塞克硝唑在口腔感染治疗中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及塞克硝唑与大环内酯类抗生素，尤其是阿奇霉素11的联用，用以口服治疗口腔感染。与常规治疗相比，该口服药能够大大缩短疗程和给药量。
【专利说明】塞克硝唑在口腔感染治疗中的应用
[0001]本发明涉及急性、慢性或复发性口腔感染的治疗，如:
[0002]-牙脓肿，蜂窝织炎,颌周蜂窝织炎,智齿冠周炎(p6ricorona;rites)
[0003]-齿龈炎，口腔炎
[0004]-牙周炎
[0005]-腿腺炎，颌下腺炎(sous-maxillites)
[0006]-等等。
[0007]目前最常用的疗法是结合硝基咪唑(即甲硝唑)和大环内酯类抗生素(即螺旋霉素)。在 J.Clin.Periodontol 1994 ；21 ;595_600 中报道了商标为Rodogyl?、并用在牙周炎治疗中的甲硝唑/螺旋霉素联合的研究成果。根据这份文献，所用的经专门制备的Rodogyl?中包含739，OOOIU的螺旋霉素和127.4mg甲硝唑(第596页，中栏，第2段)。
[0008]此外，在同一篇文献中出现的口腔治疗研究持续3天，包括第一天给药6片，第二天给药6片，第三天给药3片(第596页，右栏，第二段至最后一段)，即总共15片，这表示:
[0009]-11085000IU( =3454mg)螺旋霉素(大环内酯类抗生素摩尔质量的
[0010]4.10 倍)
[0011]_1911mg 甲硝唑。
[0012]缓解治疗痛苦是可行的，这也是本发明的目的。
[0013]研究表明，塞克硝唑(secnidazole)或a-2-二甲基-5_硝基-1氢-咪唑基-1-こ醇可以治疗阿米巴病，滴虫病和贾第虫病(Jane C.Gillis等人的Data Embase[online]EMB-1996113854 和 MLM Gonzales 等人的 Data Embase [online]EMB-2009489088)。
[0014]尽管塞克硝唑在结构上接近甲硝唑，但直到现在也没人考虑将它与大环内酯类抗生素联合用在ロ腔感染的ロ服治疗上。
[0015]但考虑到其在体内的长半衰期，在 申请人:看来塞克硝唑能够用来缓解此类感染的治疗痛苦， 申请人:还注意到不仅单次剂量的塞克硝唑表现出至少与參考文献提到的现有疗法相等的受益-风险比，而且出人意料的是，联合给予大环内酯类抗生素也能够缩短治疗至I天，而不是3~4天。
[0016]“单次剂量”意味着仅一天的治疗，摄入一次或也许两次。
[0017]单次剂量通常包含1500mg~2500mg、优选为2000mg的塞克硝唑。
[0018]因此，本发明的目的在于塞克硝唑与大环内酯类抗生素的联合应用，以获得对ロ腔感染的ロ服治疗的单一单位药物或ー副药物。
[0019]在此联合应用中抗生素可以是螺旋霉素，正如公共领域内以商标名Rodogyl?所
开发出来的那样。然而鉴于长期以来众所周知的塞克硝唑的血浆半衰期长于甲硝唑的半衰期，在 申请人:之前没有人有用塞克硝唑替代为甲硝唑的想法。因此，仅结构相近不足以启示本领域技术人员。
[0020]关于上述替换的证据的缺乏甚至大于我们所考虑的塞克硝唑在牙齿感染治疗中的应用。
[0021]因此，药物开发与エ业制药学34:1356-1367, 2008(第1356页至第1357页)提供了ー种为直接在牙周袋给药的ロ服牙科凝胶的塞克硝唑制剂的评价。
[0022] 但是，上述文件的计划用途却是:
[0023]-它不是像本发明所提出的ロ服(=内吸收)，而是局部使用；此外，由于凝胶是由注射器注入牙周袋，故使用是由保健专业医生实施而非患者自己，
[0024]-不将塞克硝唑与大环内酯类抗生素联用，而是单独使用，
[0025]-没有精确的疗程或注射量，所有报告的试验均为体外试验[仅有的对患者的介入治疗(P880左栏)是为体外培养和试验提供样本]，以及
[0026]-没有精确的治疗所需的塞克硝唑的量:该文献仅表明被测微生物的最低抑菌浓度为0.125-5 u g塞克硝唑/每毫升凝胶。
[0027]药物开发与エ业制药学的这篇文章描述了仅用于局部使用的凝胶，其仅包含塞克硝唑。该文章没有隐含提示对细菌性阴道病的治疗(參考引用Gillis&Wiseman1)，也没有隐含提示为将疗程由3天缩短至I天和大大降低抗生素的用量而在联用中将塞克硝唑替代为甲硝唑(报道于 J.Clin.Periodontol 1994:21:595-600 中)。
