用于减少体脂肪和脂肪细胞的方法和组合物的制作方法
【专利摘要】提供了减少受试者中体脂肪的方法，所述方法包括局部(例如局部外部)给予一种或多种式(I)和/或(V)的化合物：或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体、富含同位素的衍生物或前药，其中X为–OR1、–SR2或–NR3R4，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7′、Z、Y、n、y和x如本文所定义。
【专利说明】用于减少体脂肪和脂肪细胞的方法和组合物
[0001]相关申请
[0002]本申请根据35U.S.C.§ 120要求享有2012年7月13日提交的美国专利申请U.S.S.N.13/548,482的优先权，并根据35U.S.C.§ 119(e)要求享有2011年12月19日提交的美国临时申请U.S.S.N.61/577，332的优先权，所述两件申请各自以引用的方式纳入本文。
【技术领域】
[0003]本发明涉及用于减少受试者身体中的脂肪和/脂肪细胞的方法和组合物。更具体地，体脂肪可通过局部给予受试者化合物来减少，所述化合物包括但不限于如本文所述的他氟前列腺素(Tafluprost)。
[0004]发明背景
[0005]过多的体脂肪是造成人类疾病、失能和影响美观的重要原因。对于许多人来说，过多的体脂肪还是心理痛苦和自尊心减弱的根源。
[0006]过多的体脂肪可以是分散的或者是集中在身体的特定部位。这可以包括，例如，腹部、臀部、胸部、大腿、胳膊和/或下巴上突出且不需要的脂肪沉积。这还可包括，例如，女性过多的乳腺组织或男性过多的乳腺组织，即，男子乳房肥大症(gynecomastia)。这种体脂肪的局部累积可能是由体质因素、疾病、激素状态造成的，或者是药剂或其他物质的副作用。即使在不患有疾病的情况下，美容方面的考虑也适用于那些注意到自己脂肪过多并希望对其进行矫正的个体。
[0007]许多医学病症被认为是造成体脂肪过多的原因。实例包括药物诱导的肥胖、甲状腺功能减退症、假性甲状腺功能减退症、丘脑下部性肥胖、多囊卵巢综合征、抑郁症、暴食症、普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、巴尔得-别德尔综合征(Bardet-Biedlsyndrome)、科恩综合征(Cohen syndrome)、唐氏综合征(Down syndrome)、特纳综合征(Turner syndrome)、生长激素缺乏、生长激素抵抗以及瘦素缺乏或瘦素抵抗。会损伤外貌的过多的局部脂肪沉积，例如过多的颈背部脂肪，可见于病症例如HIV脂质营养不良、库欣综合征(Cushing syndrome)、假性库欣综合征(即，以由过高的内源性或外源性皮质醇水平造成的体脂肪过多和其他发现为特征的综合征)、其他获得性脂质营养不良、家族性脂质营养不良、脂肪瘤、脂肪过多症和马德隆病(Madelung disease)。
[0008]已知会造成体脂肪过多的药剂包括考地松(cortisol)和类似物、其他皮质激素、梅格施(megace)、磺酰脲类(sulfonylureas)、抗逆转录病毒类药物(antiretrovirals)、三环抗抑郁药(tricyclic antidepressants)、单胺氧化酶抑制剂、选择性5_轻色胺再摄取抑制剂、口服避孕药、胰岛素、利培酮(risperidone)、氯氮平(clozapine)和噻唑烧二酮类(thiazoIidinediones)。
[0009] 激素状态的改变，包括生理改变例如妊娠或绝经，可导致受试者中的体脂肪过多。戒烟通常导致体重增加和体脂肪过多。创伤可以有利于累积过多的体脂肪，这是由于不能运动或使用四肢。类似的问题可以影响例如由于受伤而不能动的受试者。一些肿瘤例如脂肪瘤和脂肪肉瘤的特征在于脂肪细胞的局部聚集，所述脂肪细胞可以适合于减少体脂肪的方法。脂肪过多症是以身体上形成多发性脂肪瘤为特征的任何病症，例如家族性多发性脂肪瘤、痛性肥胖症(德尔肯氏病(Dercum’ s disease))、盆腔脂肪增多症等。
