使用含有栎精的组合物治疗丙肝病毒感染的方法
【专利摘要】本发明提供利用包含维生素B3、维生素C、叶酸化合物中的一种或多种以及栎精的组合物治疗丙肝病毒感染的方法。本发明还公开了使用上述组合物治疗包括肝癌在内的与升高的热休克蛋白水平相关的病症的方法。
【专利说明】使用含有栎精的组合物治疗丙肝病毒感染的方法
[0001]对相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2011年11月23日提交的美国申请13/303，467的利益，所述美国申请的内容通过引用结合于此。
[0003]背景
[0004]丙肝是主要影响肝的由丙肝病毒(HCV)引起的传染病。感染通常是无症状的，但是慢性感染可能导致肝部创伤并最终导致硬化。硬化通常先于肝衰竭或肝癌。HCV通过血液间接触传播，最典型地是在输血期间。大部分具有慢性HCV感染的患者在不进行治疗的情况下将无法将其清除。
[0005]当前用于慢性HCV感染的治疗包括聚乙二醇化的干扰素α和利巴韦林(ribavirin)的组合，其导致在感染有HCV基因型2和3的患者中76%至82%持续病毒学应答(SVR)。当患者感染有HCV基因型I时，聚乙二醇化的干扰素α /利巴韦林治疗方案典型地导致仅50%的SVR。大部分美国患者感染的是HCV基因型I。两种新药物，即，VICTRELIS?(波普瑞韦(boc印revir))和 INCIVEK?(替拉瑞韦(telaprevir))，各自可以与聚乙二醇化的干扰素α和/或利巴韦林结合使用以治疗慢性HCV感染。上述药物治疗方案典型地导致多种副作用，包括但不限于发热、疲劳/肌痛、头痛、恶心、关节痛、抑郁、皮瘆、嗜中性白血球减少症(neutropenia)、贫血、血小板减少症(thrombocytopenia)和出身缺陷。
[0006]已知，还具有抗病毒作用的某些天然抗氧化剂，如栎精，抑制病毒病和自由基引发的疾病的急性和慢性阶段。此外，一些天然抗氧化剂在其与生物学相关氧物质，例如，羟基自由基、超氧化物、氧硫(oxysulfur)、二氧化硫和二氧化氮的反应中显示协同作用。
[0007]栎精，除了改善自由基引发的疾病以外，还抑制热休克蛋白的合成。热休克蛋白(HSP)是被称为分子伴侣的胞内蛋白。HSP参与蛋白的正确折叠，以及细胞对损伤或胁迫的应答。在一些情况中，病毒复制或感染需要HSP。
[0008]概述
[0009]本发明涉及治疗HCV感染的方法，所述方法是通过向有此需要的受试者施用有效量的含有栎精的组合物，所述组合物还包含维生素B3、维生素C和叶酸化合物中的一种或多种。在另一方面，本发明涉及使用含有栎精、维生素B3、维生素C和L-甲基叶酸(也被称为5-甲基四氢叶酸或METAFOLIN?)形式的叶酸的组合物治疗HCV感染的方法。此外，本发明的另一方面涉及使用抗病毒药以及上述组合物治疗HCV感染的方法。
[0010]在另一方面，本发明涉及治疗病症的方法，所述病症部分是由热休克蛋白的过表达导致的。这些病症包括但不限于自身免疫病、血管疾病、妊娠相关疾病、病毒感染和某些癌症。所述方法依赖于向有此需要的受试者施用有效量的上述组合物。
[0011]所述组合物，不论是处于无水形式(例如，粉剂或片剂)还是处于液体形式(例如，饮料或糖浆)，可以是饮食补充物或药物制剂。饮食补充物或药物制剂可以是以下形式:片剂、胶囊剂、软咀嚼片(soft chew)、凝胶或无菌注射液。所述组合物还可以是食品。实例包括茶(例如，茶饮和茶包内容物)、软饮料、果汁(例如，水果提取物和果汁饮料)、奶、咖啡、果冻、冰激凌、酸奶、饼干、谷类、巧克力和小吃棒(snack bars)。
[0012]在以下描述中陈述本发明的一个或多个实施方案的细节。由说明书和权利要求，本发明的其他特征、目的和优点将是明显的。
[0013]详述
[0014]本发明部分基于以下出人意料的发现，即维生素B3、维生素C和叶酸化合物中的一种或多种与栎精一起展示对HCV感染受试者中HCV胞内蛋白生产和感染性病毒生产的协同抑制。
