Hiv感染的预防和治疗的制作方法
【专利摘要】一种用于预防和治疗HIV感染的药用组合物，包括一种活性成分，该活性成分由一种涉及一系列在雄性和雌性动物之间进行的种内和种间血液传递的工艺制成。该工艺修饰了这些动物的血液组分，以使得来自这一系列传递中的最后的动物的血液可在一种药用组合物中用作活性成分，当将该药用组合物给予一名HIV感染的人类受试者时可消除该受试者体内任何可检测的HIV。
【专利说明】HIV感染的预防和治疗
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求于2011年6月29日提交的美国临时专利申请序列号61/502，475的优先权。
【技术领域】
[0003]本发明总体上涉及免疫学、感染性疾病、病毒学、以及医学领域。更具体地说，本发明涉及用于预防和治疗由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染的组合物和方法。
【背景技术】
[0004]HIV是一种逆转录病毒，其感染免疫系统的细胞，破坏或损害它们的功能。随着感染进展，免疫系统变得较弱，所以人变得更易感染癌和其他传染性病原体。HIV感染的最晚期是获得性免疫缺 陷综合征(AIDS)。HIV是通过直接接触包含HIV的一种粘膜或一种体液(例如血液、精液、阴道分泌物、或母乳)传播的。该病毒是通过无保护的性交(肛门的或阴道的)，受污染的血液的输血，共用受污染的针头，以及在怀孕、分娩和母乳喂养期间在一个母亲和她的婴儿之间进行传播的。根据UNAIDS估算，在2009年存在大约3330万HIV/AIDS感染者，大约260万人新感染HIV，并且180万死于AIDS。
[0005]已证实治疗HIV感染是充满困难的。已开发并使用了一系列的抗逆转录病毒药物，具有不同程度的成功。抗逆转录病毒疗法(ART)可以减缓该疾病的进程，但不存在针对HIV AIDS的治愈法或疫苗。WHO和UNAIDS估算在2009年至少1460万人需要抗逆转录病毒疗法。截止到2009年底，超过3000万受感染的人生活在低收入和中等收入国家，在那里获得治疗是受限的。让人担忧的是，在这些地区仅有525万人已接受了抗逆转录病毒疗法。
[0006]目前针对HIV感染的治疗方案是高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)。HAART由核苷类似物逆转录酶抑制剂加一种非核苷反转录酶抑制剂或一种蛋白酶抑制剂的组合组成。HAART已显著地减缓了该疾病的进展，提高了患者的生活质量，并且在许多情况下显著地降低了它们的病毒载量。然而，它不治愈该疾病，一旦该治疗停止也不预防该疾病的复发。超过百分之五十的患者遭受归因于HAART的严重的副作用诸如脂肪代谢障碍、血脂异常、胰岛素耐受、以及心血管风险。这种长期疗法成功的障碍包括:药物方案中的不遵守和不坚持、获取医疗服务的不充分、精神疾病、药物滥用、以及缺乏社会支持。即使进行HAART，HIV患者还患有癌症、肾病、心血管疾病、骨质疏松症、神经中枢失调,并且也不清楚这些症状是否归因于该疾病或该HAART治疗本身。
[0007]对HAART的耐药性是妨碍治疗成功的一个新发展。在20个国家进行的调查显示
3.7%的总体传播耐药性比率。HIV的耐药菌株在其已变得耐受的药物的存在时继续复制。在导致治疗失败和最终耐药性的许多因素中有患者和医务人员之间不充分的了解、不是最理想地遵守治疗方案、药物缺货以及不充分的患者监控机制。然后患者将需要一种第二线方案，其通常比第一线治疗昂贵至少六倍。
[0008]正在研制不同的治疗途径来靶向HIV病毒。这些包括a)通过化学或生物学方法(诸如吞噬作用)捕获病毒山)破坏病毒复制所必须的蛋白质(诸如gpl20、gp41)、基质、衣壳或逆转录酶；c)使用化学品或蛋白质以结合停靠蛋白gpl20或CD4受体；d)抑制生物化学途径；以及e)靶向被感染的细胞。这些中的大部分是在试验阶段并且极少数已达到临床试验。
