3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4h-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的固体形式及其药物组合物 ...的制作方法
【专利摘要】本申请公开了包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮的固体形式，包含所述固体形式的组合物，制备所述固体形式的方法和它们的使用方法。
【专利说明】3- (5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，
6- 二酮的固体形式及其药物组合物和用途
[0001]本发明申请主张2011年3月11日提交的美国临时专利申请N0.61/451，806的优先权，该专利申请的全部内容作为参考并入本文。
1.【技术领域】
[0002]本文提供了 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4!1-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮的固体形式，及其药物组合物和它们用于疾病或病症的治疗的方法。
2.【背景技术】
[0003]2.1癌症及其他疾病的病理学
[0004]癌症的主要特征在于来自特定正常组织中的异常细胞数量上升，这些异常细胞入侵邻近组织，或将恶性细胞通过淋巴或血液传播至局部的淋巴结和远端位点(转移)。临床数据和分子生物学研究显示癌症是一个多步过程，它起始于微小的癌前变化，并且可能在特定条件下发展至瘤形成。肿瘤性病变可克隆演化并发展出提高的入侵、生长、转移和异质性的能力，特别是在肿瘤性细胞脱离了宿主免疫监视的情况下。Roitt，1.、Br0st0ff，J和Kale, D.，免疫学(Immunology)，17.1-17.12 (第 3 版，Mosby, St.Louis, M0.，1993)。
[0005]癌症种类繁多，其具体信息可见于医学文献。例子包括肺、结肠、直肠、前列腺、乳腺、脑和肠的癌症。随着整体人群的老龄化，新型癌症的产生，以及易感人群(例如，感染AIDS的人或是过度暴露在阳光中的人)的增长，癌症的发病率持续攀升。然而，癌症治疗的选择却是有限的。例如，就血 癌(例如，多发性骨髓瘤)来说，可用的治疗选择较少，特别是当常规化疗失败并且不能选择进行骨髓移植时。因此，仍非常需要可以用于治疗癌症患者的新方法和组合物。
[0006]许多类型的癌症均与新血管的形成(一种称为血管生成的过程)有关。人们已经阐明了几种涉及肿瘤诱导血管生成的机制。其中最直接的机制是由肿瘤细胞分泌具有血管生成性质的细胞因子。这些细胞因子的实例包括酸性和碱性纤维原细胞生长因子(a，b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)以及TNF-α。作为另外一种选择，肿瘤细胞可以通过蛋白酶生成以及储存某些细胞因子(例如，b-FGF)的胞外基质的后续分解释放血管生成肽。血管生成还可通过炎性细胞(特别是巨噬细胞)的募集及其后续释放血管生成细胞因子(例如，TNF-a，b-FGF)而被间接诱导。
[0007]多种其他疾病和病症还与不希望的血管生成有关或以不希望的血管生成为特征。例如，增加或不受调控的血管生成与多种疾病和医学病况有关，其包括，(但不限于，眼部新血管疾病、脉络膜新血管疾病、视网膜新血管疾病、潮红(角的新生血管形成)、病毒性疾病、遗传性疾病、炎症疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病。这些疾病和病况的实例包括，但不限于，糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、新生血管型青光眼、晶状体后纤维组织形成、关节炎和增殖性玻璃体视网膜病变。
[0008]相应地，可以控制血管生成或抑制某些细胞因子(包括TNF-a )生成的化合物可用于治疗和预防多种疾病和病况。
[0009]2.2治疗癌症的方法
[0010]目前的癌症疗法可包括通过外科手术、化学疗法、激素疗法和/或放射治疗以根除患者体内的肿瘤性细胞(参见,例如,Stockdale, 1998,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman主编，第12章，第IV节)。近来，癌症治疗还可以包括生物疗法或免疫疗法。所有这些疗法对患者均有显著的缺陷。例如，可能由于患者的健康状况或患者不愿接受而无法使用外科手术。此外，手术可能无法完全去除肿瘤性组织。放射疗法仅在肿瘤性组织比普通组织对放射具有更高的敏感度时才能有效。放射治疗还常常会引发严重的副作用。激素疗法极少作为单独的试剂使用。尽管激素疗法可能有效，它通常用于在其他疗法去除大部分癌症细胞后预防或延迟癌症的复发。生物疗法和免疫疗法数量有限且可能会产生诸如皮疹或肿胀、流感样症状(包括发烧)、寒战和疲劳、消化道问题或过敏反应等副作用。
