2型糖尿病患者中低血糖症的预防的制作方法

2型糖尿病患者中低血糖症的预防的制作方法【专利摘要】用于在2型糖尿病中预防低血糖症的方法，包括向有其需要的受试者施用(a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2AV0010、ZP-10A、利西拉来或/和其药学可接受的盐，以及(b)磺酰脲或/和其药学可接受的盐。一种药物组合，其包含desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药物可接受的盐，尤其是供皮下施用的，和磺酰脲或/和其药物可接受的盐，尤其是供口服施用的，和任选地二甲双胍或/和其药学可接受的盐，尤其是供口服施用的。【专利说明】2型糖尿病患者中低血糖症的预防[0001]对发明的描述[0002]本发明的主题是用于以利西拉来(Iixisenatide)(desPro36毒蜥外泌肽(Exendin)-4(1-39)-Lys6-NH2,AVEOO10)在2型糖尿病患者中预防低血糖症的方法，其作为对磺酰脲的使用的附加疗法。[0003]二甲双胍是双胍类(biguanide)降血糖药，用于治疗不响应膳食干预的2型糖尿病。二甲双胍通过改进胰岛素敏感性而改善血糖控制(glycemiccontrol)。二甲双胍通常是口服施用的。然而，在肥胖患者中通过二甲双胍控制2型糖尿病可能是不够的。因此，在这些患者中，还可能需要额外的控制2型糖尿病的措施。[0004]低血糖症在糖尿病的短期和长期血糖管理中都是关键性的限制因素。尽管对糖尿病的血糖管理取得了稳定的改善，但基于人群的数据指示，低血糖症对患有I型和2型糖尿病的人依然是一个主要问题(Americandiabetesassociation,workgrouponhypoglycemia!DefiningandReportingHypoglycemiainDiabetes.DiabetesCare28(5)，2005，1245-1249)。[0005]Kendall(DiabetesCare,2005,28(5):1083-1091)描述了在一项30周双盲安慰剂对照的研究中，在以二甲双胍和磺酰脲治疗的2型糖尿病患者中毒蜥外泌肽-4(eXendin-4)对血糖控制的效果。在以最大剂量的二甲双胍-磺酰脲组合疗法无法达成充分血糖控制的2型糖尿病患者中，毒蜥外泌肽-4显著地降低了HbAlc。[0006]Ratner(Diabet.Med.2010,27:1024-1032)公开了，在一个随机化双盲安慰剂对照、平行组的13周研究中，在以二甲双胍控制不充分的2型糖尿病患者中每日一次和两次利西拉来的剂量依赖性效果。[0007]本发明的第一方面是用于在2型糖尿病中预防低血糖症的方法，其包括向有其需要的受试者施用[0008](a)desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐，和，[0009](b)磺酰脲或/和其药学可接受的盐。[0010]本领域技术人员知晓磺酰脲的合适的药学可接受的盐。[0011]具体地，所述方法是在2型糖尿病患者中预防症状性低血糖症或重度症状性低血糖症的方法。[0012]更具体地，所述本发明的方法是用于在具有增高的低血糖症风险的2型糖尿病患者中，特别是在已经经历了至少一次低血糖症事件的2型糖尿病患者中预防低血糖症的方法。所述低血糖症事件可以是症状性低血糖症事件或重度症状性低血糖症事件。[0013]在本发明中，低血糖症是2型糖尿病患者经历低于60mg/dL(或低于3.3mmol/L)、低于50mg/dL、低于40mg/dL、或低于36mg/dL血浆葡萄糖浓度的状况。[0014]在本发明中，“症状性低血糖症”或“症状性低血糖症事件”是与由低血糖症所导致的临床症状关联的状况，其中血衆葡萄糖浓度低于60mg/dL(或低于3.3mmol/L)、低于50mg/dL、或低于40mg/dL。临床症状可以是，例如，出汗、心丨季(palpations)、饥饿、不安(restlessness)、焦虑、疲劳、易激惹(irritability)、头痛、集中力缺失(lossofconcentration)、嗜眠(somnolence)、精神性疾病(psychiatricdisorders)、视觉障碍(visualdisorders)、短暂感官缺陷(transientsensorydefects)、短暂运动缺陷(transientmotordefects)、意识错乱(confusion)、惊厥(convulsion)、和昏迷。在本发明的方法中，可以选择文中所指示的一种或多种症状性低血糖症的临床症状。症状性低血糖症可以是与口服施用碳水化合物后的迅速恢复关联的。[0015]在本发明中，“重度症状性低血糖症”或“重度症状性低血糖症事件”是具有如本文中所指示的由低血糖症所导致的临床症状的状况，其中血浆葡萄糖浓度低于36mg/dL(或低于2.0mmol/L)。重度症状性低血糖症可以与由低血糖症事件所导致的急性神经障碍(acuteneurologicalimpairment)关联。在重度症状性低血糖症中，如果,例如,患者由于急性神经障碍而不能处置或帮助他/她自己，该患者可能需要他人的协助。重度症状性低血糖症的定义可以包括所有神经障碍足够严重以致无法自我处置，因此被认为会使患者有伤害自身或他人的风险的状况。所述急性神经障碍可以是选自以下的至少一种:嗜眠、精神性疾病、视觉疾病、短暂感官缺陷、短暂运动缺陷、意识错乱、惊厥、和昏迷。[0016]重度症状性低血糖症可以与口服施用碳水化合物、静脉施用葡萄糖、或/和施用胰高血糖素(glucagon)之后的迅速恢复相关联。[0017]血糖量正常(normoglycaemia)可以指从60mg/dL到140mg/dL(3.3mmol/L至Ij7.8mmol/L)的血浆葡萄糖浓度。[0018]在临床试验中出人意料地发现，在对2型糖尿病患者的使用或不使用二甲双胍的利西拉来与磺酰脲组合治疗中，患者个体中的低血糖症事件数可以减少。