[0009]免疫疗法途径大多集中在疫苗开发上。为什么开发针对HIV的疫苗与其他疫苗不同存在几种原因:主要有a)大部分疫苗防卫疾病本身，但在这种情况下，HIV病毒会在引起疾病征兆或症状之前潜伏许多年；b)杀死的病毒不是免疫原性的并且使用一种活的减弱病毒造成严重的风险；c)大多其他疫苗是防卫一种非频发的感染，而对HIV感染高风险的个体将很可能很经常地遭遇该病毒；并且d)HIV感染本身是免疫抑制的。
[0010]在设计HIV疫苗中存在许多技术难题。这些困难归于HIV包膜蛋白的高变异性，其中这些优势表位最易受到突变和翻译后修饰的影响。用于疫苗生产的合成肽可采取与它们在天然蛋白质内的构象不同的构象。另外，用于疫苗开发的HIV分离物是高可变性的并且包括许多不同的具有高度遗传趋异的分化枝。
[0011]基于肽、蛋白质、树突细胞疫苗和质粒/DNA基疫苗已经开发了针对HIV疫苗的不同平台。这些蛋白质和肽基疫苗诸如那些使用gpl20的疫苗是安全的，但已经不能保护个体免受感染。在美国测试时，AIDSVAX不产生免疫应答。然后在一个新方案(设计的RV14)在泰国重新测试，并且它给出了适度的26%防卫感染。显示针对Tat蛋白质的疫苗诱导功能性抗体，以减少在自然感染中看到的抗Tat免疫力的标记Thl极化。使用融合到gag蛋白质p24上的一种解毒的炭疽衍生多肽的最近的I期试验引出了个体中的适度应答，这些个体具有一个早期感染，具有低病毒载量。还尝试了几种自体树突细胞疫苗，但它们引起不充分的细胞毒性T细胞应答。
[0012]在这些载体或质粒/DNA基疫苗中，最新疫苗试验中的之一是STEP疫苗，基于表达三种HIV基因(gag、pol和nef)的三种腺病毒载体。该STEP疫苗没能保护Ad5血清反应阴性个体免受HIV感染，并且在Ad5血清反应阳性受试者的情况中甚至存在对HIV感染增强的敏感性。在NYVAC疫苗的情况中，对某些HIV抗原存在一个强大的Thl应答，但该疫苗具有不良的gag特异性应答。已测试了诸如金丝雀痘、修饰的牛痘、病毒Ankara、或痘病毒等其他病毒载体。这些DNA基疫苗在人类试验中还没有像在动物试验中那样是免疫原性的，并且它们还没通过I期试验。
【发明内容】
[0013]本发明涉及用于预防和治疗HIV感染的一种全新疗法的开发。该疗法基于以下令人惊讶的发现:在雄性和雌性动物之间的一系列的种内和种间血液传递修饰了这些动物的血液的组分而使得来自这一系列传递中的最后一只动物的血液可在一种药用组合物中用作活性成分，当将该药用组合物给予一名HIV感染的人类受试者时可消除该受试者体内任何可检测的HIV。在这种疗法向几个不同的HIV+受试者的单一给药之后40-70天内，在这些受试者中的任一个中通过ELISA或Western印记检测不到该病毒。
[0014]因此，在一个方面，本发明的特征是一种用于预防和治疗HIV感染的组合物。该组合物可以根据通过以下进行的一种工艺制备:将HIV感染的人类的血液给予一种第一哺乳动物物种的一只雌性动物，该第一哺乳动物物种的一只雄性动物已经使得该雌性动物怀孕；将来自该第一哺乳动物物种的该雄性动物的血液给予一种第二哺乳动物物种的一只雄性动物，该第二哺乳动物物种与该第一哺乳动物物种不同；将来自该第二哺乳动物物种的该雄性动物的血液给予一种第二哺乳动物物种的一只雌性动物；在一种第一哺乳动物物种的该雌性动物生出后代之后，将来自该第二哺乳动物物种的该雌性动物的血液给予该后代；从该后代收集血液，这是在其已被给予了来自该第二哺乳动物物种的该雌性动物的血液之后；并且将该收集的血液(全部血液或其亚组分诸如血清或一种或多种血液细胞部分)与一种药学上可接受的载体混合以形成该组合物。
[0015]可向已通过该第一哺乳动物物种的一只雄性动物而怀孕的该第一哺乳动物物种的该雌性动物在怀孕起始的3-14天之间给予(例如静脉地)该HIV感染的人的血液。可将来自该第一哺乳动物物种的该雄性动物的血液在一种第一哺乳动物物种的雌性动物怀孕起始的10-50天之间给予(例如肌内地)该第二哺乳动物物种的该雄性动物。该第一哺乳动物物种的该雄性动物可以是负责使该第一哺乳动物物种的该雌性动物怀孕的那一只。可将来自该第二哺乳动物物种的该雄性动物的血液在来自该第二哺乳动物物种的该雄性动物的血液被给予该第一哺乳动物物种的该雌性动物之后的3-15天之间给予(例如肌内地)该第二哺乳动物物种的该雌性动物。可将来自该第二哺乳动物物种的该雌性动物的血液在该第一哺乳动物物种的该雌性动物生出该后代之后7天内给予(例如肌内地)该后代。