[0011]关于化学疗法，现已存在多种用于治疗癌症的化学治疗剂。多数癌症化疗剂均通过直接地或间接抑制脱氧核苷酸三磷酸前体的生物合成抑制DNA合成以阻止DNA复制和伴随的细胞分裂而产生作用。Gilman 等人，Goodman and Gilman’ s:The PharmacologicalBasis of Therapeutics,第 10 版(McGraw Hill, New York)。
[0012]尽管已经存在多种化学治疗剂，当化学疗法存在许多缺陷。Stockdale,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman主编,第12章,第10节，1998。几乎所有的化学治疗剂都有毒性，而且化学疗法会引起明显的、通常甚至危险的副作用，包括重度恶心、骨髓抑制以及免疫抑制反应。此外，即使给予化学治疗剂的组合，许多肿瘤细胞仍对化学治疗剂具有耐药性或形成耐药性。事实上，对治疗方案中所用的特定化学治疗剂具有耐药性的细胞通常被证明对其他药物也有耐药性，即使这些治疗剂与在特定治疗中使用的药物以不同的机制产生作用。这种现象被称为多向耐药性或多药耐药性。由于这种耐药性，许多癌症对于标准的化疗治疗方案具有难治性。
[0013]与不希望的血管生成有关或以不希望的血管生成为特征的其他疾病和病况也是难以治疗的。然而，已提出了一些化合物(如鱼精蛋白、肝素和类固醇)在某些具体疾病的治疗中有用。Taylor 等人，Nature297:307(1982) ;Folkman 等人，Science221:719 (1983)；和美国专利 N0.5，001，116 和 4，994，443。
[0014]对于能治疗、预防和控制癌症及其他疾病和病况，包括对于标准治疗(例如，外科手术、放射疗法、化学疗法和激素疗法)具有难治性的疾病，同时能减少或避免传统疗法伴随的毒性和/或副作用的安全有效的方法仍存在着巨大的需求。
[0015]2.3固体形式
[0016]考虑到固体形式的变化会影响各种物理和化学性质，而这些性质可能会对加工、配制、稳定性和生物利用度以及其他重要的药物特性产生益处或弊端，因此药物化合物的固体形式的制备和选择是复杂的。潜在的药物固体包括结晶固体和无定形固体。无定形固体的特征是缺乏长程的结构有序 性(long-range structural order),而结晶固体的特征是结构周期性。药物固体的所需类别取决于具体应用；有时基于(例如)增强的溶解特征选择无定形固体，而结晶固体可能因为如(例如)物理或化学稳定性等性质而适合需要(参见，例如，S.R.Vippagunta 等人，Adv.Drug.Deliv.Rev.， (2001) 48:3-26 ；L Yu, Adv.Drug.Deliv.Rev.，(2001)48:27-42)。[0017]不论是结晶还是无定形，药物化合物的潜在固体形式包括单组分和多成分固体。单组分固体基本由药物化合物组成，不含其他化合物。单组分结晶材料中可以潜在地出现变体，例如多晶型现象，在多晶型现象中特定的药物化合物存在多种三维排列(参见，例如，S.R.Byrn 等人，Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette) ? 利托那韦(一种被配制为软明胶胶囊的HIV蛋白酶抑制剂)的例子强调了研究多晶型物的重要性。该产品投产约两年后，在制剂中一种新的较难溶的多晶型物的未曾预料到的沉淀迫使产品从市场上撤回，直到可以开发出一种更一致的制剂。(参见，S.R.Chemburkar等人，Org.Process Res.Dev.，(2000)4:413-417)。
[0018]药物化合物的潜在固体形式中可以出现其他的多样性，例如，多组分固体的可能性。包含两种或更多种离子种类的结晶固体可以被称作盐(参见，例如，Handbook ofPharmaceutical Salts !Properties, Selection and Use,P.H.Stahl 和 C.G.Wermuth主编，(2002)，Wiley, Weinheim)。可以为药物化合物或其盐潜在地提供其他性质改善的多组分固体的额外类型包括(例如)水合物、溶剂化物、共晶体和笼形物等(参见，例如，S.R.Byrn等人，Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette) ? 此外，多组分晶体形式可潜在地易于成为多晶型，其中给定的多组分组合物可以不止一种三维结晶排列存在。固体形式的制备在开发安全、有效、稳定且可出售的药物化合物中是极其重要的。
[0019]本文提供了符合对3- (5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉_3_基)-哌啶_2，6_ 二酮(“化合物A”)的固体形式的需求的实施方式。在美国专利N0.7，635，700中描述了化合物A,该专利公开以其全部内容作为参考并入本文。
3.