以利西拉来与磺酰脲组合治疗且使用或不使用二甲双胍的一百二十七名(22.1%)患者在整个研究的治疗期间有389次根据规程定义的症状性低血糖症事件，而51名(17.9%)安慰剂治疗的患者(SP以磺酰脲治疗且使用或不使用二甲双胍)在相同的时间期间报告了230次症状性低血糖症事件(表24)，表明在利西拉来治疗的患者中低血糖症事件的数目(在报告低血糖症事件的患者中平均3.06次事件)相比于以安慰剂治疗的患者(在报告低血糖症事件的患者中平均4.51次事件)减少了。[0019]在整个研究的治疗期间，有两名(0.3%)以利西拉来与磺酰脲组合治疗且使用或不使用二甲双胍的患者有重度症状性低血糖症事件，而在同样的时间期间I名(0.4%)安慰剂治疗(即以磺酰脲治疗且使用或不使用二甲双胍)的患者报告了重度症状性低血糖症(表25)。[0020]这些结果表明使用或不使用二甲双胍的利西拉来与磺酰脲的组合可以用于预防低血糖症。[0021]可以将(a)和(b)的化合物以足以诱导治疗效果的量向有其需要的受试者施用。[0022]化合物desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010,利西拉来)是毒蜥外泌肽-4的衍生物。AVE0010已作为SEQIDNO:93在W001/04156中公开:[0023]SEQIDNO:1AVE0010(44AS)[0024]H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-1-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2[0025]SEQIDNO:2毒蜥外泌肽_4(39AS)[0026]H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-1-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2[0027]毒蜥外泌肽是一类能降低血糖浓度的肽。毒蜥外泌肽类似物AVE0010的特征在于将天然毒蜥外泌肽-4序列的C端截短。AVE0010包含不存在于毒蜥外泌肽-4中的六个C端赖氨酸残基。[0028]在本发明的语境中，AVE0010包括其药学可接受的盐。本领域技术人员知晓AVEOO10的药学可接受的盐。优选的用于本发明的AVE0010的药学可接受的盐是乙酸盐。[0029]AVEOO10(desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2)或/和其药学可接受的盐可以通过皮下注射而施用。合适的注射装置是已知的，例如所谓的“笔”，其包括含有活性成分的笔芯(cartridge),和注射针头。AVEOO10或/和其药学可接受的盐可以以合适的量施用，所述合适的量是例如每天一次10到15μg每剂或15到20μg每剂的范围(从10到15和20μg/日的递增滴定。20μg是有效的维持剂量)。[0030]在本发明中，AVE0010或/和其的药学可接受的盐可以以每日一次10到15μg的范围或15到20μg的范围的日剂量来施用(从10到15和20μg/日的递增滴定。20μg是有效的维持剂量)。AVE0010或/和其的药学可接受的盐可以通过每日一次注射来施用。[0031]在本发明中，可以使用包含desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其的药学可接受的盐的液态组合物。本领域技术人员知晓适用于非消化道施用的AVE0010的液态组合物。本发明的液态组合物可以具有酸性或生理pH。酸性pH优选是pHl-6.8、pH3.5-6.8、或PH3.5-5的范围。生理口!1优选是口!12.5-8.54!14.0至8.5、或口册.0至8.5的范围。可以以药学可接受的稀释的酸(通常为HCl)或药学可接受的稀释的碱(通常为NaOH)调节。优选的PH是pH3.5到5.0的范围。[0032]所述液态组合物可以含有缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐。优选地，其可含有最多到5μg/mL、最多到4μg/mL、或最多到2μg/mL的量的乙酸盐缓冲剂。[0033]本发明的液态组合物可以包含合适的防腐剂。合适的防腐剂可以选自苯酚、间甲酌.(m-cresol)、苯甲醇(benzylalcohol)和对羟基苯甲酸酷(p-hydroxybenzoicacidester)。优选的防腐剂是间甲酚。[0034]本发明的液态组合物可以包含张度剂(tonicityagent)。合适的张度剂可以选自甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含有钙或镁的化合物如CaCl2。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的浓度可以在100-250mM的范围中。NaCl的浓度可最多达150mM。优选的张度剂是甘油。[0035]此外，所述液态组合物还可以含有从0.5μg/mL至20μg/mL、优选从Iμg/mL至5μg/mL的L-甲硫氨酸(L-methionin)。优选地,其包含L-甲硫氨酸。[0036]在本发明中，磺酰脲可以口服施用。本领域技术人员知晓适于通过口服施用而治疗2型糖尿病的磺酰脲的配制剂。对于口服施用，磺酰脲可以配制为固体剂型，如片剂(tablet)或丸剂(pill)。[0037]在本发明中，desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和药学可接受的盐可以在对施用磺酰脲的疗法的附加疗法中施用。[0038]在本发明中，术语“附加(add-on)”、“附加治疗(add-ontreatment)”和“附加疗法(add-ontherapy)”包括以磺酰脲和AVE0010治疗2型糖尿病。磺酰脲和AVE0010可以在时间上相隔24h内施用。磺酰脲和AVE0010都可以以每天一剂(once-a-day-dosage)施用。磺酰脲和AVE0010可以通过不同的施用途径施用。磺酰脲可以口服施用，且AVE0010可以皮下施用。