[0016]在另一方面，本发明的特征是治疗具有HIV感染的人类受试者的一种方法。该方法包括将如上所述制备的一种组合物给予该受试者的步骤。可以通过静脉输注将该组合物给予该受试者。进行该方法可导致在给予该组合物之后10-120天之间治疗的受试者的HIV病毒载量减少，或该受试者的HIV变得不能被ELISA或Western印记检测到。
[0017]一种用于预防一名人类受试者免受HIV感染的方法也在本发明内。该方法包括将如上所述制备的一种组合 物给予该受试者的步骤。可以通过静脉输注将该组合物给予该受试者。进行本方法可导致受试者产生针对HIV的免疫力。
[0018]此外，本发明的特征是如上所述的组合物用于治疗患有HIV感染的一名人类受试者或用于预防一名人类受试者免受HIV感染，或用于制备一种用于治疗患有HIV感染的一名人类受试者或用于预防一个人类受试者免受HIV感染的药剂的用途。
[0019]除非另外限定，否则本文中所用的全部技术与科学术语具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。虽然类似或等同于在此所述的那些的方法和材料可用于本发明的实践或测试，但以下描述了适合的方法和材料。本文所提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用完整地结合于此。在发生冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。此外，所述材料、方法和例子仅是说明性的并且不意在是限制性的。
[0020]本发明的其他特征以及优点通过以下详细描述以及权利要求将会变得显而易见。
【具体实施方式】
[0021]本发明涵盖用于预防和治疗HIV感染的方法和组合物。以下描述的优选实施例说明了这些组合物和方法的适应。虽然如此，根据这些实施例的说明，基于以下提供的说明可以完成和/或实践本发明的其他方面。
[0022]生物学方法
[0023]在此描述了涉及常规血液学、免疫学、和医学技术的方法。这些血液学方法在本领域中通常是已知的，并且描述于《威廉姆斯血液学》(Williams Hematology),第8版,麦格劳.希尔专业出版公司(McGraw-Hill Professional), 2010以及临床血液学:理论和规程(Clinical Hematology:Theory and Procedures), M.L.特金(M.L.Turgeon),利平科特威廉姆斯?威尔金斯(Lippincott Williams&Wilkins),第四版(2004年12月7日)中。这些免疫学方法在本领域中通常是已知的，并且描述于方法论专著中，如Coligan等人编著的当代免疫学实验手册，约翰威利出版公司，纽约(Current Protocols in Immunology, Coliganet al., ed., John ffiley&Sons, New York)。在 McPhee 和 Papadakis 的当代医学诊断与治疗 2010,第 49 版,麦格劳-希尔医学,2010 (McPhee and Papadakis, Current MedicalDiagnosis and Treatment2010, 49th Edition, McGraw-Hill Medical, 2010)以及Fauci 等人的哈里森内科学原理，第17版,麦格劳-希尔专业出版，2008(Fauci et al.，Harrison’sPrinciples of Internal Medicine, 17th Edition, McGraw-Hill Professional, 2008)中描述了医疗治疗的一般方法。
[0024]用于预防和治疗HIV感染的组合物