1Lriilis, J.C.& Wiseman L.R.(1996) Secnidazole: A review oi its antimicrobial activity, pharmacokineticproperties and therapeutic use in the management of protozoal infections and bacterial vaginosis, drugs, 51，621-638(吉尔斯.J.C&威斯曼L.R.( 1996)塞克硝挫:对其在处理原生物感染和細菌性阴道炎中的抗微生物活性、药物动力学特性及治疗用途的回顾，药物学，51， 621-638)
[0028]AAPS PharmaSciTech, Vol.9，N0.3，September2008_pages878to884 的作者与上面分析的来自药物开发与エ业制药学的文章相同，文中逐字重复后者的一部分，然而两者间的不同是，其代替将凝胶通过注射器在牙周袋给药的是，作者介绍植入物插入所述牙周袋的原位处，所述植入物是塞克硝唑与盐酸多西环素(le chlorhydrate de doxycycline)的联用。
[0029]多西环素(doxycycline)不是大环内酯物而是四环素。这ー类和塞克硝唑联用的抗生素与本发明所指的那些不属于同一种类。AAPS PharmaSciTech中引用的涉及塞克硝唑半衰期的參考文献12，正是Gillis&Wiseman在文中引用的来自药物开发与エ业制药学的文章:它关注于细菌性阴道病的治疗。
[0030]总之，除了将抗生素与塞克硝唑联合的想法，来自AAPSPharmaSciTech的文章没有比来自药物开发与エ业制药学的文章带来更多信息，因为根据来自AAPS PharmaSciTech的文章的目标用途是:
[0031]-它不是像本发明提出ロ服(=内吸收)，而是局部使用；此外由保健专业医生而非患者自己实施的方法，其表明植入物埋植于在牙周袋原位处。
[0032]-不将塞克硝唑与大环内酯类抗生素联用，而是与四环素类抗生素联用，
[0033]-没有精确的疗程或植入量，所有报告的试验均为体外试验[仅有的对患者的介入治疗(P880左栏)是为体外培养和试验提供样本](来自AAPS PharmaSciTech的文章没有任何声称的所获得的体内结果:仅在883页右栏第三段结尾处暗示了潜在的活性)，以及
[0034]-没有精确的治疗所需的塞克硝唑和抗菌素的量。
[0035]当在与塞克硝唑联用治疗适应症和计划给药(一次摄取量)的情况下，螺旋霉素的使用剂量约为3 000 OOOIU0
[0036]而优选的是，作为大环内酯类抗生素，阿奇霉素将与塞克硝唑联用，剂量为750~1500mg,优选为 lOOOmg。
[0037]如果我们与上面显示的Rodogyl?的数据比较，本发明提出的ロ服治疗主要在于单次摄入给药(=仅一天)，优选为:
[0038]-1OOOmg阿奇霉素(即大环内酯类抗生素摩尔质量的1.34倍)，和
[0039]-2OOOmg 塞克硝唑
[0040]可以看到，塞克硝唑的量与甲硝唑的量轻微相等，它不仅允许疗程由3天减为I天，还允许将抗菌素的量除以3。
[0041]根据本发明，治疗可以在一天内(而不是3~4天)结束，在此期间，患者将ロ服接受前述用量的塞克硝唑和单次剂量为1000mg的阿奇霉素或优选为两次剂量为约500mg的阿奇霉素。
[0042]塞克硝唑和单次剂量(或第一剂量)的阿奇霉素同时给予或在非常接近的时间间隔内给予，并且在第一剂量12小时后给予可能的第二剂量的阿奇霉素。
[0043]优选的，塞克硝唑为粉末形式，并包装于袋中。阿奇霉素也可以是包装于袋中的粉末，也可以是片剂。
[0044]在抗菌素毎日一次给药的情况下，理想的是使两种有效成分集于相同的ロ服剂型中，那样的话，塞克硝唑和阿奇霉素粉末将被混合并包装在同袋中，治疗会存在于仅同袋内容物的吸收。
[0045]为实施本发明，提出ー种试剂盒，其包装中包含:
[0046]-适于ロ服的剂型，其包含1500mg~2500mg，优选为2000mg的塞克硝唑，和750mg~1500mg，优选为1000mg的阿奇霉素，以及药学上可接受的赋形剂或稀释剂，或
