用于治疗眼睛疾病和病症的(细菌)叶绿素光敏剂的制作方法
【专利摘要】提供一种包括叶绿素或细菌叶绿素化合物的眼科组合物，其用于与角膜或巩膜异常相关的疾病、病症和疾患诸如角膜变薄和巩膜牵拉的光动力学治疗(PDT)中。
【专利说明】用于治疗眼睛疾病和病症的(细菌)叶绿素光敏剂
【技术领域】
[0001]本发明是在眼科和光动力学治疗(PDT)的领域内，并且涉及使用水溶性光敏剂，特别是叶绿素和细菌叶绿素化合物进行与角膜或巩膜异常相关的疾病、病症和疾患的光动力学治疗。
[0002]定义和缩写
[0003]Bchl a:细菌叶绿素a:五环的7，8，17，18-四氢卟啉，其具有第五个异环、中央Mg原子、在位置173处的叶绿基或香叶基香叶基(geranylgeranyl)、在位置132处的C00CH3、在位置132处的H原子、在位置2、7、12、18处的甲基、在位置3处的乙酰基，和在位置8处的乙基，本文中的化合物I ;Bphe:细菌脱镁叶绿素a(Bchl，其中中央Mg被两个H原子替代)；Bpheid:细菌脱镁叶绿甲酯酸a(衍生自无中央金属原子的Bphe的C-172-自由羧酸)；Chl:叶绿素；Rhodobacteriochiorin:四环的7,8, 17，18-四氢卟啉，其具有在位置17处的-CH2CH2COOH基团，在位置13处的-C00H，在位置2、7、12、18处的甲基，在位置8处的乙基，并且在位置3处的乙烯基(vivyl) ；Pd-Bpheid:Pd_细菌脱镁叶绿甲酯酸a ;WST11:钯31-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13^(2-磺基乙基)酰胺二钾盐；R0S:活性氧簇；NIR:近红外；RF:核黄素。
[0004]整个说明书使用细菌叶绿素衍生物的IUPAC编号。
【背景技术】
[0005]大概由于胶原交联(CXL)，用核黄素(RF)及之后用紫外线A(UVA，370nm)照射的治疗导致角膜变硬和巩膜变硬。这种治疗持续用于停止圆锥角膜扩张和屈光性激光手术后角膜扩张的进展(Wollensak 等，2003 (a) ；Hafezi 等,2007 ;Raiskup_Wolf 等，2008)。然而，这种治疗存在几个缺点=(I)RF治疗时间较长(30min) ； (2)眼睛暴露于UVA辐照的时间较长(30min)，和最终(3)对角膜细胞(Wollensak 等，2004 (a) ;Wollensak 等，2004 (b)；ffollensak,2010(a))和角膜内皮细胞(Wollensak 等，2003 (c) ;Spoerl 等 2007)有毒性，这些缺点使得薄于400微米的角膜的治疗成为问题(Hafezi等，2009 ;WollenSak，2010 (b))。因此，需要可使角膜变硬而对患者产生较小风险的更安全的治疗(Avila和Navia，2010 ；W0/2008/052081)。一种可能性是使用光敏剂，当在近红外(NIR)区照射时使用细菌叶绿素衍生物作为光敏剂造成角膜变硬。
[0006]近视,亦称为近视眼，是一种眼睛折射缺陷，其中当调节(accommodation)松弛时，准直光束在视网膜之前产生图像焦点。估计全球近视患病人数已有8亿至23亿。在一些国家(诸如中国、印度和马来西亚)中，多达41%的成人人口是-1dpt的近视，并且约80%的成人人口是-0.Sdpt的近视。近视与产生胶原的巩膜的牵拉有关。眼球的伸长发生在眼球的后段中，并且涉及巩膜。此类眼球伸长在易患近视的儿童和青少年中引起近视的进展。当身体组织的成熟与自然变硬同时发生时，眼球伸长通常在三十岁减缓并停止。这种变硬涉及糖化介导的交联。
[0007] 目前无有效治疗可终止近视的进展并减少由于变性近视引起的视力丧失。已报道了通过在眼睛周围施加强化带(reinforcement belts)并将其缝合至巩膜来阻止近视进展的手术方案。这些手术方案是有争议的且在技术上存在挑战，并且并不受欢迎。介入的临界期是在儿童期或青年早期。因此，应该采用较为简单方式来使巩膜变硬。
[0008]由于近视的进展与眼睛后段的伸长及巩膜和脉络膜视网膜组织随后的牵拉有关，所以期望胶原交联引起的巩膜变硬阻止/停止疾病及相关的病症(诸如黄斑牵拉和萎缩症或出血及视力丧失)的进展。Wollensak和Spoerl报道了使用RF/UVA治疗实现人和猪巩膜体外的此类交联和强化。在兔体内，显示交联性变硬(crosslinking stiffening),并且所述交联性变硬显示持续几个月。可施加这种治疗以阻止近视的进展。