[0039]在本发明中，磺酰脲可以选自格列本脲(Glibenclamide)、格列本脲MR(GlibenclamideMR)、格列齐特(Gliclazide)、格列齐特LM(GliclazideLM)、格列美脲(Glimepiride)、格列吡嗪(Glipizide)、格列吡嗪XL(GlipizideXL)、格列喹酮(Gliquidone)、和甲苯横丁服(Tolbutamide)。[0040]在本发明中，磺酰脲可以是格列本脲、格列本脲MR、格列齐特、格列齐特LM、格列美脲、格列吡嗪、格列吡嗪XL、格列喹酮、或甲苯磺丁脲。[0041]格列本脲的优选剂量为≤IOmg/日，10-20mg/日，或≥20mg/日。[0042]格列本脲MR的优选的剂量为≤6mg/日，6_12mg/日，或≥12mg/日。[0043]格列齐特的优选的剂量为≤160mg/日，160_320mg/日，或≥320mg/日。[0044]格列齐特LM的优选的剂量为≤60mg/日，60_120mg/日，或≥120mg/日。[0045]格列美脲的优选的剂量为≤4mg/日，4_8mg/日，或≥8mg/日。[0046]格列吡嗪的优选的剂量为≤20mg/日，20_40mg/日，或≥40mg/日。[0047]格列吡嗪XL的优选的剂量为≤IOmg/日，10_20mg/日，或≥20mg/日。[0048]格列喹酮的优选的剂量为<60mg/日，60_90mg/日，或≥90mg/日。[0049]甲苯磺丁脲的优选的剂量为≤1500mg/日，或≥1500mg/日。[0050]本发明的方法优选是治疗患有2型糖尿病的受试者的方法，其中2型糖尿病不受以单独的磺酰脲治疗，例如至少3个月的治疗的充分控制。[0051]例如，以单独的剂量为≤IOmg/日，10-20mg/日，或≥20mg/日的格列本脲治疗可能不足以充分控制2型糖尿病。[0052]例如，以单独的剂量为≤6mg/日，6-12mg/日，或≥12mg/日的格列本脲MR治疗可能不足以充分控制2型糖尿病。[0053]例如，以单独的剂量为≤160mg/日，160_320mg/日，或≥320mg/日的格列齐特治疗可能不足以充分控制2型糖尿病。[0054]例如，以单独的剂量为≤60mg/日，60_120mg/日，或≥120mg/日的格列齐特LM治疗可能不足以充分控制2型糖尿病。[0055]例如，以单独的剂量为≤4mg/日，4-8mg/日，或≥8mg/日的格列美脲治疗可能不足以充分控制2型糖尿病。[0056]例如，以单独的剂量为≤20mg/日，20_40mg/日，或≥40mg/日的格列吡嗪治疗可能不足以充分控制2型糖尿病。[0057]例如，以单独的剂量为≤IOmg/日，10-20mg/日，或≥20mg/日的格列吡嗪XL治疗可能不足以充分控制2型糖尿病。[0058]例如，以单独的剂量为≤60mg/日，60_90mg/日，或≥90mg/日的格列喹酮治疗可能不足以充分控制2型糖尿病。[0059]例如，以单独的剂量为≤1500mg/日，或≥1500mg/日的甲苯磺丁脲治疗可能不足以充分控制2型糖尿病。[0060]本发明的方法还可以包括施用(C)二甲双胍或/和其药学可接受的盐。[0061]二甲双狐(Metformin)是1，1-二甲双狐(1，1-dimethylbiguanide)(CAS号657-24-9)的国际无产权名。在本发明中，术语“二甲双胍”包括其任何药学可接受的盐。[0062]在本发明中，二甲双胍或/和其药学可接受的盐可以口服施用。本领域技术人员知晓二甲双胍的适于通过口服施用治疗2型糖尿病的配制剂。可以以至少1.0g/日或至少1.5g/日的剂量施用二甲双胍。对于口服施用，二甲双胍可以配制为固体剂型，如片剂或丸剂。[0063]在本发明中，术语“附加(add-on)”、“附加治疗(add-ontreatment)”和“附加疗法(add-ontherapy)”包括以磺酰脲、AVEOO10和二甲双胍治疗2型糖尿病。磺酰脲、AVE0010、和二甲双胍可以在24h的时间间隔内施用。磺酰脲、AVE0010、和二甲双胍分别可以以每天一剂(once-a-day-dosage)施用。磺酰脲、AVE0010、和二甲双胍可以通过不同的施用途径施用。磺酰脲和二甲双胍可以口服施用，且AVE0010可以皮下施用。[0064]本发明的方法优选地是治疗患有2型糖尿病的受试者的方法，其中2型糖尿病无法仅通过磺酰脲与二甲双胍的组合治疗，例如以至少3个月的≤1500mg/日二甲双胍，≥1500-≤2500mg/日二甲双胍，≥2500-≤3000mg/日二甲双胍，或≥3000mg/日二甲双胍的剂量而充分控制。磺酰脲可以选自本文中所描述的磺酰脲。磺酰脲的剂量可以是本文中所指示的剂量。[0065]患有2型糖尿病的要通过本发明的方法治疗的受试者可以是肥胖受试者。在本发明中，肥胖受试者可以具有至少30的体重指数。[0066]要通过本发明的方法治疗的受试者可以具有至少8%的HbAlc值。具体地，要通过本发明的方法治疗的受试者可以具有在8%到10%的范围内的HbAlc值。[0067]在本发明中，2型糖尿病不受充分控制的受试者可以具有在8%到10%的范围内的HbAlc值。[0068]在通过本发明的方法或本发明的组合治疗后，HbAlc值可以达到低于8%、低于7%、或低于6.5%。这些HbAlc值可以通过治疗至少3个月而达到。[0069]要通过本发明的方法治疗的受试者可以是成年受试者。所述受试者的年龄可以在18到50岁的范围内。[0070]本发明的另一个方面是药物组合，其包含:[0071](a)desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐，和[0072](b)磺酰脲或/和其药学可接受的盐。[0073]优选地，所述药物组合用于治疗2型糖尿病中。[0074]优选地，本发明的组合用于，如本文中所描述的，在2型糖尿病患者中预防低血糖症。[0075]更优选地，本发明的组合用于在具有增高的低血糖症风险的2型糖尿病患者中，特别是已经经历过至少一次低血糖症事件的2型糖尿病患者中预防低血糖症。所述低血糖症事件可以是症状性低血糖症事件或重度症状性低血糖症事件。