【发明内容】
[0020]本发明公开涉及利用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6-二酮的固体形式或其立体异构体，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶体形式物治疗疾病和病症的方法。
[0021]本文提供了 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4!1-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮的固体形式或其立体异构体，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶体形式物。在一种实施方式中，所述固体形式是晶体形式A。在另一种实施方式中，所述固体形式是晶体形式B。在另一种实施方式中，所述固体形式是晶体形式C。在另一种实施方式中，所述固体形式是晶体形式D。在另一种实施方式中，所述固体形式是晶体形式E。在另一种实施方式中，所述固体形式是晶体形式F。在另一种实施方式中，所述固体形式是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6- 二酮的盐酸盐的固体形式。在另一种实施方式中，所述固体形式是晶体形式Al。
[0022]本文还提供了药物组合物、单一单位剂量形式、剂量方案和试剂盒，其包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶_2，6- 二酮的固体形式或其立体异构体，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶体形式物；和以及药用载体。
[0023]另外，本文提供了治疗和控制多种疾`病或病症的方法，包括向患者给予治疗有效量的3- (5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6- 二酮的固体形式或其立体异构体，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶体形式物。
[0024]本文还提供了预防多种疾病和病症的方法，包括向患者给予预防有效量的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶_2，6- 二酮的固体形式或其立体异构体，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶体形式物。
[0025]在某些实施方式中，所述固体形式是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮的单组分晶体形式。在某些实施方式中，所述固体形式是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶_2，6- 二酮的多组分晶体形式，其包括但不限于包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶_2，6- 二酮的盐、共晶体和/或溶剂化物(包括水合物)。在某些实施方式中，所述固体形式是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6- 二酮的单组分无定形形式。在某些实施方式中，所述固体形式是3- (5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6- 二酮的多组分无定形形式。不意欲受任何具体理论的限制，本文所提供的某些固体形式具有特别有利的物理和/或化学性质，从而使它们对于(例如)制备、加工、配制和/或存储是有用的，同时还具有特别有利的生物性质，例如生物利用率和/或生物活性。
[0026]在某些实施方式中，本文所提供的固体形式包括包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6- 二酮的固体形式，其包括但不限于包含3- (5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮的单组分和多组分固体形式。在某些实施方式中，本文所提供的固体形式包括包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6- 二酮的盐、多晶形物、溶剂化物(包括水合物)和共晶体。本文的某些实施方式提供了制备、分离和/或表征本文所提供的固体形式的方法。
[0027]本文所提供的固体形式作为活性药物成分对于制备在患者中使用的制剂是有用的。因此，本文的实施方式涵盖了这些固体形式作为最终药物产品的使用。某些实施方式提供了在制备具有改进的最终药物产品的制备、加工、配制和存储所需的性质(例如，尤其是粉末流动性质、压实性质、压片性质、稳定性性质以及赋形剂相容性性质)的最终剂量形式中有用的固体形式。 本文的某些实施方式提供了包含含有3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6- 二酮的单组分晶体形式、多组分晶体形式、单组分无定形形式和/或多组分无定形形式和可药用稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。本文所提供的固体形式和最终药物产品对于(例如)本文所提供的疾病和病症的治疗、预防或控制是有用的。