[0009]然而，此类治疗易有UVA风险，这可能是危险的。此外，UV辐照的组织渗透是有限的。用UV照射巩膜需要外部方式且必需进行手术暴露。因此，需要可替代的光敏剂，所述光敏剂可使用在近红外(NIR)区的红区处的更为安全和更好渗透的波长来促使胶原交联。
[0010]能渗透更深组织的非危险性的光，如基于I3DT的细菌叶绿素(BChl)中的NIR已经证实可提供对眼中的肿瘤学和年龄相关的黄斑变性(AMD)进行有效和安全的抗癌治疗(US7, 947，672，W02005/120573)。
[0011]近些年，本发明人(US7,947，672 ；W02005/120573 ；Ashur 等，2009 ；Mazor 等，2005 ；Brandis 等,2005)和其它人(Moore 等,2009 ；Bourges 等,2006 ；Berdugo 等 2008)已报道了可采用新型水溶性叶绿素(Chl)和细菌叶绿素(BChi)衍生物作为PDT中的敏化剂。这些水溶性衍生物在静脉内施用至治疗的患者之后，在NIR照射时产生02_自由基和.0Η自由基(Ashur 等 2009 ；Mazor 等 2005 ；Brandis 等，2005 ;Vakrat_Haglili 等，2005)，并且目前已用于前列腺癌治疗的临床前试验(Mazor等2005)和进一步的临床试验(目前在III期)(Trachtenbeg J等2007 ；Lepor H.2008 ;Moore等，2009)中的革巴向血管的癌症光动力学治疗(VTP)中。作为蛋白交联前体的氧自由基的有效产生(Liu等，2004)和用水溶性Bchl和Chl衍生物建立的临床经验使得这些敏化剂成为治疗中采用的潜在候选物，所述治疗被胶原交联(特别是在局部施用所述敏化剂之后在NIR照射时角膜和巩膜变硬)所介导。
[0012]发明概述
[0013]根据本发明现已发现，在NIR照射时，US7，947，672和W02005/120573中描述的水溶性(细菌)叶绿素衍生物在局部施用之后促进兔眼的角膜和巩膜变硬。本文公开了用某些水溶性的磺化细菌叶绿素衍生物离体和体内治疗兔眼的非限制性的例证结果。用这些光敏剂治疗兔眼的角膜和巩膜显得安全，并显著增加了角膜和巩膜的生物力学强度。
[0014]因此，本发明涉及叶绿素和细菌叶绿素衍生物在与角膜或巩膜异常(特别是角膜变薄或巩膜硬挺(starching))相关的疾病、病症和疾患的微创光动力学治疗(I3DT)中的用途。
[0015]在主要方面，本发明提供眼睛TOT中使用的眼科组合物，所述组合物包括本文的式1、11或III的(细菌)叶绿素衍生物，当NIR辐照时所述组合物显著促进角膜和巩膜变硬。
[0016]在另一方面，本发明涉及用于治疗眼睛疾病、病症和疾患的方法，特别是由创伤引起的与角膜(诸如圆锥角膜)变薄、眼内压升高和角膜扩张相关的病症，及与眼球伸长(诸如近视)和黄斑牵拉相关的病症。
[0017] 本发明进一步提供在介入诊疗(interventional procedures)之前、期间或之后用于预防角膜和/或巩膜疾病或衰减(weakening)的方法。
[0018]附图简述
[0019]图1是夹在微型计算机控制的生物材料测试器的钳口之间的6mm距离处的角膜条带的照片。
[0020]图2是固定于载玻片上的直径为8mm的中央角膜圆片的照片，所述角膜圆片被倾斜地置于石英比色皿中，以用于在WST11/NIR和RF/UVA处理之后的荧光光谱测量中。
[0021]图3是在兔的去上皮角膜中累积的WSTll的光学吸收光谱(755nm)，所述兔的去上皮角膜暴露于WSTll在盐水中的溶液10、20和30分钟。
[0022]图4A-4H是荧光显微镜图片(图4A、4B、4E、4F)，及其相关的曲线图(图4C、4D、4G、4H)，其显示荧光强度对比渗透至去上皮兔的角膜内的深度，所述去上皮的兔角膜离体暴露于盐水中的WSTl110分钟(4A和4C)和30分钟(4B和4D)，并离体暴露于WSTll和葡聚糖-500的溶液10分钟(4E和4G)和30分钟(4F和4H)。当在740nm处激发时，在760nm处检测到中央角膜的径向切片(12 μ m)的荧光。
[0023]图5是来自角膜的WSTlI的光学吸收光谱，所述角膜用WSTll溶液离体处理20分钟，之后在755nm、10mW/cm2照射指定的时间段。