[0076]本发明的药物组合可以在本发明的方法的语境中如本文中所描述地施用。在本发明的方法的语境中，本发明的组合中的化合物(a)和(b)可以如本文中所描述地配制。[0077]在本发明的组合中，desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐可以制备以用于皮下施用。[0078]在本发明的药物组合中，本发明的磺酰脲或/和其药学可接受的盐可以制备以用于口服施用。[0079]所述药物组合还可以包含(C)二甲双胍或/和其药学可接受的盐。在药物组合中，二甲双胍可以制备以用于口服施用，如在本文中所描述的。[0080]在药物组合中，磺酰脲可以选自格列本脲、格列本脲MR、格列齐特、格列齐特LM、格列美脲、格列吡嗪、格列吡嗪XL、格列喹酮、或甲苯磺丁脲。[0081]本发明的一种具体的组合包含AVE0010和格列本脲。[0082]本发明的另一种具体的组合包含AVE0010和格列本脲MR。[0083]本发明的另一种具体的组合包含AVE0010和格列齐特。[0084]本发明的另一种具体的组合包含AVE0010和格列齐特LM。[0085]本发明的另一种具体的组合包含AVE0010和格列美脲。[0086]本发明的另一种具体的组合包含AVE0010和格列吡嗪。[0087]本发明的另一种具体的组合包含AVE0010和格列吡嗪XL。[0088]本发明的另一种具体的组合包含AVE0010和格列喹酮。[0089]本发明的另一种具体的组合包含AVE0010和甲苯磺丁脲。[0090]本发明的一种具体的组合包含AVE0010、格列本脲、和二甲双胍。[0091]本发明的另一种具体的组合包含AVEOOIO、格列本脲MR、和二甲双胍。[0092]本发明的另一种具体的组合包含AVEOO10、格列齐特、和二甲双胍。[0093]本发明的另一种具体的组合包含AVE0010、格列齐特LM、和二甲双胍。[0094]本发明的另一种具体的组合包含AVEOOIO、格列美脲、和二甲双胍。[0095]本发明的另一种具体的组合包含AVEOO10、格列吡嗪、和二甲双胍。[0096]本发明的另一种具体的组合包含AVEOOIO、格列吡嗪XL、和二甲双胍。[0097]本发明的另一种具体的组合包含AVEOO10、格列喹酮、和二甲双胍。[0098]本发明的另一种具体的组合包含AVE0010、甲苯磺丁脲、和二甲双胍。[0099]本发明的具体组合中的化合物的剂量可以如本文中所描述地加以选择。[0100]本发明的药物组合可以如在本文中所描述地用于在2型糖尿病患者中预防低血糖症。[0101]本发明的药物组合可以用于在2型糖尿病患者中的血糖控制。在本实施例中，表11总结了主要功效参数，使用ANCOVA分析法的HbAle从基线到第24周的变化(L0CF)。该预定的主要分析显示了以使用或不使用二甲双胍的利西拉来与磺酰脲组合的治疗(在本文中也称为“利西拉来治疗组”、“利西拉来组”、或“利西拉来治疗的患者”)造成了相比于安慰剂组的HbAle从基线到24周的统计学显著的下降(相比于安慰剂组的LS平均差异=-0.74%;p-值〈.0001)。安慰剂组接受磺酰脲且使用或不使用二甲双胍。表12总结了具有治疗响应的患者(分别为在第24周HbAle(6.5%或〈7%)的比例。使用CMH方法对HbAle应答者(responder)的分析显示了利西拉来治疗组相对于安慰剂组的显著的差异(P值<.0001)。在第24周，19.3%的利西拉来治疗的患者，以及4.7%的安慰剂治疗的患者已经达到了HbAlc值≤6.5%；36.4%的利西拉来组中的患者和13.5%的安慰剂组中的患者已经达到7HbAlc值〈7%。[0102]具体地，本发明的药物组合可以用于降低餐后血浆葡萄糖浓度或/和降低空腹血浆葡萄糖浓度。更具体地，本发明的药物组合可以用于降低餐后血浆葡萄糖浓度和降低空腹血浆葡萄糖浓度。表13、14、和17分别总结了餐后2小时血浆葡萄糖浓度、空腹血浆葡萄糖浓度(fastingplasmaglucoseconcentration,FPG)和HOMA-β。图4图不了在主要24周双盲治疗期期间FPG以及体重从基线随时间的平均(土SE)变化。附录中的图7、8、和10图示了在整个双盲治疗期期间的餐后2小时血浆葡萄糖、FPGJPHOMA-β从基线随时间的平均(土SE)变化。[0103]餐后2小时血浆葡萄糖评价的结果显示了利西拉来组(使用或不使用二甲双胍的利西拉来与磺酰脲组合)相比于安慰剂组(使用或不使用二甲双胍的利西拉来)的从基线到24周的统计学显著的改善(相对于安慰剂的LS平均差异=5.98mmol/L;p值〈.0001，表13)。对于FPG，在利西拉来组中观察到了相比于安慰剂组的从基线至24周的统计学显著的下降(相对于安慰剂的LS平均差异=0.63mmol/L;p值〈.0001，表14)。如在表19中所示，相比于安慰剂组，利西拉来治疗实质性地降低了从基线至24周的葡萄糖波动(glucoseexcursion)(LS平均差异=-5.57mmol/L,95%CI=-6.397至-4.744)。[0104]本发明的药物组合可以用于在2型糖尿病患者中诱导体重损失(weightloss)或/和在2型糖尿病患者中防止体重增益。表15总结了体重的ANCOVA分析。图5图示了在主要24周双盲治疗期期间的FPB和体重随时间从基线的平均(土SE)变化。图9图示了在整个双盲治疗期期间的体重。[0105]在第24周的从基线的LS平均体重变化利西拉来治疗的患者(使用或不使用二甲双胍的利西拉来与磺酰脲组合)为-1.76kg，安慰剂治疗的患者(使用或不使用二甲双胍的利西拉来)为-0.93kg(相对于安慰剂的LS平均差异=-0.84kg)，在两个治疗组之间观察到了统计学显著的差异(P值〈.0001)。在两个治疗中，在24周主要治疗期之后体重都继续下降(图9)。大约14.4%利西拉来治疗组患者和7.2%安慰剂治疗患者从基线到24周有≥5%的体重损失。[0106]借助以下的图和实施例进一步地例示本发明。[0107]附图简述[0108]图1:研究设计。SU:磺酰脲。Met:二甲双胍。[0109]图2:到由于任何原因中止治疗为止的时间的Kaplan-Meier作图-随机化群体。