[0025]用于预防和治疗HIV感染的组合物是通过一种多步骤工艺制备的，该工艺涉及在哺乳动物的不同物种间的一系列血液传递。通常，该工艺的第一步涉及将HIV+血液给予一只非人类雌性哺乳动物，并在其后短时间内从该雌性哺乳动物去除血液，并将该去除的血液给予相同物种的一只新生哺乳动物，其中该新生哺乳动物已被给予来自一个不同物种的一只哺乳动物的血液。在几天之后，从该新生哺乳动物中去除血液并在一种用于治疗或预防人类受试者的HIV感染的配制品中用作活性成分。
[0026]在本工艺的优选实施例中，在第一步，将从一只雄性或雌性(优选地从具有非常高病毒载量、血液中游离病毒，以及未用抗病毒药剂治疗过的受试者)取出的小量的(例如0.5、1、2、3、4、5、6 、7、8、9、10、20、或30!111)!11￥感染的人类血液(优选地全部的、新鲜的、以及抗凝血剂处理过的)给予(例如通过静脉注射)一种第一哺乳动物物种的一只雌性动物，相同物种的一只雄性动物已使该雌性动物怀孕大约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或19天。当提及从一只动物去除血液时，该术语“新鲜的”意味着从该动物去除之后的1、2、3、4、6、12、18、或24小时内。在该雌性动物怀孕起始的大约10-50天(例如
9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、或 51 天)之后，来自父亲的血液(优选地全部的、新鲜的、并且抗凝血剂处理过的)然后被给予(优选地通过肌内注射)至一种第二哺乳动物物种的一只雄性动物，该第二哺乳动物物种与该第一哺乳动物物种不同(例如狗至猫，马至牛等)。在此大约 3-15 (例如 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、或 16)天之后，来自一种第二哺乳动物物种的该雄性动物的血液(优选地全部的、新鲜的、以及抗凝血剂处理过的)被给予(优选地通过肌内注射)至该第二哺乳动物物种的一只雌性动物。在一种第一哺乳动物物种的该雌性动物生出一只后代之后立即或在0.5、1、2、3、4、5、6、7、
8、9、10、11、12、13、或14天之内，来自该第二哺乳动物物种的该雌性动物的血液(优选地全部的、新鲜的、以及抗凝血剂处理过的)被给予(优选地通过肌内注射)至该后代。当该后代在大约2、3、4、5、6、7、8、9、或10天大时，从该后代去除血液(优选地全部的、新鲜的、以及抗凝血剂处理过的)并在用于在治疗或预防HIV感染的组合物中用作活性成分。在某些情况下，用以治疗或预防HIV感染的血液可被分离成亚组分，这些亚组分被用作用于治疗或预防HIV感染的活性成分。这些亚组分可以是一种无细胞血液部分(例如血浆、血清、或来自血浆或血清的纯化蛋白质诸如全蛋白、一种丙种球蛋白成分、一种纯化的抗体成分)或一种细胞部分(例如白细胞、外周血单核细胞、T细胞、NK细胞、或单核细胞)。
[0027]哺乳动物物种
[0028]在以上工艺中使用的受试者可以是任何适合的非人类哺乳动物。优选的哺乳动物包括那些具有动情周期的，例如猫科动物、犬科动物、马科动物(equines)、猪(swine)、啮齿类动物、大鼠(rats)、绵羊类动物(ovines)、以及山羊类动物(caprines)。猫科动物的实例包括驯养的家猫类和野生猫类(例如狮子、老虎、山猫、猎豹、美洲虎、美洲豹、猞猁、豹猫、和薮猫)。犬科动物的实例包括驯养的犬类和野生犬类(例如狼、狐狸、和土狼)。马科动物的实例包括驯养的马、矮种马、骡、斑马、以及野马。猪(swine)的实例包括驯养的猪(包括小型猪)和野猪。啮齿类动物的实例包括小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、松鼠、海狸、囊鼠、豪猪、豚鼠、金花鼠、草原犬鼠、和旱獭。绵羊类动物(ovines)的实例包括绵羊和羔羊。山羊类动物(caprines)的实例包括驯养的和野生的山羊。其他哺乳动物包括兔、野兔、鼬鼠、熊、海豹、低等灵长类动物(例如狐猴和蜂猴)、以及獴。还可以使用嵌合体哺乳动物。前述的哺乳动物可以是近交的或远交的、雄性的或雌性的，并处于任何适合的年龄(例如新生的，0-7天大的，0_1岁的，1-2岁的、2_5岁的、5_10岁的、以及成年的)。无论使用何种动物，为了避免可能的致病病原体向患者的传播，这些动物优选地是无任何可以传播给并在人类患者中引起疾病的微生物(例如病毒)病原体。可通过已知的方法测试这些动物以确保不存在这类病原体，或可以针对这类病原体对他们接种疫苗。
