通常至少20cp,可能至少40cp,甚至可能至少60cp的额外粘度。然而，该同一额外粘度通常比不具有消散性粘度增强剂的组合物的粘度高不大于约500cp，更通常不大于lOOcp，更通常不大于75cp，可能不大于30cp，并且甚至可能不大于15cp。如本文所用，不具有消散性粘度增强剂的组合物的粘度通过形成与所述组合物相同，不同之处是用水代替消散性粘度增强剂的组合物而测量。
[0022]本发明的第二粘度增强剂在配置组合物之后以及其后一段时间给眼用组合物提供增强的粘度。在配置之后，第二粘度增强剂保持增强的粘度的能力增加。通常，给眼表面施用组合物后，第二粘度剂增加粘性(例如胶凝或部分胶凝)。优选地，第二粘度剂对泪液中的离子强度或者特别是离子的变化是敏感的，如此，配置于眼后，组合物与泪液混合，以改变组合物的离子强度或者暴露于特定的离子，引起第二粘度增强剂增加其粘度和组合物的粘度，例如通过其胶凝或部分胶凝。因此，第二粘度剂在本文中称为离子敏感性粘度增强剂。预期配置于眼后，由于离子强度的降低，离子粘度增强剂提供了增加的粘度，然而，通常是由于组合物与泪液混合而引起的离子强度的增加。应当理解的是离子敏感性粘度增强剂在施用于眼之后增强组合物部分的粘度至如下程度:组合物的那些部分尚未通过泪液分散开。因此，离子敏感 性粘度剂在施用于眼之后增加组合物的粘度的论述仅要求一部分组合物具有其粘度增强。
[0023]通过离子敏感性粘度增强剂提供的粘度增强至少部分在消散性粘度增强剂损失其提供增强粘度的能力的期间发生。以该方式，本发明的组合物历经一段时间提供始终增强的粘度，所述时段借助消散性粘度增强剂配置组合物时立即开始并且在其后(即在消散性粘度剂明显分散之后)通过离子敏感性粘度增强剂持续显著的时间。
[0024]除非另外具体说明，否则离子敏感性粘度增强剂通常是聚合物，尽管不是必须要求的。离子敏感性粘度剂通常包含一种或多种荷电物质(例如荷电的聚合物)，一旦暴露至增加的离子强度，通过胶凝或部分胶凝，其增加粘度。因此，本发明的组合物通常具有低于人眼泪液中通常发现的离子强度，如此，施用至眼后，离子敏感性粘度增强剂显著增加粘度，并且优选胶凝或部分胶凝。或者，可能本发明的组合物具有高于人眼泪液中通常发现的离子强度，如此，一旦暴露于降低的离子强度，离子敏感性粘度增强剂显著增加粘度和/或胶凝或部分胶凝。如文中所用的短语“至少部分胶凝”及其衍生化包括任何已经胶凝的溶液或成分的任何进一步的胶凝。并且，如文中所用的术语“胶凝”及其衍生化包括非胶凝溶液或成分的任何轻微或较完全的胶凝。此外，如文中所用，仅对于离子敏感性粘度剂，“显著增加粘度”意指增加至少20% (例如10cp至120cp)，更优选至少40%或者甚至80%。
[0025]除非另外说明，优选地，离子敏感性粘度剂是带负荷电的，尽管不是必需的。适合的离子敏感性粘度增强剂的实例包括(不限于)胶凝糖胶、卡泊姆、海藻酸、角叉菜胶、其任何组合物等。
[0026]如文中所用的，离子强度被定义为药物组合物(优选含水组合物)或其它溶液(例如泪液)的性质，其表示为组合物离子的平均静电作用。离子强度为将每种离子的重量摩尔浓度(每单位质量的溶剂中物质的量)乘以其化合价的平方得到的总和的一半。组合物的离子强度I是溶液中存在的所有离子浓度的函数，并且其通过以下等式表示:
【权利要求】