[0110]图3:到第24周为止每次访视及终点处的HbAle(%)相对于基线的平均变化的作图一mITT群体。LOCF=末次观察结转(Lastobservationcarryforward)。注意:本图包括了在引入急救药物之前、以及直到第12次访视(第24周)当日或之前的最后一剂双盲研究中产品(investigationalproduct)注射后3日为止、或如果第12次访视(第24周)不可用的话，到第169日为止所获得的测量值。[0111]图4:到第24周为止每次访视及终点处的空腹血浆葡萄糖(mmol/L)相对于基线的平均变化的作图一mITT群体。LOCF=末次观察结转。注意:本图包括了在引入急救药物之前、以及直到第12次访视(第24周)当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射后I日为止、或如果第12次访视(第24周)不可用的话，到第169日为止所获得的测量值。[0112]图5:到24周为止每次访视和终点处的体重(kg)相对于基线的平均变化的作图一mITT群体。LOCF=末次观察结转。注意:本图包括了在引入急救药物之前、以及直到第12次访视(第24周)当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射后3日为止、或如果第12次访视(第24周)不可用的话，到第169日为止所获得的测量值。[0113]图6:到24周为止每次访视和终点处的HbAlc(%)相对于基线的平均变化的作图一mITT群体。LOCF=末次观察结转。EOT=治疗期间最后一次测定值(laston-treatmentvalue)。注意:该分析排除了在引入急救药物之后和/或治疗停止加上3日后所获得的测量值。[0114]对于第24周(LOCF)，该分析包括了直到第12次访视(第24周)当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射后3日为止、或如果第12次访视(第24周)不可用的话，到第169日为止所获得的测量值。[0115]图7:在选择的站点中每次访视和终点处的餐后2小时血浆葡萄糖(mmol/L)相对于基线的平均变化的作图一mITT群体。LOCF=末次观察结转。EOT=治疗期间最后一次测定值。注意:该分析排除了在引入急救药物之后和/或治疗停止后所获得的测量值。对于第24周(LOCF)，该分析包括了直到第12次访视(第24周)当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射之日为止、或如果第12次访视(第24周)不可用的话，到第169日为止所获得的测量值。[0116]图8:每次访视和终点处的空腹血浆葡萄糖(mmol/L)相对于基线的平均变化的作图一mITT群体。LOCF=末次观察结转。EOT=治疗期间最后一次测定值。注意:该分析排除了在引入急救药物之后和/或治疗停止加上I日后所获得的测量值。对于第24周(LOCF)，该分析包括了直到第12次访视(第24周)当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射后I日为止、或如果第12次访视(第24周)不可用的话，到第169日为止所获得的测量值。[0117]图9:每次访视和终点处的体重(kg)相对于基线的平均变化的作图一mITT群体。LOCF=末次观察结转。EOT=治疗期间最后一次测定值。注意:该分析排除了在引入急救药物之后和/或治疗停止加上3日后所获得的测量值。对于第24周(LOCF)，该分析包括了直到第12次访视(第24周)当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射后3日为止、或如果第12次访视(第24周)不可用的话，到第169日为止所获得的测量值。[0118]图10:在选择的站点中的每次访视和终点处HOMA-β相对于基线的平均变化的作图一mITT群体。LOCF=末次观察结转。EOT=治疗期间最后一次测定值。注意:该分析排除了在引入急救药物之后和/或治疗停止后所获得的测量值。对于第24周(LOCF)，该分析包括了直到第12次访视(第24周)当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射之日为止、或如果第12次访视(第24周)不可用的话，到第169日为止所获得的测量值。实施例[0119]在患有2型糖尿病的患者中评价利西拉来相比于安慰剂作为对组合或不组合二甲双胍的磺酰脲的附加治疗的功效和安全性的随机化(randomized)、双盲、安慰剂对照(placebo-controlled)、2-组别(2_arm)、平行组(parallelgroup)、多国家的研究。[0120]总结[0121]本实施例描述在患有2型糖尿病的患者中评价利西拉来相比于安慰剂作为对组合或不组合二甲双胍的磺酰脲的附加治疗的功效和安全性的随机化、双盲、安慰剂对照、2-组别、平行组、多国家的研究。每位患者的大致最小研究时间段为79周(最多3周筛选+24周主治疗+可变的延伸期+3日追踪观察)。该研究在16个国家的136个中心中进行的。该研究的主要目的是评价利西拉来相比于安慰剂对于血糖控制的功效，所述功效以24周期间HbAle减少(绝对变化)来衡量。[0122]将总计859名患者随机化至两个治疗组中的一个(利西拉来组中573名和安慰剂组中286名)。使所有随机化的患者暴露于研究治疗。所有治疗组的人口统计学(demographics)和基线的特征大致相似。^--名患者(施用利西拉来的9名患者和施用安慰剂的2名患者)由于缺乏基线后功效数据而被从用于功效分析的mITT群体中排除。在整个研究治疗期期间，259名(30.2%)患者提前中止了该研究治疗。中止治疗的患者的百分数在治疗组之间是相似的(利西拉来为30.9%，安慰剂为28.7%)。对于利西拉来组，主要治疗中止的原因是“不良事件”(12.4%，相对于安慰剂的8.0%)，排在其后为“其它原因”(11.7%，相对于安慰剂的9.W。[0123]HbA1。