[0024]图6是分别在NIR或UVA辐照之后在含有乙醇(8% )和WSTll (黑色)或RF(浅蓝色)的溶液中的α - (4-吡啶基N-氧化物)-N-叔-丁基硝酮(4-Ρ0ΒΝ，65mM)的电子顺磁共振(ESR)光谱。黑色箭头显示当通过4-P0BN捕集单线态氧时形成的四重峰，并且星号显示当捕集羟自由基和超氧自由基时形成的双-三重峰。
[0025]图7是从离体WST11/NIR(黑色)或RF/UVA(浅蓝色)处理且之后浸入4-P0BN(65mM)乙醇-(8% )溶液中的角膜获得的4-P0BN的ESR光谱。
[0026]图8A-8B是表示在角膜与WSTll孵育30_min再NIR照射30_min.(η = 10)之后，或与RF-D溶液孵育再进行UVA辐照(RF-D/UVA)之后，角膜的极限应力单位(ultimatestress units) (8A)和杨氏模量(8B)中的角膜刚度的离体应力-应变测量值的图表。
[0027]图9A-9B是表示在用WSTll (2.5mg/ml)处理兔角膜10、20或30分钟再NIR照射(755nm, 10mff/cm2) 30-min之后的I个月，或在RF/UVA处理之后的一个月时的，极限应力单位(9A)和杨氏模量(9B)中的角膜刚度的体内应力-应变测量值的图表。
[0028]图10A-10B是表示在用无葡聚糖的WSTll (2.5mg/ml)盐水(WSTll)或用具有葡聚糖500的WSTll (WST-D)处理兔角膜20分钟再NIR照射(755nm，10mff/cm2) 30-min之后的I个月时的，或在用含有或不含有葡聚糖的RF处理再UVA辐照30-min之后的I个月时的，极限应力单位(IOA)和杨氏模量(IOB)中的角膜刚度的体内应力-应变测量值的图表。对照-未处理的眼睛。
[0029]图11A-11C是体内WST11/NIR照射处理之后的用苏木素-伊红染色两天(IIA-11C)或I周(IlD)的兔角膜的组织切片(放大倍数为20倍)。IlA:对照；11B:用盐水中的WSTll处理的角膜(WST11-S/NIR方案)；11C:用WSTll和葡聚糖处理的角膜(WST11-D/N1R) ；11D:WST11_D/NIR 处理之后的 I 周。
[0030]图12A-12B是用盐水中的WSTll体内处理再进行NIR照射之后凋亡I天的染色的兔角膜的组织切片。12A-对照，未处理的角膜；12BWST11-S/NIR处理的角膜。
[0031]图13表示用WSTll和NIR辐照(wSTll/NIR)处理的，或用核黄素和UVA辐照(RF/UVA)处理的兔角膜的荧光光谱。
[0032]图14是显示WSTll渗透的兔巩膜的荧光显微镜图片。
[0033]图15A-15B 是表示在用 WSTll 孵育 30_min 再直接 NIR 照射(755nm，10mff/cm2)后表面处理的巩膜(posterior treated sclera) 30_min之后,角膜的极限应力单位(15A)和杨氏模量(15B)中的上赤道部(upper equatorial sclera)巩膜刚度的离体应力_应变测量值的图表。对照-未处理的下赤道部(lower equatorial)巩膜。
[0034]图16A-16B 是表示在用 WSTll 孵育 20_min 再 NIR 照射(755nm，10mff/cm2)通过角膜前表面30-min之后，角膜的极限应力单位(15A)和杨氏模量(15B)中的上赤道部巩膜刚度的离体应力-应变测量值的图表。对照-未处理的下赤道部巩膜。
[0035]图17A-17B是用于离体递送药物至巩膜并外部或直接照射(17A)和通过角膜前表面照射(17B)的装置的示意图。
[0036]图18A-18C是通过照射巩膜前表面，用于兔眼的处理的巩膜后表面的NIR照射的三面眼接触镜眼底镜片(th ree mirror fundus lens)装置的照片。
[0037]本发明的实施模式
[0038]本发明人已发现某些水溶性的叶绿素和细菌叶绿素衍生物相对快速地并以一种时间依赖的方式渗透巩膜和去上皮的角膜，并且当被适当的辐照致敏时离体和体内诱导一致且显著的角膜和巩膜变硬。这些光敏剂具有光化学活性的事实体现在照射期间其持续漂白和将光谱改造为其氧化形式。
[0039]因此，本发明的主要目的是提供包括叶绿素或细菌叶绿素光敏剂的药物组合物，以用于与角膜异常或巩膜异常相关的疾病、病症和疾患的微创光动力学治疗(PDT)中。特别地，本发明提供的药物组合物用于治疗角膜变薄和/或巩膜牵拉。
[0040]在优选的实施方案中，用于本文目的的光敏剂是式1、11或III的水溶性(细菌)
叶绿素:
[0041]
【权利要求】
1.一种叶绿素或细菌叶绿素化合物，其用于与角膜或巩膜异常相关的疾病、病症和疾患的光动力学治疗(PDT)中。
2.根据权利要求1所述的叶绿素或细菌叶绿素，其中所述角膜或巩膜异常是角膜变薄和巩膜衰减。
3.根据权利要求1或2所述的叶绿素或细菌叶绿素化合物，其是具有式1、II或III的叶绿素或细菌叶绿素的衍生物:
4.根据权利要求3所述的叶绿素或细菌叶绿素化合物，其中在位置7-8处的所述虚线表示双键并且所述化合物是所述式1、II或III的叶绿素衍生物。
5.根据权利要求3所述的叶绿素或细菌叶绿素化合物，其中在位置7-8处的所述虚线不存在并且所述化合物是所述式1、II或III的细菌叶绿素衍生物。
6.根据权利要求4或5所述的叶绿素或细菌叶绿素化合物，其含有至少一种选自以下的基团: (a)选自COO—、COS—、SO3-或PO32-的带负电荷的基团； (b)在生理pH下转化 为带负电荷的基团的酸性基团或其盐，所述酸性基团选自C00H、COSH、SO3H 或 PO3H2 ；(c)带正电荷的基团，优选为末端基团或位于烷基链内的基团，其选自:(i)不包含N原子的鎗基，诸如-0+(RR，)、-S+(RR，)、-Se+(RR，)、-Te+(RR，)、-P+(RR，R”)、-As+(RR，R”)、-Sb+(RR’ R”)和-Bi+(RR’ R”)；(ii)衍生自含 N 基团的阳离子，其选自:_N+(RR’ R”)、-(R)N-N+(RR，R”)、O — N+(RR，R”)-、> C = N+(RR，)、_C( = NR)-N+RRj R” 或-(R)N-C(=NR) -N+RRj R”，优选为N+(RR’ R”)；或(iii)衍生自含有一个或多个N原子和任选含有O或S原子的杂芳族化合物的阳离子，诸如吡唑鎗、咪唑鎗、噁唑鎗、噻唑鎗、吡啶鎗、喹啉鎗、异喹啉鎗、嘧啶鎗、1,2,4-三嗪鎗、1,3,5-三嗪鎗或嘌呤鎗；或 (d)在生理条件下转化为带正电荷的基团的碱性基团，所述碱性基团是末端基团或位于烷基链内的基团，其选自:-NRR’、-C ( = NR) -NR’ R "、-NR-NR’ R”、- (R) N-C ( = NR) -NR’ R”、O — NRR’-或> C = NR，或者所述碱性基团是选自以下的含N杂芳族基:吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基或嘌呤基， 其中R、R’和R”各自独立为H、任选取代的烃基或杂环基，或者R、R’和R”的两个与它们连接的N原子合起来一起形成3-7元饱和环，所述饱和环任选地含有一个或多个选自O、S或N的杂原子并任选地在所述额外N原子处被进一步地取代，所述环选自任选地被在所述N原子处被C1-C6烷基取代的以下基团:氮丙啶、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂卓或哌嗪，所述C1-C6烷基 任选地被卤基、羟基或氨基取代。
7.根据权利要求6所述的叶绿素或细菌叶绿素化合物，其中所述化合物是式II的叶绿素或细菌叶绿素并且R6是-NR9R’ 9，其中R9是H且R’ 9是被至少一种选自以下基团取代的C1-Cltl烷基:带正电荷的基团、带负电荷的基团、在生理条件下转化为带负电荷的基团的酸性基团，优选为SO3H或其碱性盐，或在生理条件下转化为带正电荷的基团的碱性基团，优选为-NRR，或-NH- (CH2) 2-6-NRR9，其中R和R’的每一个独立为H、任选地被NH2取代的C1-C6烷基，或者R和R’与所述N原子合起来一起形成5-6元饱和环，所述5-6元饱和环任选地含有O或N原子并任选地在所述的额外N原子处被-(CH2)2-6-NH2进一步地取代。
8.根据权利要求7所述的叶绿素或细菌叶绿素化合物，其中所述化合物是式II的细菌叶绿素，其中: M是2H、Mg、Pd或Zn，优选为2H或Pd，更优选为Pd ； R1选自以下:
(i)-O R10+ ； (ii)Y-R8，其中Y是O或S且R8是氨基酸、肽或蛋白的残基；
(iii)-NH-CH2-CH(OH)-CH2OH；
(i ν)-NH-(CH2)n-OH;
(v)-NH-CH(OH) -CH3 ；
(vi)-NH- (CH2) n-NR- (CH2) n_0H ； (vii)糖基氨基；或 (viii)NHR’9，如对R6的定义； R’ 2是C1-C6烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，更优选为甲氧基；