[0015]因此，本发明涉及治疗被HCV感染的受试者的方法，所述方法是通过施用有效量的含有栎精和维生素83的组合物。在另一个实施方案中，栎精和维生素C可以用于治疗HCV感染。此外，可以使用包含栎精、维生素BjP维生素C的组合物来治疗HCV。在另外的实施方案中，上述组合物还可以含有叶酸化合物，优选地L-甲基叶酸。此外，木犀草素、表掊儿茶素没食子酸酯(EGCG)或这两者可以被添加到上述组合物。根据本发明，也可以通过共同施用上述组合物和抗病毒药来治疗HCV。根据本发明，将组合物和抗病毒药共同施用于受试者减少与抗病毒药相关的副作用(例如，发热、疲劳/肌痛、头痛、恶心、关节痛、抑郁、皮瘆、嗜中性白血球减少症、贫血、血小板减少症和出身缺陷)并且有利地允许降低这些药物用于治疗HCV感染的剂量。术语"共同施用"是指同时施用或相继施用两种不同的治疗方式。短语〃相继施用〃是指在施用第一组合物后不久施用第二组合物。例如，第二组合物可以在施用第一组合物后30分钟、lh、2h或4h施用。
[0016]不受制于理论，上述组合物可以通过以下机制改善HCV感染。
[0017]HCV,同大多数病毒一样，依靠宿主细胞蛋白来复制并产生感染性病毒颗粒。HCV增殖所需的宿主细胞蛋白有热休克蛋白(HSP)。HSP是被称为分子伴侣的胞内蛋白。HSP参与蛋白的正确折叠，以及细胞对损伤或胁迫的应答。栎精，与维生素B3、维生素C和叶酸化合物中的一种或多种一起，协同地抑制HCV增殖所需的热休克蛋白的合成。
[0018]HCV感染所致的疾病，例如，硬化和肝癌，可以利用上述组合物(作为单独的治疗或结合当前认可的疗法)治疗。在肝癌的情况中，上述组合物可以单独施用或与化疗药物一起施用，所述化疗药物包括但不限于阿霉素(doxorubicin)、5_氟尿啼啶、顺钼、紫杉醇(paclitaxel)、吉西他滨(gemcitabine)、米托蒽酉昆(mitoxantrone)、表柔比星(epirubicin)、卡培他滨(capecitabine)和他莫昔芬(tamoxifen)。上述组合物也可以用于治疗与热休克蛋白或针对热休克蛋白的抗体的水平升高相关的疾病或病症。这些疾病或病症有自身免疫病(例如、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosis)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、系统性硬化症(systemic sclerosis)和多发性硬化(multiple sclerosis))、血管疾病(例如、外周血管病(peripheral vascular disease)、肾血管病(renal vascular disease)和脑小血管病(cerebral small vessel disease))、妊娠相关病症(例如、妊娠短暂性高血压和先兆子痫(preeclampsia))、冠心病(coronaryheart disease)、和癌症(例如、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、口腔癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、肺癌、泌尿系统癌症、前列腺癌、白血病、淋巴癌、垂体癌、肾上腺癌和皮肤癌以及神经系统肿瘤)。
[0019]此外，所述组合物也可以用于治疗感染有其复制依赖于宿主热休克蛋白表达升高的病毒(例如，腺病毒、多瘤病毒、人乳头瘤病毒和人免疫缺陷病毒)的受试者。利用上述组合物治疗有此需要的受试者可以减少由上述病毒的复制导致的不利副作用。
[0020]栎精的效力被维生素B3、维生素C或两者增强。例如，栎精、维生素BjP维生素C的组合保持血浆中的栎精水平达单独的栎精或栎精与维生素B3的组合的血浆水平的五倍。此外，栎精、维生素BjP维生素C的组合导致栎精在血浆中的半衰期长达单独的栎精的半衰期的两倍并且长达栎精与维生素83的组合的栎精的半衰期的约一倍半。参见美国专利7，745，486和7，745，487。叶酸化合物，优选L-甲基叶酸(也被称为5-甲基四氢叶酸或METAFOLIN?)，提高栎精的效力，并且提高与维生素B3、维生素C或两者在一起的栎精的效力。
[0021]典型地，受试者可以每天一次地或周期性地施用以所述组合物，所述组合物的量提供20mg至3g(优选地，250mg至Ig)的栎精。当维生素B3、维生素C或叶酸包含在本发明的组合物中时，优选的是，每个剂量或份含有20 μ g-3g维生素B3，200 μ g-3g维生素C，或40-3000 μ g的叶酸化合物。