从基线到第24周的最小二乘(leastsquared,LS)平均变化为:利西拉来组为-0.85%，安慰剂组为-0.10%(相比于安慰剂的LS平均差异=-0.74%;P-值<.0001)。利西拉来组中的总计198名患者在第24周的HbAle〈7%，相比于在安慰剂组中的37名患者(13.5%)，105名利西拉来治疗的患者的HBAlc(6.5%，相比于13名(4.7%)安慰剂治疗的患者。使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法的HbAle应答者分析(在第24周HbAle^6.5或〈7%)也显示了在第24周的利西拉来组相对于安慰剂的显著的治疗差异(P-值〈.0001)。[0124]如餐后2小时血浆葡萄糖(PPG)和葡萄糖波动的结果所示，利西拉来治疗也改进了餐后血糖控制。利西拉来组中展示了相比于安慰剂组的统计学显著的PPG的改善，其中LS平均差异为-5.98mmol/L(p-值〈.0001)。此外，利西拉来治疗展示了相比于安慰剂组的统计学显著的空腹血浆葡萄糖(LS平均差异为-0.63mmol/L;p-值〈.0001)、和体重(LS平均差异为-0.84kg;p-值〈.0001)的下降。对于通过ΗΟΜΑ-β评价的β细胞功能，根据预定的参数分析，在治疗组之间没有观察到显著差异。由于违反了参数模型(parametricmodel)的正态性假设,使用非参数模型(nonparametricmodel)进行了灵敏度分析,且其显示了统计学显著的差异(P-值=0.0011)。相比于安慰剂组，利西拉来组中需要急救疗法的患者的百分比统计学显著地更低(利西拉来组中20名患者[3.5%]，安慰剂组中34名患者[12.0%])，没有多重性校正。[0125]利西拉来耐受良好。相比于安慰剂组，利西拉来组中的治疗中不良事件(treatmentemergentadverseevents,TEAE)的发生频率更高(利西拉来组中81.5%,相比于安慰剂组中的75.8%),其主要可归因于来自主要系统器官分类(PrimarySystemOrganClass)的“胃肠病症(胃肠病症)”，主要是恶心(利西拉来组中的28.0%，相比于安慰剂组中的8.8%)和呕吐(利西拉来组中的10.6%相比于安慰剂组中的5.3%)。利西拉来组中的两名患者因TEAE而导致死亡。在整个研究的治疗期期间发生了九十三例严重TEAE，其中利西拉来组的发生率(10.1%)相比于安慰剂组(12.3%)略低。对于利西拉来治疗的患者最通常报告的TEAE是恶心(28.0%相对于安慰剂治疗患者的8.8%)，随后的是低血糖症(24.6%相对于安慰剂治疗患者的19.3%)。在治疗期期间一百二十七名(22.1%)利西拉来治疗的患者有如规程中所定义的症状性低血糖症事件，而在同样的时期内51名(17.9%)安慰剂组中的患者报告了症状性低血糖症。三例症状性低血糖症事件是重度的(利西拉来组中2名[0.3%]患者和安慰剂组中I名[0.4%]患者)。总计12名患者(11名[1.9%]利西拉来治疗患者和I名[0.4%]安慰剂治疗患者)报告了被变应反应评价委员会(AllergicReactionAssessmentCommittee,ARAC)判定为变应反应的事件,但这些(局部反应)中仅有一例(利西拉来治疗患者)被判定为可能与研究中产品相关。[0126]1.目标[0127]1.1主要目标[0128]该研究的主要目标是在患有2型糖尿病的患者中评价利西拉来作为对使用或不使用二甲双胍的磺酰脲的附加治疗与安慰剂相比对于血糖控制的功效，以HbAle在24周的期间内的绝对减少为量度。[0129]1.2次要目标[0130]该研究的次要目标有:[0131]?评价利西拉来对以下方面的影响:[0132]-达到HbAlc〈7%或HbAlc≤6.5%的患者的百分比，[0133]-体重，[0134]-空腹血糖(FPG)，[0135]-根据HOMA-β所评价的β-细胞功能，[0136]-在选定的中心中的所有患者中(全部标准化患者的大约30%)的一项子研究中的标准化进食挑战测试(standardizedmealchallengetest)后的餐后2小时血衆葡萄糖(PPG)、胰高血糖素(glucagon)、胰岛素、胰岛素原(proinsulin)、和C肽(C-peptide)[0137]?评价利西拉来的安全性和耐受性[0138]?评价利西拉来的药物动力学和抗利西拉来抗体的产生[0139]2.试验设计[0140]这是一项双盲、随机化、安慰剂对照、2组别、平行组、多国家的研究，未平衡的随机化比例为2:1(unbalanced〗:lrandomizationratio)(即，570名利西拉来和285名安慰剂治疗的患者)。该研究就积极治疗和安慰剂治疗而言是双盲的。研究药物量(即积极药物或匹配的安慰剂的剂量)是非盲的。[0141]将患者根据糖基化血红蛋白Ale(glycosylatedhemoglobinAle,HbAle)的筛选值和筛选时的二甲双胍用药(是、否)分层(stratified)。在筛选期后，通过交互式声音响应系统(interactivevoiceresponsesystem,IVRS)将患者以2:1的比例中心随机化至利西拉来或安慰剂。[0142]根据规程修订4，每位患者的大致的最小研究持续时间为79周(最多3周筛选+24周主要双盲治疗+可变的延伸期+3日追踪观察)。对完成了24周主要双盲治疗的患者经历一个可变的双盲治疗延伸期，该延伸期对于所有患者均大致在预定的日期，即第76周对最后一名随机化患者的访视(V25)时结束。[0143]根据规程修订3，提前中止研究治疗的患者继续保留在研究中，直至预定的研究完成日期。根据在规程中规定的研究程序对他们追踪观察(除了3天的安全性治疗后追踪观察(safetypost-treatmentfollow-up)、药物动力学评价、和进食挑战测试之外)。[0144]标准化进食挑战测试是对选定的中心中的所有患者进行的(以获得全部随机化患者的约30%)。[0145]3.主要终点和关键的次要终点[0146]3.1主要终点[0147]主要功效变量是HbA1。从基线到第24周的绝对变化，将其定义为:第24周的HbAlc-基线HbAlc。