R4 是 _C( = O) -CH3 > -CH = N- (CH2)n-SO3^R1Q+ ;~CH = N-(CH2)n-COCTR10+ ；-CH = N- (CH2)n_P032_ (R1(i+)2 ;-CH2-NH-(CH2)n-SO3-R10+ ;-NH_ (CH2) n-COO_R10+ ;-NH-(CH2) n_P032_ (R10+) 2 ；或-C (CH3) = NR9，优选为 C (CH3) = N- (CH2) n_NH2 或-C (CH3) = N- (CH2) n_N (R) ；R6选自以下⑴NHR’ 9，其选自以下:
(a)-NH- (CH2) n-S03_R1Q+，优选为-NH- (CH2) 2-S03R10+ 或 _NH_ (CH2) 3-SO3R1 (0+ ；
9.根据权利要求8所述的叶绿素或细菌叶绿素化合物，其中所述化合物是式II的细菌叶绿素，其选自以下所述化合物的具有单价或二价碱金属或碱土金属阳离子或具有NH4+的药学上可接受的盐: 钯31-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13L(2-磺基乙基)酰胺； 钯31-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13L(-磺基丙基)酰胺； 钯31-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13S173-二-(2-磺基乙基)酰胺； 钯31-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13S173-二-(3-磺基丙基)酰胺； 31-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13^(2-磺基乙基)酰胺； 31-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13^(-磺基丙基)酰胺； 31-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13\173-二-(2-磺基乙基)酰胺；和 31-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13\173-二-(3-磺基丙基)酰胺。
10.根据权利要求8所述的化合物，其选自以下: 钯31-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13^(2-磺基乙基)酰胺二钾盐(本文 WSTlI)； 钯31-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13^(-磺基丙基)酰胺二钾盐(本文化合物1); 钯31-氧代-15- 甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13\173-二-(2-磺基乙基)酰胺二钾盐(本文化合物2);和 钯31-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13\173-二-(3-磺基丙基)酰胺二钾盐(本文化合物3)。 31-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13^(2-磺基乙基)酰胺二钾盐； 31-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13^(-磺基丙基)酰胺二钾盐； 31-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13S173-二-(2-磺基乙基)酰胺二钾盐；和 31-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13S173-二-(3-磺基丙基)酰胺二钾盐。
11.根据权利要求3所述的叶绿素或细菌叶绿素化合物，其中所述化合物是所述式I的细菌叶绿素，其中:
M 是 Pd ;
R1 是 0R1(I+、-NH- (CH2) n-S03-R1(l+、-NH- (CH2) n-C00_R1(l+ ;或-NH- (CH2) n-P032- (R10+) 2 ；
R2 是 COOCH3
R3 是H;