3.1【专利附图】
【附图说明】
[0028]图1提供了 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式A的X射线粉末衍射(“XRPD”)谱图。
[0029]图2提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)-哌啶_2，6_ 二酮的形式A的差示扫描量热法(“DSC”)图。
[0030]图3提供了 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式A的热解重量分析(“TGA”)图。
[0031]图4提供了 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式B的XRro谱图。
[0032]图5提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式B的DSC图。[0033]图6提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式B的TGA图。
[0034]图7提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式c的XRro谱图。
[0035]图8提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式C的DSC图。[0036]图9提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式C的TGA图。
[0037]图10提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式D的XRro谱图。
[0038]图11提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式D的DSC图。
[0039]图12提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式D的TGA图。
[0040]图13提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式E的XRro谱图。
[0041]图14提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式E的DSC图。
[0042]图15提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式E的TGA图。
[0043]图16提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式F的XRro谱图。
[0044]图17提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式F的DSC图。
[0045]图18提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮盐酸盐的形式Al的XRPD谱图。
[0046]图19提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮盐酸盐的形式Al的DSC图。
[0047]图20提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮盐酸盐的形式Al的TGA图。
[0048]图21提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮盐酸盐的形式Al的动态水分吸附(“DVS”)图。
[0049]图22是3-(5-氨基_2_甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮盐酸盐的形式Al的结晶的显微镜图像。
[0050]图23显示了 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶_2，6_ 二酮的多种固体形式之间的相互转化。
[0051]3.2 定义
[0052]如本文所使用的，术语“化合物A”是指3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮。化合物A的1H NMR谱图基本如下所示:δ (DMS0-d6):2.10-2.17 (m, 1H)，2.53(s，3H)，2.59-2.69 (m，2Η)，2.76-2.89 (m, 1Η)，5.14 (dd, J=6,11Hz,1Η) ,6.56 (d, J=8Hz, 1H)，6.59 (d, J=8Hz, 1H) ,7.02(s,2H)，7.36 (t, J=8Hz, 1H)，10.98 (s,1H)。化合物 A 的 13C NMR 谱图基本如下所示:δ (DMS0-d6):20.98,23.14,30.52,55.92,104.15，110.48，111.37，134.92，148.17，150.55，153.62，162.59，169.65，172.57。