[0148]如果患者在主要24周双盲治疗期期间提前中止了治疗或接受了急救疗法，或者在第24周的访视没有HbAle值，则将在主要24周双盲治疗期期间的最后一次基线后HbAle测量值作为在24周的HbAle值(末次观察结转[L0CF]程序)。[0149]3.2次要终点[0150]3.2.1功效终点[0151]对于次要终点变量，应用了与主要变量相同的处理错失评价/提早中止的程序。[0152]连续变量(Continuousvariables)[0153]?标准化进食后的餐后2小时血浆葡萄糖(mmol/L)从基线到第24周的变化[0154].FPG(mmol/L)从基线到第24周的变化[0155]?体重(kg)从基线到第24周的变化[0156]?根据HOMA-β所评价的β-细胞功能从基线到第24周的变化[0157]?在标准化进食挑战测试期间的葡萄糖波动(餐后2小时血浆葡萄糖-研究药物施用前的进食挑战测试之前30min的血浆葡萄糖)(mmol/L)从基线到第24周的变化[0158]?标准化进食挑战测试期间收集的在空腹(研究中药物施用前的进食挑战测试之前30min的血浆葡萄糖)和餐后2小时条件下的以下变量从基线到第24周的变化:胰高血糖素(ng/L)、胰岛素(pmol/L)、胰岛素原(pmol/L)、胰岛素原与胰岛素的比值、和C肽(nmol/L)[0159]归类变量(Categoricalvariable)[0160]?在第24周HbAle〈7%的患者的百分数[0161]?在第24周HbAle≤6.5%的患者的百分数[0162]?在主要的24周双盲治疗期期间需要急救疗法的患者的百分比[0163]?从基线到第24周有≥5%体重损失(kg)的患者的百分数。[0164]3.2.2安全性终点[0165]安全性分析基于报告的TEAE和其它安全性信息，包括症状性低血糖症和重度症状性低血糖症、注射部位的局部耐受性、变应性事件(由ARAC所判定)、疑似胰腺炎、降钙素升高、生命体征、12-导联心电图和实验室测试。[0166]还收集了主要心血管事件，并由心血管判定委员会(CardiovascularAdjudicationCommittee(CAC))判定。将来自该研究和其它利西拉来2_3期研究的由CAC所判定和确认的事件汇总用于分析，并总结在一份单独的基于对利西拉来的总体心血管评价的统计学分析计划的报告中。[0167]4.样本大小计算假设[0168]样本大小的计算是基于主要功效变量，从基线到第24周的HbA1。变化而进行的。该样本大小计算假设1.3%的共同标准差(commonstandarddeviation)及显著性水平5%的双侧检验，且其基于2样本t-检验(2-samplet-test),使用nQueryAdvisor?5.0来进行。[0169]认为855名患者(利西拉来570名和安慰剂285名)的样本大小足以以99%(或98%)的把握度(power)检测到利西拉来和安慰剂之间HbAle从基线到第24周的绝对变化中0.5%(或0.4%)的差异。[0170]5.统计方法[0171]5.1分析群体[0172]改良意向治疗(modifiedintent-to-treat,mITT)群体是由所有如下所述的随机化患者组成的:所述患者接受了至少一个剂量的双盲研究中产品(investigationalproduct,IP),且接受了功效变量(efficacyvariables)的基线评价和至少一次基线后(post-baseline)评价。[0173]安全性群体(thesafetypopulation)定义为所有使用了至少一个剂量的研究药物的随机化患者。[0174]5.2主要功效分析[0175]使用协方差(ANCOVA)模型分析法分析主要变量(HbAle从基线到24周的变化)，其中以治疗、筛选HbA1。的随机化层(〈8.0，≥8.0%)、在筛选时使用二甲双胍的随机化层(是、否)、以及国家作为固定效应(fixedeffects)，并使用基线值作为协变量。利西拉来和安慰剂之间的差异、双侧95%置信区间、以及P值均在ANCOVA的框架内进行估计。[0176]主要功效变量的主要分析是基于mITT群体和在主要24周双盲治疗期间获得的功效变量测量结果而进行的。对于功效变量(除了那些来自进食挑战测试的变量)而言，主要24周双盲治疗期定义为:从双盲IP的第一个剂量起，到V12/第24周访视(或者第169日，如果错失了V12/第24周访视的话)时或之前最后一剂双盲IP注射之后3日(除了由中心实验室测得的FPG，其为后I日)止，或者到引入急救疗法止(取最早者)的时间。对于来自进食挑战测试的功效变量(包括PPG、胰高血糖素、血浆胰岛素、胰岛素原、C肽、葡萄糖波动、HOMA-β、和胰岛素原与胰岛素的比例)而言，主要24周双盲治疗期定义为:从双盲IP的第一剂量起，到V12/第24周访视时或之前最后一剂双盲IP注射之日(或者第169日，如果错失了V12/第24周访视的话)止，取最早者。以该最后一次可得的基线后治疗期HbAle测量值(引入急救疗法之前)作为第24周的HbA1。值，来使用LOCF程序。[0177]5.3次要功效分析[0178]使用了逐步式测试程序(stepwisetestingprocedure)以确保对第一类错误的控制。当主要变量以α=0.05统计学显著时，进行测试程序以通过以下优先次序测试以下次要功效变量。只要发现某个终点不以α=0.05统计学显著就停止测试。[0179]1.标准化进食测试后的餐后2小时血浆葡萄糖(mmol/L)从基线到第24周的变化，[0180]2.FPG(mmol/L)从基线到第24周的变化，[0181]3.体重(kg)从基线到第24周的变化，[0182]4.根据HOMA-β评价的β-细胞功能从基线到第24周的变化，[0183]5.在主要24周双盲治疗期期间需要急救疗法的患者的百分比。[0184]与分析HbAle相似，如已经描述地那样通过ANCOVA分析了在3.2.1节中描述的所有连续次要功效变量。提供了对利西拉来和安慰剂之间的治疗平均差异以及双侧95%置信区间的经修正的估计。