[0029]配制品
[0030]可在使用之前将形成该活性成分的血液或血液组分(例如血浆、血清、白细胞、软层细胞、PBMCs, NK细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、或单核细胞)在一种药学上可接受的载体(例如Hartmann溶液)中稀释(例如1:500、1:250、1:100、1: 50、或1:25 ;体积:体积)。药学上可接受的载体以及药物配制品的清单可以在本领域的标准文本的雷明顿药物科学(Remington，s Pharmaceutical Sciences)以及在USP/NF中找到。可以向这些组合物中添加其他物质，并且采取其他步骤来稳定和/或保存这些组合物、和/或方便将它们给予受试者。例如，可添加抗凝血剂以防止凝固，并且可包括抗生素(例如一种广谱抗生素如甲氧苄啶和磺胺甲噁唑)以减少细菌感染的机会。其他可包括的成分是墨角藻、辣椒辣素、和碘化硫。
[0031]在一个实例中，就在注入患者之前将起活性成分作用的5ml血液添加至500ml的Hartmann溶液中。可以添加广谱抗生素、墨角藻、辣椒辣素、以及碘化硫。为防止不良反应，可添加一种皮质类固醇诸如氢化可的松以及一种或多种抗组胺剂诸如苯海拉明。
[0032]治疗HIV感染的方法
[0033]在另一方面，本发明的特征是治疗HIV感染的一种方法，其涉及向一名被HIV感染的人类受试者给予一种包括上述活性成分血液的药用组合物的步骤。在一个示例性的方案中，在给予该活性成分之前指示待治疗的一个被HIV感染的人类受试者禁食。在该患者中放置一个中线导管以防需要处理不良反应。在给予该药用组合物大约二十分钟前，将苯海拉明和氢化可的松琥珀酸给予该患者。就在给药之前将5ml的活性成分血液稀释于500mlHartmann溶液中。然后使用一种外周静脉宏点滴输液泵将得到的药物配制品给予该患者。任何副作用都根据症状处理。
[0034]感染了 HIV的任何人类受试者(例如男性、女性、成人、和儿童)可如以上所述的那样治疗。优选地，不通过该方法治疗怀孕女性直至分娩后。本治疗的抗病毒作用可以从先前被治疗过的女性的母乳喂养中传递给孩子(即在乳汁中的因子可预防或治疗HIV感染)。
[0035]预防HIV感染的方法
[0036]在另一方面，本发明的特征是预防HIV感染的一种方法，其涉及向一名未被HIV感染的人类受试者给予一种包括上述活性成分血液的药用组合物的步骤。在一个示例性的方案中，在给予该活性成分之前指示该受试者禁食。在该受试者中放置一个中线导管以防需要处理不良反应。在给予该药用组合物大约二十分钟前，将苯海拉明和氢化可的松琥珀酸给予该受试者。 就在给予之前将5ml的活性成分血液稀释于500ml Hartmann溶液中。然后使用一种外周静脉宏点滴输液泵将得到的药物配制品给予该受试者。任何副作用都根据症状处理。
[0037]其他实施例
[0038]应理解，虽然已经结合详细描述对本发明进行了描述，但前面的描述旨在说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附的权利要求书的范围限定。其他方面、优点以及改动都在以下权利要求的范围内。
【权利要求】
