3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮在治疗免疫相关性和炎症性 ...的制作方法
【专利摘要】本文提供将化合物和组合物用于调节免疫相关性疾病或炎症性疾病中淋巴细胞活性（包含B细胞和/或T细胞的活性）的方法。本文还提供用于该方法的药物组合物和给药方案。
【专利说明】3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)哌
啶-2, 6- 二酮在治疗免疫相关性和炎症性疾病中的用途
[0001]1.交叉引用相关申请
[0002]本申请要求2011年3月11日提交的美国临时专利申请号61/451，995和2011年4月28日提交的美国临时专利申请号61/480，272的权益，所述美国临时专利申请以引用方式全部特此并入本文。
[0003]2.序列表
[0004]本申请与2012年3月8日创建的，以12827_263_228_序列表.txt为文件名(大小为6，571个字节)呈送的序列表一起提交。该序列表以引用方式全部并入本文。
[0005]3.发明领域
[0006]本文提供治疗、预防和/或管控与淋巴细胞活性(包含B细胞和/或T细胞的活性)相关的疾病(例如免疫相关性疾病或炎症性疾病)的方法，该方法包括施用化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、外消旋混合物、共晶体、包合物或多晶型物，其中化合物I是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)_基)哌啶_2，6- 二酮。本文还提供用于这类治疗、预防和/或管控的药物组合物和给药方案。
[0007]4.发明背景
[0008]由淋巴细胞活性(包含B细胞和/或T细胞的活性)调节的炎症性和免疫相关性疾病(例如狼疮、硬皮病、干燥综合症、ANCA诱发的血管炎、抗磷脂综合症和重症肌无力)继续是重要的医疗问题。
[0009]狼疮或红斑狼疮是可引起身体不同部位，尤其是皮肤、关节、血液和肾脏内的慢性炎症的自身免疫性疾病的统称。人体的免疫系统通常产生称为抗体的蛋白质，以保护身体免受病毒、细菌和其他异物(即抗原)。在自身免疫性紊乱(如狼疮)中，免疫系统失去了区分抗原和其自身细胞和组织的能力，并可以使抗体对准其自身细胞和组织，形成免疫复合物。这些免疫复合物可以在组织中堆积并引起炎症、组织损伤和/或疼痛。最常见的三种类型的狼疮包括系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型红斑狼疮(CLE)和药物性狼疮。狼疮或红斑狼疮的更详细的说明可见于Wallace, 2000，The Lupus Book:A Guide for Patients and TheirFamilies,牛津大学出版社，修订和扩增版，其以引用方式全部并入本文。
[0010]硬皮病是一种发病率稳定(每百万人约19例)的罕见疾病。硬皮病的确切病因尚不清楚。异常情况涉及自身免疫以及内皮细胞和成纤维细胞功能的改变。系统性硬皮病通常始于皮肤增厚(通常是指部的皮肤增厚)，伴有雷诺氏现象。雷诺氏病通常早于系统性硬皮病的进一步表现。在该疾病的早期，受感染的皮肤可能浮肿变软。最能发生皮肤增厚和硬化的部位通常是脸部、手部和指部。经常出现的是指硬皮病。诊查中肌腱摩擦音常易察觉，并可产生疼痛。随着疾病进一步发展，可能发生指部溃疡和自动断离。胃肠蠕动障碍是该疾病的一种特征，往往表现为心口灼热；或伴有吸收不良或假性梗阻的腹泻。新发高血压或肾功能不全是相关血管损伤的表现。由于心肌纤维化，心脏衰竭或心律失常也是可能的。(Hachulla E,Launay D,Diagnosis and classification of systemic sclerosis, ClinRev Allergy Immunol2010;40(2):78-83)。[0011]硬皮病，尤其是系统性硬化症的主要表现是胶原蛋白不合适的过量的合成和沉积、内皮功能障碍、疫挛、虚脱和纤维化闭塞(obliteration by fibrosis)。在诊断方面,一项重要的临床参数是近掌指关节的皮肤增厚。雷诺氏现象是硬皮病的常见，几乎是普遍的组成部分。其通过冷暴露后的肤色变化进行诊断。缺血和皮肤增厚是雷诺氏病的症状。
[0012]仍然需要可用于治疗或预防免疫相关性和炎症性疾病(包含狼疮、硬皮病、干燥综合症、ANCA诱发的血管炎、抗磷脂综合症和重症肌无力)的预防性或治疗性药物。
[0013]5.发明概述
[0014]本文提供治疗、管控、缓解和/或预防与免疫相关性和炎症性疾病相关的疾病、紊乱和/或病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I化合物:
[0015]
【权利要求】