[0022]术语“栎精”是指栎精糖苷配基和栎精衍生物两者，其包括但不限于，栎精-3-0-糖苷，栎精-5-0-糖苷，栎精-7-0-糖苷，栎精-9-0-糖苷，栎精-3-0-芦丁糖苷，栎精-3-0- [ α -鼠李糖基-(I — 2) - α -鼠李糖基-(I — 6) ] - β -糖苷，栎精-3_0_半乳糖苷，栎精-7-0-半乳糖苷，栎精-3-0-鼠李糖苷和栎精-7-0-半乳糖苷。在消化后，栎精衍生物被转化为在体内被吸收的栎精糖苷配基和其他活性衍生物。这些栎精糖苷配基和其他活性衍生物随后可以被硫酸化、甲基化、葡糖醛酸化和/或糖苷化等等。上述栎精的量是指栎精糖苷配基的量或栎精衍生物的栎精部分的量。可以向组合物加入纯的栎精或作为混合物(例如，植物提取物)中的成分的栎精。市售的栎精的实例包括来自QuercegenPharmaceuticals (Sudbury，MA)和 Merck KGaA (德国)的 QU995 (含有".5 % 栎精)和QU985(含有98.5%栎精)。本文提及的“维生素B3”包括不同形式的维生素B3，包括烟酰胺，烟酸，烟酰胺，六烟酸肌醇酯。本文提及的“维生素C”包括维生素C(即，L-抗坏血酸，D-抗坏血酸，或两者)及其盐(例如，抗坏血酸钠)。本文提及的“叶酸化合物”包括维生素B9,叶酸盐，蝶酰谷氨酸和L-甲基叶酸(也被称为5-甲基四氢叶酸或METAFOLIN?)。本发明的组合物中的叶酸化合物的量取决于其他成分(即，栎精、维生素维生素C)的量。更具体地，其取决于计划的每剂或份中所有4种成分的量。优选的是，每剂或份含有100-1200 μ g的叶酸化合物。
[0023]本发明的组合物可以是多种形式的。例如，它可以是软咀嚼组合物，所述组合物包含栎精，烟酰胺，抗坏血酸，抗坏血酸钠，叶酸，糖，玉米糖浆，三氯蔗糖，大豆卵磷脂，玉米淀粉，甘油，棕榈油，木糖醇，角叉菜胶，FD&C Yellow#6, FD&C Yellow#5，和天然的和/或人工调味剂。该软咀嚼组合物的示例份(5.15g)包含250mg的栎精，12.9mg的维生素B3(即，烟酰胺)，和382.Smg的维生素C(即，L-抗坏血酸和抗坏血酸钠)。受试者每日可以服用一至八份(例如，4份)的该软咀嚼组合物。服用的量可以变化，这取决于例如待治疗的疾病或病症和受试者的身体状态。另一个示例性的该软咀嚼组合物包含5.25重量％的栎精，0.25重量％的维生素B3，和7.81重量％的维生素C( S卩，L-抗坏血酸和抗坏血酸钠)加上200 μ g的叶酸(每咀嚼剂)。
[0024]所述组合物还可以包含一种或多种活性成分，如异黄酮(isoflavone)(例如，金雀异黄素(genistein)或金雀异黄苷(genistin))、姜黄素、白藜芦醇(resveratrol)、木庫草素(Iuteolin)、表掊儿茶素没食子酸醋(epigallocatechin gal late) (EGCG)、辅酶Q10、二十碳五稀酸(eicosapentaenoic acid) (EPA)和二十二碳六稀酸(docosahexaenoicacid) (DHA) ο除了栎精、维生素B3、维生素C和叶酸化合物，优选的组合物还含有木犀草素、EGCG或两者。这些活性成分可以纯的形式或作为混合物中的组分(例如，来自植物或动物的提取物)添加到组合物。这些成分中每种的合适的日剂量可以根据例如要治疗的疾病或病症和受试者的身体状况而改变。这些成分中的一些的不例日剂量为:20-2, 500mg(优选地 250-1，OOOmg)的姜黄素，10-1, OOOmg (优选地 100_500mg)的白藜芦醇，50-1，OOOmg (优选地100-700mg)的EGCG，25-300mg (优选地50_100mg)的金雀异黄苷/金雀异黄素，10-1，OOOmg (优选地 100-200mg)的木犀草素，50-1，OOOmg (优选地 70_500mg)的 EPA，和50-1，OOOmg (优选地 80-700mg)的 DHA。
[0025]当上述组合物为粉末形式时，其可以方便地用于制备饮料、糊剂、果冻、胶囊或片剂。乳糖和玉米淀粉常用作胶囊的稀释剂和片剂的载体。润滑剂如硬脂酸镁典型地包含在片剂中。
[0026]本发明的组合物可以是饮食补充物或药物制剂。作为饮食补充物，可以包含另外的营养物如矿物质或氨基酸。药物制剂可以是包含所述组合物和药用赋形剂的无菌的可注射或可输注溶液。所述组合物还可以是食品。当在本文中使用时，术语“食物”广泛地指用于给人和动物提供营养，用于维持正常或加速的生长，或用于保持精力或警觉性的任何类型的液体和固体/半固体材料。人类食品的实例包括但不限于，茶系饮料，果汁，咖啡，奶，果冻，饼干，谷类，巧克力，小吃棒，植物提取物，乳制品(例如，冰激凌和酸奶)，大豆制品(例如，?腐)，和稻制品。