1.一种用于治疗Hiv感染的组合物，该组合物是根据包括以下的一种工艺制备: 将HIV感染的人类的血液给予一种第一哺乳动物物种的一只雌性动物，该第一哺乳动物物种的一只雄性动物已经使得该雌性动物怀孕； 将来自该第一哺乳动物物种的该雄性动物的血液给予一种第二哺乳动物物种的一只雄性动物，该第二哺乳动物物种与该第一哺乳动物物种不同； 将来自该第二哺乳动物物种的该雄性动物的血液给予一种第二哺乳动物物种的一只雌性动物； 在一种第一哺乳动物物种的该雌性动物生出后代之后，将来自该第二哺乳动物物种的该雌性动物的血液给予该后代； 从该后代收集血液，这是在其已被给予了来自该第二哺乳动物物种的该雌性动物的血液之后；并且 将该收集的血液或其一种亚组分与一种药学上可接受的载体混合以形成该组合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中向通过该第一哺乳动物物种的一只雄性动物而怀孕的该第一哺乳动物物种的该雌性动物在怀孕起始的3-14天之间给予该HIV感染的人的血液。
3.如权利要求2所述的组合物，其中该HIV感染的人的血液是静脉内地给予该第一哺乳动物物种的该雌性动物。
4.如权利要求1所述的组合物，其中将来自该第一哺乳动物物种的该雄性动物的血液在一种第一哺乳动物物种的该雌性动物怀孕起始的10-50天之间给予该第二哺乳动物物种的该雄性动物。
5.如权利要求4所述的组合物，其中将来自该第一哺乳动物物种的该雄性动物的血液肌内地给予该第二哺乳动物物种的该雄性动物。
6.如权利要求4所述的组合物，其中该第一哺乳动物物种的该雄性动物负责使该第一哺乳动物物种的该雌性动物怀孕。
7.如权利要求1所述的组合物，其中将来自该第二哺乳动物物种的该雄性动物的血液在来自该第二哺乳动物物种的该雄性动物的血液被给予该第一哺乳动物物种的该雌性动物之后的3-15天之间给予该第二哺乳动物物种的该雌性动物。
8.如权利要求7所述的组合物，其中将来自一种第二哺乳动物物种的该雄性动物的血液肌内地给予该第二哺乳动物物种的雌性动物。
9.如权利要求1所述的组合物，其中将来自该第二哺乳动物物种的该雌性动物的血液在该第一哺乳动物物种的该雌性动物生出该后代之后7天内给予该后代。
10.如权利要求9所述的组合物，其中将来自该第二哺乳动物物种的该雌性动物的血液肌内地给予该后代。
11.该组合物治疗一种Hiv感染的用途，其中该组合物是根据包括以下的一种工艺制备的: 将HIV感染的人类的血液给予一种第一哺乳动物物种的一只雌性动物，该第一哺乳动物物种的一只雄性动物已经使得该雌性动物怀孕； 将来自该第一哺乳动物物种的该雄性动物的血液给予一种第二哺乳动物物种的一只雄性动物，该第二哺乳动物物种与该第一哺乳动物物种不同；将来自该第二哺乳动物物种的该雄性动物的血液给予一种第二哺乳动物物种的一只雌性动物； 在一种第一哺乳动物物种的该雌性动物生出后代之后，将来自该第二哺乳动物物种的该雌性动物的血液给予该后代； 从该后代收集血液，这是在其已被给予了来自该第二哺乳动物物种的该雌性动物的血液之后；并且 将该收集的血液或其一种亚组分与一种药学上可接受的载体混合以形成该组合物。
12.该组合物预防一种HIV感染的用途，其中该组合物是根据包括以下的一种工艺制备的: 将HIV感染的人类的血液给予一种第一哺乳动物物种的一只雌性动物，该第一哺乳动物物种的一只雄性动物已经使得该雌性动物怀孕； 将来自该第一哺乳动物物种的该雄性动物的血液给予一种第二哺乳动物物种的一只雄性动物，该第二哺乳动物物种与该第一哺乳动物物种不同； 将来自该第二哺乳动物物种的该雄性动物的血液给予一种第二哺乳动物物种的一只雌性动物； 在一种第一哺乳动物物种的该雌性动物生出后代之后，将来自该第二哺乳动物物种的该雌性动物的血液给予该后代； 从该后代收集血液，这是在其已被给予了来自该第二哺乳动物物种的该雌性动物的血液之后；并且 将该收集的血液或其一种亚组分与一种药学上可接受的载体混合以形成该组合物。
【文档编号】A61K35/12GK103841982SQ201280036896
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年6月27日 优先权日:2011年6月29日
【发明者】罗伯托·德杰西·埃斯科巴尔·加维里亚, 尼古拉斯·恩里克·埃斯科巴尔·乌尔基霍, 路易斯·费利佩·罗德里格斯·桑切斯 申请人:罗尼路发展有限公司