[0047]-一方面，适于ロ服的剂型，其包含1500mg~2500mg，优选为2000mg的塞克硝唑，和药学上可接受的赋形剂或稀释剂，另一方面，适于ロ服的剂型的一个单位包含1000mg阿奇霉素和药学上可接受的赋形剂或稀释剂，或适于ロ服的剂型的两个单位，各自包含500mg阿奇霉素和药学上可接受的赋形剂或稀释剂。
[0048]显然，一天的疗程更有希望被完全接受并实施，而不是目前3~4天的治疗。
[0049]此外，使用大环内酯类抗生素的缩短后的治疗引起较少的突变抗药性病菌。最后，人们认为更短的治疗会导致更少的副作用。
[0050]本发明延伸至适于ロ服的单次剂量剂型，包含1500mg~2500mg塞克硝唑和药学上可接受的赋形剂或稀释剂。
[0051]优选的，该剂型包含2000mg塞克硝唑。
[0052]此外，该剂型可包含1000mg阿奇霉素。
[0053]根据本发明的联用已在下述情况下经过测试:
[0054]第三臼齿在它们的出牙期会引起局部炎症,称为智齿冠周炎(p6ricoronarites)。急性的、局部和一般症状结合(发烧，腺病，牙关紧闭症)，也可能并发在组织周围由感染扩散引起的蜂窝组织炎。随后抗生物疗法是合理的，联合或不联合手术过程，并且如上所述，目前为止，主要是将螺旋霉素-甲硝唑联用(Rodogyl?或其替换物:双剂量的Birodogyl?)以达到治疗目的。
[0055]面对具有快速治愈需求的患者，牙科医生DB以 申请人:的建议开的处方，并在保密条件下，一天内2g塞克硝唑和Ig阿奇霉素，而不是Birodogyl?。治疗后的第三天，他发现水肿、化脓和疼痛消失，基于塞克硝唑和阿奇霉素的半衰期分别为约25小时和20小时，抗菌素的疗效不超过25小时，而不是使用Birodogyl?的情况下所需的96小时。
[0056]他用另外的10名患者重复这个过程并得到同样的結果。
[0057]该效果是意想不到的，因为它不直接与联用中药物的半衰期联系。
[0058]明确的是，本发明不局限于作为抗生素的螺旋霉素和阿奇霉素，因为塞克硝唑可以与任何适当的可有效作用于 造成口腔炎的微生物的抗生素联用。
【权利要求】
1.硝基咪唑与大环内脂类抗生素联用以获得用于ロ服治疗口腔感染的単一或ー副药物的应用，其特征在于:所述硝基咪唑为塞克硝唑。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗生素选自螺旋霉素或阿奇霉素。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，塞克硝唑的剂量为1500~2500mg/天。
4.根据权利要求1~3中任ー项所述的应用，其特征在于，塞克硝唑的剂量约为2000mg/ 天。
5.根据权利要求2~4中任ー项所述的应用，其特征在于，阿奇霉素的剂量为750~1500mg/ 天。
6.根据权利要求2~5中任ー项所述的应用，其特征在干，阿奇霉素的剂量约为1000mg/ 天。
7.实施如权利要求1~6中任ー项所述的应用的适合口服给药的药物剂型，可给药于单次摄入并包含1500mg~2500mg、优选为约2000mg的塞克硝唑和药学上可接受的赋形剂或稀释剂。
8.根据权利要求7所述的药物剂型，其特征在于还包含750mg~1500mg、优选为1000mg的阿奇霉素。
9.实施如权利要求1~6中任一项所述的应用的试剂盒，其包装中包含， 适于ロ服的药物剂型，包含1500mg~2500mg、优选为2000mg的塞克硝唑，和750mg~1500mg、优选为1000mg的阿奇霉素，以及药学上可接受的赋形剂或稀释剂，或 一方面，适于ロ服的药物剂型，其包含1500mg~2500mg、优选为2000mg的塞克硝唑，和药学上可接受的赋形剂或稀释剂，另一方面，适于ロ服的一个单位的药物剂型，其包含1000mg阿奇霉素和药学上可接受的赋形剂或稀释剂，或适于ロ服的两个单位的药物剂型，其各自包含500mg的阿奇霉素和药学上可接受的赋形剂或稀释剂。
【文档编号】A61K9/00GK103596565SQ201280023168
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年5月14日 优先权日:2011年5月16日
【发明者】皮埃尔-玛丽·德弗朗斯 申请人:莫代科公司