R4 是 _C( = O)-CH3 ； R5是O; R1O+是诸如K+、Na+、Li+或NH4+的单价阳离子；并且 η是I至10的整数，优选为2或3。
12.根据权利要求11所述的叶绿素或细菌叶绿素化合物，其中所述化合物是钯细菌脱镁叶绿甲酯酸或具有单价碱金属或碱土金属阳离子或具有NH4+的钯细菌脱镁叶绿甲酯酸al73-(3-磺基丙基)酰胺的药学上可接受的盐，优选为其钾盐。
13.根据权利要求3所述的叶绿素或细菌叶绿素化合物，其中所述化合物是所述式III的叶绿素或细菌叶绿素，X是-NR7、R7是-NRR’ R是H且R’是被S03_或其碱性盐取代的C2-C6烷基，优选地R7是-NH-(CH2)3-SCVRltl+，其中R1O+是金属阳离子、铵基或有机阳离子，优选为K+。
14.一种药物组合物，其包括药学上可接受的载体与根据权利要求1至13中任一项所述的叶绿素或细菌叶绿素化合物，所述药物组合物用于与角膜或巩膜异常相关的疾病、病症和疾患的光动力学治疗(PDT)中。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述角膜或巩膜异常是角膜变薄和巩膜牵拉。
16.根据权利要求14或15所述的药物组合物，其进一步包括粘性剂以用于增强所述制剂的粘度并限制所述叶绿素或细菌叶绿素化合物向角膜内渗透。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述粘性剂是聚合物，优选为生物高分子。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述生物高分子是选自以下的多糖:葡聚糖、硬葡聚糖及其衍生物、结冷胶、瓜尔胶或甲基纤维素。
19.根据权利要求14或15所述的药物组合物，其进一步包括经上皮促渗剂以用于促进所述叶绿素或细菌叶绿素化合物渗透通过上皮。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的药物组合物，其用于局部施加。
21.根据权利要求14至20中任一项所述的药物组合物，其用于在用红区或近红外(NIR)区波长的光局部辐照所述眼睛之前的光动力学治疗中。
22.一种用于角膜变薄的光动力学治疗的方法，其包括以下步骤:(a)向罹患角膜变薄的个体施用根据权利要求1至13中任一项所述的叶绿素或细菌叶绿素化合物，或根据权利要求14至22中任一项所述的药物组合物；和(b)用红区或近红外(NIR)区波长的光辐照所述眼睛。
23.一种用于巩膜牵拉的光动力学治疗的方法，其包括以下步骤:(a)向罹患巩膜牵拉的个体施用根据权利要求1至13中任一项所述的叶绿素或细菌叶绿素化合物，或根据权利要求14至22中任一项所述的药物组合物；和(b)用红区或近红外(NIR)区波长的光辐照所述眼睛。
24.一种用于在介入治疗之前、期间或之后预防角膜和/或巩膜疾病或衰减的方法，其包括以下步骤:(a)向预期将罹患角膜和/或巩膜疾病或衰减的个体施用根据权利要求1至13中任一项所述的叶绿素或细菌叶绿素化合物，或根据权利要求14至22中任一项所述的药物组合物；和(b)用红区或近红外(NIR)区波长的光辐照所述眼睛。
25.根据权利要求1至13中任一项所述的叶绿素或细菌叶绿素化合物，根据权利要求14至21中任一项所述的药物组合物，或根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中与角膜或巩膜异常相关的所述疾病、病症和疾患选自:圆锥角膜扩张、激光辅助原位角膜磨镶术后(LASIK)扩张、屈光性角膜切除术后(PRK)扩张、感染后扩张、周围扩张、角膜的风湿性疾患、变性近视、常规近视、巩膜葡萄肿、高眼压性青光眼、低眼压性青光眼及其组合。
26.根据权利要求1至13中任一项所述的叶绿素或细菌叶绿素化合物，根据权利要求14至21中任一项所述的药物组合物，或根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中所述巩膜衰减疾病、病症和疾患选自近视、黄斑变形、萎缩症或视力丧失。
【文档编号】A61P27/02GK103930108SQ201280045801
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2012年8月23日 优先权日:2011年8月23日
【发明者】阿维格多·舍茨, 约拉姆·萨洛蒙, 阿里·马尔科维奇, 亚历山大·布兰迪斯, 丹尼尔·瓦格纳 申请人:耶达研究开发公司