1.一种用于治疗、预防或管控免疫相关性疾病或炎性疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉3 (4H)-基)哌啶-2，6- 二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、外消旋混合物、共晶体、包合物或多晶型物。
2.权利要求1所述的方法，其中该疾病是系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合征、ANCA诱发的血管炎、抗磷脂综合症或重症肌无力。
3.权利要求1或2所述的方法，其中该疾病是系统性红斑狼疮。
4.权利要求1-3任一项所述的方法，其中疾病是重度系统性红斑狼疮。
5.权利要求1或2所述的方法，其中该疾病是硬皮病。
6.权利要求5所述的方法，其中该硬皮病是局灶性硬皮病、系统性硬皮病、局限性硬皮病或弥漫性硬皮病。
7.权利要求6所述的方法，其中该系统性硬皮病包括CREST综合症。
8.一种用于减少、抑制或预防系统性红斑狼疮的症状的方法，该方法包括向患有该系统性红斑狼疮的症状的患者施用有效量的3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉3 (4H)-基)哌啶_2，6- 二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物，其中该症状选自如下:关节疼痛、关节肿胀、关节炎、深吸气时胸部疼痛、疲劳、没有其他原因的发烧、全身不适、不安、脱发、口疮、淋巴结肿大、对日光敏感、皮疹、头痛、麻木、刺痛、发作、视力问题、人格改变、腹痛、恶心、呕吐、异常的心律、咳血和呼吸困难、肤色有斑和雷诺氏现象。
9.一种用于减少、抑制或预防硬皮病的症状的方法，该方法包括向患有该硬皮病的症状的患者施用有效量的3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉3 (4H)-基)哌啶-2，6- 二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、外消旋混合物、共晶体、包合物或多晶型物，其中该症状选自如下:(i)皮肤逐渐硬化、增厚和紧绷；(ii)皮肤变色；(iii)四肢麻木；(iv)皮肤发亮；(V)皮肤表面下，喷射垩白液体的白色小肿块；(vi)雷诺氏食管功能障碍；(vii)毛细管扩张；(viii)关节疼痛和/或僵硬；(ix)手部和足部肿胀；(X)皮肤瘙痒；(xi)指部僵硬和弯曲；(xii)某些关节外部(例如指节和肘部)上有溃疡；(xiii)消化问题，例如心口灼热、吞咽困难、腹泻、过敏性肠和便秘；(xiv)疲劳和虚弱；(XV)气短；(xvi)关节炎；(xvii)脱发；(xviii)内脏问题；(xix)指部溃瘍；以及(xx)指部自动断离。
10.一种用于改善硬皮病患者的修正Rodnan皮肤得分、减小或改善其皮肤厚度、减小或改善其皮肤硬结、改善其肺功能、改善其皮肤病生活质量指数、改善其一氧化碳弥散能力、改善其Mahler呼吸困难指数、改善其圣乔治呼吸系统疾病问卷得分、改善其UCLA硬皮病临床试验聚生体胃肠道得分、改善其流量调节的扩张或改善或延长其六分钟步行距离的方法，该方法包括向该患者施用有效量的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉3 (4H)-基)哌啶-2、6- 二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、外消旋混合物、共晶体、包合物或多晶型物。
11.权利要求ι-?ο任一项所述的方法，该方法进一步包括施用第二活性剂，该第二活性剂是抗炎化合物或免疫调节性化合物。
12.权利要求1-11任一项所述的方法，其中该有效量为约0.005mg/kg患者体重到约lOmg/kg患者体重。
13.一种用于调节B细胞活性的方法，该方法包括使该细胞接触有效量的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉3 (4H)-基)哌啶-2，6- 二酮或其药学上可接受的盐、固体形式、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、外消旋混合物、共晶体、包合物或多晶型物。
14.一种用于调节T细胞活性的方法，该方法包括使该细胞接触有效量的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉3 (4H)-基)哌啶-2，6- 二酮或其药学上可接受的盐、固体形式、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、外消旋混合物、共晶体、包合物或多晶型物。
【文档编号】A61P37/00GK103561744SQ201280022778
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年3月9日 优先权日:2011年3月11日
【发明者】阿尼塔·甘地, 彼得·H·谢弗 申请人:细胞基因公司