1.局部眼用多剂量含水组合物，其包含: 粘度增强体系，所述的粘度增强体系包含:1)消散性粘度增强剂，其在将组合物施用于人眼的眼表面时显示出增强的粘度，但是然后消散并且其后逐渐损失粘度；和 ii)离子敏感性粘度增强剂，其在将组合物施用于人眼的眼表面时显示出较低的粘度，但是然后在施用于眼的眼表面之后显示出增强的粘度；和 水。
2.权利要求1的眼用组合物，其还包含治疗剂。
3.权利要求1或2的眼用组合物，其中离子敏感性物质选自胶凝糖胶、角叉菜胶、海藻酸和羧基乙烯基聚合物。
4.权利要求1、2或3的眼用组合物，其中消散性粘度增强剂是聚合物，其选自羧基乙烯基聚合物、HPMC, HEC、CMC、PVP、聚乙烯醇或其任何组合。
5.前述权利要求中任意一项的 眼用组合物，其中消散性粘度增强剂为组合物提供了至少1cp但不大于10cp的额外粘度。
6.前述权利要求中任意一项的眼用组合物，其中组合物中的消散性粘度增强剂的浓度为至少约0.10界八％,但不大于约2.5w/v%。
7.前述权利要求中任意一项的眼用组合物，其中组合物中的离子敏感性增强剂的浓度为至少约0.10界八％,但不大于约2.5w/v%。
8.前述权利要求中任意一项的眼用组合物，其中组合物显示至少0.0Olmol XL4但不大于0.2mol*r1的离子强度。
9.局部眼用多剂量含水组合物，其包含: 治疗有效量的治疗剂； 粘度增强体系，所述的粘度增强体系包含:1)消散性粘度增强剂，其在将组合物施用于人眼的眼表面时显示出增强的粘度，但是然后消散并且其后逐渐损失粘度，消散性粘度增强剂为聚合物；和 ?)离子敏感性粘度增强剂，其在将组合物施用于人眼的眼表面时显示出较低的粘度，但是然后在施用于眼的眼表面之后显示出增强的粘度，消散性粘度增强剂为聚合物；和 水。
10.权利要求9的眼用组合物，其中离子敏感性粘度剂选自胶凝糖、海藻酸钠、角叉菜胶或其组合。
11.权利要求9或10的眼用组合物，其中消散性粘度增强剂是聚合物，其选自羧基乙烯基聚合物、HPMC, HEC、PVP, CMC、聚乙烯醇或其任何组合。
12.前述权利要求9-11中任意一项的眼用组合物，其中消散性粘度增强剂为组合物提供至少1cp但不大于10cp的额外粘度。
13.前述权利要求9-12中任意一项的眼用组合物，其中组合物中的消散性粘度增强剂的浓度为至少约0.10w/v%dll不大于约2.5w/v%。
14.前述权利要求9-13中任意一项的眼用组合物，其中组合物中离子敏感性增强剂的浓度为至少约0.10界八％,但不大于约2.5w/v%。
15.前述权利要求9-14中任意一项的眼用组合物，其中组合物显示至少0.0Olmol XL—1但不大于0.2molXr1的离子强度。
16.前述权利要求中任意一项的眼用组合物，其中治疗剂选自抗青光眼剂、抗血管生成剂；抗感染剂；抗炎剂；生长因子；免疫抑制剂；和抗过敏剂。
17.施用眼用组合物的方法，该方法包括: 将前述权利要求中任意一项的眼用组合物局部施用于哺乳动物的眼。
18.权利要求17的方法，其中哺乳动物为人类。
19.权利要求17或18的方法，其中施用步骤包括将组合物的滴眼剂从滴眼器释放至眼。
【文档编号】A61K47/38GK104039307SQ201280019447
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年4月19日 优先权日:2011年4月22日
【发明者】M·A·乔罕, M·戈什 申请人:爱尔康研究有限公司