[0185]以下的分类次要功效变量是使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法分析的，该方法对随机化层(筛选HbAlc;[〈8.0,^8%]和筛选时的二甲双胍用药[是、否])分层:[0186]?在第24周HbAle〈7.0%的患者的百分比[0187]?在第24周HbAle(6.5%的患者的百分比[0188]?在主要24周双盲治疗期期间需要急救疗法的患者的百分比[0189]将在第24周时相比基线有≥5%体重损失的患者的数目和百分比根据治疗组分别呈现。[0190]在治疗结束时的所有次要终点仅通过描述性统计学(平均值、标准差、中值、和范围)评估。[0191]5.4安全性分析[0192]安全性分析主要基于整个研究的治疗期。整个研究的治疗期(on-treatmentperiodofthewholestudy)定义为从双盲IP的第一个剂量起,到在整个研究过程中的最后一剂IP施用之后3天时止的时间，不考虑抢救状态。所述3天间隔是基于IP的半衰期而选择的(大约是半衰期的5倍)。[0193]安全性结果的总结(描述性统计学或频率表)根据治疗组分别呈现。[0194]6.结果[0195]6.1研究患者[0196]6.1.1患者可靠性(Patientaccountability)[0197]该研究是在16个国家或地区(保加利亚、捷克共和国、埃及、德国、印度、以色列、日本、韩国、荷兰、罗马尼亚、俄罗斯联邦、台湾、泰国、突尼斯、土耳其、和美国)中的136个中心中进行的。总共筛选了1438名患者，将859名随机化到两个治疗组中的一个。筛选失败的主要原因是在筛选访视时的HbAle值超出了规程确定的范围(1438名被筛选的患者中的306名[21.3%])。[0198]所有859名随机化的患者都被暴露于研究治疗。十一名患者(利西拉来组中的9名患者和安慰剂组中的2名患者)被从mITT群体中排除，原因是缺乏基线后功效数据。表1提供每个分析群体中纳入的患者的数目。一名患者(#158503006)被IVRS随机化到了安慰剂组，却由于站点分配错误和随之而来的IVRS的错误而在研究期间的大多数时间(561日中的543日)接受了利西拉来试剂盒。因此，根据对混合治疗的数据操作条例将她在mITT群体(用于功效分析)中视为安慰剂患者，但在安全性群体(用于安全性分析)中视为利西拉来治疗的患者。[0199]表1:分析群体-随机化的群体【权利要求】1.一种用于预防2型糖尿病中的低血糖症的方法，包括向有其需要的受试者施用(a)desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐，和(b)磺酰脲或/和其药学可接受的盐。2.权利要求1的方法,其中⑴desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐是皮下施用的，或者/并且(ii)所述磺酰脲或/和其药学可接受的盐是口服施用的。3.权利要求1至2任一项的方法，其中desPro36毒蜥外泌肽-4(1_39)-Lys6-NH2或/和药学可接受的盐是在对所述磺酰脲的施用的附加疗法中施用的。4.前述任一权利要求的方法，其中以单独用所述磺酰脲不能充分地控制该2型糖尿病。5.权利要求1至4任一项的方法，还包括施用(C)二甲双胍或/和其药学可接受的盐，其中该二甲双胍或/和其药学可接受的盐尤其是口服施用的。6.权利要求5的方法，其中desPro36毒蜥外泌肽-4(1_39)-Lys6-NH2或/和药学可接受的盐是在对所述二甲双胍和磺酰脲的施用的附加疗法中施用的。7.权利要求5至6任一项的方法，其中单独用所述磺酰脲和二甲双胍不能充分地控制2型糖尿病。8.权利要求1至7任一项的方法，其中所述磺酰脲适于治疗2型糖尿病且尤其是选自下组:格列本脲、格列本脲MR、格列齐特、格列齐特LM、格列美脲、格列吡嗪、格列吡嗪XL、格列喹酮、和甲苯磺丁脲。9.前述权利要求中任一项的方法，其中要治疗的受试者是肥胖的，且其中所述受试者尤其是具有至少30的体重指数。10.前述权利要求中任一项的方法，其中所述要治疗的受试者是成年受试者。11.前述权利要求中任一项的方法，其中所述要治疗的受试者具有在8%至10%的范围内的HbAlc值。12.前述权利要求中任一项的方法，其中所述低血糖症与低于60mg/dL、低于50mg/dL、低于40mg/dL、或低于36mg/dL的血浆葡萄糖浓度关联。13.前述权利要求中任一项的方法，其中(i)所述低血糖症是症状性低血糖症，该症状性低血糖症尤其是与选自以下的至少一种症状关联:出汗、心悸、饥饿、不安、焦虑、疲劳、易激惹、头痛、集中力缺失、嗜眠、精神性疾病、视觉障碍、短暂感官缺陷、短暂运动缺陷、意识错乱、惊厥、和昏迷，或/和(?)所述低血糖症是重度症状性低血糖症，该重度症状性低血糖症尤其是与低于36mg/dL的血浆葡萄糖浓度关联，且其中所述重度症状性低血糖症尤其是与急性神经障碍关联，所述急性神经障碍尤其是选自下面的至少一种:嗜眠、精神性疾病、视觉障碍、短暂感官缺陷、短暂运动缺陷、意识错乱、惊厥、和昏迷。14.一种药物组合，其包含(a)desPro36毒蜥外泌肽_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐，尤其是供皮下施用的，和(b)磺酰脲或/和其药学可接受的盐，尤其是供口服施用的。15.权利要求14的药物组合，还包含(c)二甲双胍或/和其药学可接受的盐，尤其是供口服施用的。16.权利要求14至15任一项的药物组合，供用于在2型糖尿病患者中预防低血糖症。17.权利要求14至15任一项的药物组合，供用于2型糖尿病患者中的血糖控制，尤其是供用于降低餐后血浆葡萄糖浓度或/和降低空腹血浆葡萄糖浓度。18.权利要求14至15任一项的药物组合，供用于在2型糖尿病患者中诱导体重损失或/和供用于在2型糖尿病患者中预防体重增益。【文档编号】A61K31/64GK103582491SQ201280026545【公开日】2014年2月12日申请日期:2012年3月29日优先权日:2011年3月29日【发明者】G.博卡,L.西尔维斯特雷,P.米奥塞克申请人:赛诺菲-安万特德国有限公司