[0027]术语“改善”、“增强”、“治疗”和“降低”指向需要改善一种或多种上述病症或患有一种或多种上述疾病或症状或易于患有一种或多种疾病或病症的受试者施用有效量的本发明的组合物，以为了改善一种或多种这些病症，或预防，治愈，减轻，缓解，治疗或改善一种或多种这些疾病或症状或易于患有它们中的一种或多种的体质。术语“施用”包括经口或肠胃外向受试者递送本发明的组合物，本文的组合物为任何合适的形式，例如，食品，饮料，片剂，胶囊，混悬剂和溶液。术语“肠胃外”是指皮下，皮内，静脉内，肌肉内，关节内，动脉内，滑膜内，胸骨内，鞘内，病变内和颅内注射，以及多种注入技术。“有效量”是指足以提供治疗益处(例如，降低肝或血清中的HCV水平)的组合物的剂量。可以进行体内和体外研宄两者以确定最佳施用途径和剂量。
[0028]可以通过体外测定来预先筛选上述组合物在治疗上述病症方面的效力，然后通过动物实验和临床试验确认。其他合适的分析和生物学测定对于本领域技术人员是明显的。例如，可以通过进行体外病毒复制研宄来测量上述组合物的有效性。
[0029]其他实施方案
[0030]本文公开的所有特征可以以任意组合组合。本文公开的每个特征可以由发挥相同、相当或类似作用的备选特征代替。因此，除非另外特别说明，公开的每个特征仅是相当或类似特征的一般系列的一个实例。
[0031]由以上描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的本质特性，并且在不背离其实质和范围的情况下，可以对本发明进行多种改变和改进以使其适应于不同用途和情况。因此，其他实施方案也在以下权利要求的范围内。
【权利要求】
1.治疗丙肝病毒感染的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含:维生素B3、维生素C或叶酸化合物；和栎精。
2.权利要求1的方法，其中所述组合物包含维生素B3。
3.权利要求1的方法，其中所述组合物包含维生素C。
4.权利要求1的方法，其中所述组合物包含叶酸化合物。
5.权利要求4的方法，其中所述叶酸化合物是L-甲基叶酸。
6.权利要求2的方法，其中所述组合物包含维生素C。
7.权利要求6的方法，其中所述组合物包含叶酸化合物。
8.权利要求7的方法，其中所述叶酸化合物是L-甲基叶酸。
9.权利要求2的方法，其中所述组合物包含叶酸化合物。
10.权利要求3的方法，其中所述组合物包含叶酸化合物。
11.权利要求1的方法，其中所述组合物还包括以下中的一种或多种:金雀异黄素、金雀异黄苷、姜黄素、白藜芦醇、木犀草素、表掊儿茶素没食子酸酯(EGCG)、辅酶Q10、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。
12.权利要求11的方法，其中所述组合物包含木犀草素或表掊儿茶素没食子酸酯(EGCG)。
13.权利要求1的方法，其中所述组合物与抗病毒药共同施用。
14.权利要求13的方法，其中所述抗病毒药是聚乙二醇化的干扰素α，利巴韦林，波普瑞韦或替拉瑞韦。
15.治疗与升高的热休克蛋白水平相关的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含:维生素Β3、维生素C或叶酸化合物中的一种或多种；以及栎精。
16.权利要求15的方法，其中所述组合物包含维生素Β3。
17.权利要求16的方法，其中所述组合物包含维生素C。
18.权利要求17的方法，其中所述组合物包含叶酸化合物。
19.权利要求18的方法，其中所述叶酸化合物是L-甲基叶酸。
20.权利要求15的方法，其中所述组合物还包括以下中的一种或多种:金雀异黄素、金雀异黄苷、姜黄素、白藜芦醇、木犀草素、表掊儿茶素没食子酸酯(EGCG)、辅酶Q10、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。
21.权利要求20的方法，其中所述组合物包含木犀草素或表掊儿茶素没食子酸酯(EGCG)。
22.权利要求15的方法，其中所述疾病是自身免疫病、血管疾病、妊娠相关疾病、病毒感染、或肝癌或其他癌症。
【文档编号】A61K31/519GK104487074SQ201280057722
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2012年11月20日 优先权日:2011年11月23日
【发明者】托马斯·克里斯琴·莱恩斯 申请人:奎尔斯根制药有限责任公司