[0053]不受理论的限制，据信化合物A是3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑
啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮，其具有以下结构:
[0054]
【权利要求】
1.3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶_2，6- 二酮:
2.根据权利要求1所述的固体形式，其为3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6- 二酮的盐酸盐的固体形式。
3.根据权利要求1或2所述的固体形式，其为无定形的。
4.根据权利要求1或2所述的固体形式，其为晶体。
5.根据权利要求2所述的固体形式，其具有基本如图18中所示的X射线粉末衍射谱图。
6.根据权利要求2所述的固体形式，其具有在约8.6、13.1、20.5和26.3度2 Θ处包含峰的X射线粉末衍射谱图。
7.根据权利要求2所述的固体形式，其具有在约8.6,11.3,13.1,15.3,17.3,20.5、.22.7,23.6,26.3和31.4度2 Θ处包含峰的X射线粉末衍射谱图。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的固体形式，其具有包含起始温度为约276°C的吸热事件的差示扫描量热图。
9.根据权利要求2-8中任一项所述的固体形式，其具有当从约25°C加热至约150°C时包含小于约0.5%的质量损失的热解重量分析图。
10.根据权利要求2-9中任一项所述的固体形式，其是无水的。
11.根据权利要求2-10中任一项所述的固体形式，当经历相对湿度从约0%增加至约.95%相对湿度时，其表现出小于约0.5%的质量增加。
12.根据权利要求2-11中任一项所述的固体形式，它基本上是非吸湿性的。
13.根据权利要求2-12中任一项所述的固体形式，当在约40°C和约75%相对湿度中暴露约4周时，它是稳定的。
14.根据权利要求2-13中任一项所述的固体形式，其中，3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6- 二酮与盐酸盐的摩尔比为约0.1至约10。
15.根据权利要求1所述的固体形式，其具有基本如图1中所示的X射线粉末衍射谱图。
16.根据权利要求1所述的固体形式，其具有在约14.6、15.6、16.7、21.9和30.0度2 Θ处包含峰的X射线粉末衍射谱图。
17.根据权利要求1所述的固体形式，其具有在约9.2,13.4,14.0,14.6,15.6,16.7、.18.5,21.9,22.7,24.8,28.1,30.0和37.0度2 Θ处包含峰的X射线粉末衍射谱图。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的固体形式，其具有包含起始温度为约282°C的吸热事件的差不扫描量热图。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的固体形式，其具有当从约25°C加热至约150°C时包含小于约6%的质量损失的热解重量分析图。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的固体形式，当经历相对湿度从约0%增加至约95%相对湿度时，其表现出小于或等于约6%的质量增加。
21.根据权利要求15-20中任一项所述的固体形式，其为水合物。
22.根据权利要求21所述的固体形式，所述固体形式的晶格包含每摩尔3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6- 二酮约I摩尔当量的水。
23.根据权利要求1所述的固体形式，其具有基本如图4中所示的X射线粉末衍射谱图。
24.根据权利要求1所述的固体形式，其具有在约10.6、14.7、19.1和25.9度2 Θ处包含峰的X射线粉末衍射谱图。
25.根据权利要求1所述的固体形式，其具有在约10.6、11.4、12.6、13.7、14.7、19.1、20.3,20.9,21.2,22.9,24.9,25.3,25.9,26.9,29.5 和 33.8 度 2 Θ 处包含峰的 X 射线粉末衍射谱图。
26.根据权利要求23-25中任一项所述的固体形式，其具有包含起始温度为约279°C的吸热事件的差不扫描量热图。
27.根据权利要求23-26中任一项所述的固体形式，其具有当从约25°C加热至约150°C时包含小于约0.1 %的质量损失的热解重量分析图。
28.根据权利要求23-27中任一项所述的固体形式，当经历相对湿度从约0%增加至约95%相对湿度时，其表现出小于约0.2%的质量增加。
29.根据权利要求23-28中任一项所述的固体形式，其是非溶剂化物。
30.根据权利要求23-29中任一项所述的固体形式，其基本上是非吸湿性的。
31.根据权利要求1所述的固体形式，其具有基本如图7中所示的X射线粉末衍射谱图。
32.根据权利要求1所述的固体形式，其具有在约10.8、15.1、25.1和26.6度2 Θ处包含峰的X射线粉末衍射谱图。
33.根据权利要求1所述的固体形式，其具有在约10.8、11.9、15.1、18.8、19.2、19.3、22.0、24.9、25.1、26.6和29.2度2 Θ处包含峰的X射线粉末衍射谱图。
34.根据权利要求31-33中任一项所述的固体形式，其具有包含起始温度为约281°C的吸热事件的差不扫描量热图。
35.根据权利要求31-34中任一项所述的固体形式，其具有当从约25°C加热至约150°C时包含小于约0.1的质量损失的热解重量分析图。
36.根据权利要求31-35中任一项所述的固体形式，当经历相对湿度从约0%增加至约95%相对湿度时，其表现出小于约0.2%的质量增加。
37.根据权利要求31-38中任一项所述的固体形式，其为非溶剂化物。
38.根据权利要求31-37中任一项所述的固体形式，其基本上是非吸湿性的。
39.根据权利要求1所述的固体形式，其具有基本如图10中所示的X射线粉末衍射谱图。
40.根据权利要求1所述的固体形式，其具有在约16.7、21.7、21.9和25.8度20处包含峰的X射线粉末衍射谱图。
41.根据权利要求1所述的固体形式，其具有在约10.6、14.0、14.6、15.7、16.3、16.7、18.8,21.7,21.9,24.8,25.1,25.8,28.1和28.6度2 Θ处包含峰的X射线粉末衍射谱图。
42.根据权利要求39-41中任一项所述的固体形式，其具有包含起始温度为约283°C的吸热事件的差不扫描量热图。
43.根据权利要求39-42中任一项所述的固体形式，其具有当从约25°C加热至约150°C时包含小于约4%的质量损失的热解重量分析图。
44.根据权利要求39-43中任一项所述的固体形式，当经历相对湿度从约0%增加至约95%相对湿度时，其表现出小于或等于约6%的质量增加。
45.根据权利要求1所述的固体形式，其具有基本如图13中所示的X射线粉末衍射谱图。
46.根据权利要求1所述的固体形式，其具有在约7.3、14.6、22.0、30.0和37.0度2 Θ处包含峰的X射线粉末衍射谱图。
47.根据权利要求1所述的固体形式，其具有在约7.3,9.3,12.2,14.0,14.6,15.7、16.8,21.0,22.0,22.7,29.4,30.0和37.0度2 Θ处包含峰的X射线粉末衍射谱图。
48.根据权利要求45-47中任一项所述的固体形式，其具有包含起始温度为约279°C的吸热事件的差不扫描量热图。
49.根据权利要求45-48中任一项所述的固体形式，其具有当从约25°C加热至约150°C时包含小于约6%的质量损失的热解重量分析图。
50.根据权利要求45-49中任一项所述的固体形式，当经历相对湿度从约0%增加至约95%相对湿度时，其表现出小于约0.5%的质量增加。
51.根据权利要求45-50中任一项所述的固体形式，其为水合物。
52.根据权利要求45-51中任一项所述的固体形式，其基本上是非吸湿性的。
53.根据权利要求1所述的固体形式，其具有基本如图16中所示的X射线粉末衍射谱图。
54.根据权利要求1所述的固体形式，其具有在约14.5、15.7、22.7和29.9度2 Θ处包含峰的X射线粉末衍射谱图。
55.根据权利要求1所述的固体形式，其具有在约7.2、9.1、14.5、15.7、16.8、18.3、21.9,22.7,29.9和36.9度2 Θ处包含峰的X射线粉末衍射谱图。
56.根据权利要求53-55中任一项所述的固体形式，其具有包含起始温度为约267°C的吸热事件的差不扫描量热图。
57.根据权利要求53-56中任一项所述的固体形式，其为水合物。
58.一种包含选自权利要求1-58所述的固体形式中的两种或更多种固体形式的混合物。
59.一种药物组合物，包含权利要求1-58中任一项所述的固体形式和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
60.根据权利要求59所述的药物组合物，其中，所述组合物配制用于口服、肠胃外或静脉内给予。
61.根据权利要求59或60所述的药物组合物，其中，所述组合物配制为单一单位剂量形式。
62.根据权利要求61所述的药物组合物，其中，所述口服剂量形式为片剂或胶囊剂。
63.一种治疗、控制或预防疾病或病症的方法，包括向患者给予根据权利要求1-62中任一项所述的固体形式，其中，所述疾病或病症为癌症、与血管生成有关的病症、疼痛、黄斑变性或相关综合征、皮肤病、肺病、石棉-相关病症、寄生虫病、免疫缺陷病症、CNS病症、CNS损伤、动脉粥样硬化或相关病症、睡眠功能障碍或相关病症、血红蛋白病或相关病症、或TNFa相关病症。
64.根据权利要求63所述的方法，还包括给予第二活性剂。
【文档编号】A61P35/00GK103562197SQ201280022745
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年3月9日 优先权日:2011年3月11日
【发明者】乔治·W·穆勒, 汉华·曼, 本杰明·M·科恩, 李英, 珍·徐, 威廉·W·莱昂 申请人:细胞基因公司