[0010]即使在没有潜在病理改变的情况下，个体也可能对局部或分散的体脂肪沉积有美观方面的考虑。通常可把这些归因于体质因素或遗传因素、发育史、年龄、性别、饮食、饮酒或生活方式的其他组成部分。处于这种境况的个体通常希望减少腹部、胸部、乳房、臀部、胯部、大腿、小腿、膝盖、胳膊、下巴、颈部和/或脸部的一部分上脂肪的量。在一些情况中，月旨肪并没有真正的过量而是已经移位了，如在年龄相关的眼眶脂肪脱垂或颊脂肪垫下垂中。
[0011]已经开发了许多方法来减少或除去过多的体脂肪。把这些方法归类为抽取法、代谢法或脂肪分解法是有用的。抽取法，例如脂肪整复(例如吸脂)或局部切除，是将脂肪从目的区域物理除去的方法。这些方法是昂贵的，并且可能会牵涉疤痕、术后畸形或术后复发、不适、感染以及其他不良反应。
[0012]与抽取法相反，包括全身药物治疗、营养补充、设备以及锻炼或其他身体治疗的代谢法，力图改变受试者的代谢(例如，热量消耗(comsumption)或支出(expenditure)或两者)从而使得受试者净损失脂肪。一个缺点就是这些方法通常不能针对特定的身体部分。另一个缺点是潜在的水、碳水化合物、蛋白质、维生素、矿物质和其他营养素的伴随性损失。此外，在使用兴奋剂如食欲抑制剂的受试者中，传统的节食药剂可能具有不期望的副作用，例如心悸、震颤、失眠和/或易怒。尽管有有益健康的价值，但是传统的节食和锻炼的代谢法并不是对每一个人而言都是实用的。
[0013]脂肪分解法的目的是引起脂肪细胞和/或其脂质内容物的分解。例如，脂肪沉积可通过暴露于冷的温度或暴露于脱氧胆酸盐(一种裂解细胞膜并导致局部坏死的增溶剂)而减少。这些方法的缺点可包括对脂肪组织和其他附近的组织的区分很弱，递送屏障使得需要皮下注射针或特定的器材，以及不良作用例如坏死、炎症和疼痛。
[0014]因此，需要用于局部给药以减少受试者身体中的脂肪的新的组合物和方法。
【发明内容】
[0015]本发明基于如下的发现:对于局部给药而言，他氟前列腺素比比马前列腺素(Bimatoprost)更有效地减少体脂肪。对于局部给药而言，他氟前列腺素类似物，例如他氟前列腺素其他的酯、硫酯、酰胺和游离酸，也被预期比比马前列腺素更有效地减少体脂肪。
[0016]因此，在一方面，提供了减少有需要的受试者中的脂肪的方法，所述方法包括局部给予所述受试者式(I)的化合物:
【权利要求】
1.一种减少有需要的受试者身体中的脂肪的方法，所述方法包括局部给予所述受试者式⑴的化合物:
2.权利要求1的方法，其中所述化合物是式(II)的化合物:
3.权利要求2的方法，其中所述化合物是:
4.权利要求2的方法，其中所述化合物是:
5.权利要求4的方法，其中所述化合物是:
6.权利要求1的方法，其中所述化合物是式(III)的化合物:
7.权利要求1的方法，其中所述化合物是式(IV)的化合物:
8.一种减少有需要的受试者身体中的脂肪的方法，所述方法包括局部给予所述受试者式(V)的化合物:
9.权利要求1或8的方法，其中所述受试者患有肥胖症。
10.权利要求1或8的方法，其中所述受试者患有男子乳房肥大症。
11.权利要求1或8的方法，其中所述受试者患有HIV脂质营养不良。
12.权利要求1或8的方法，其中所述受试者患有脂肪瘤。
13.权利要求1或8的方法，其中所述受试者下巴上有过多的脂肪。
14.权利要求1或8的方法，其中所述给药途径是局部外部给药。
15.权利要求1或8的方法，其中所述给药途径选自皮下给药、真皮内给药和病灶内给药。
16.权利要求1或8的方法，其中向选自以下的身体部位给药:腹部、胸部、乳房、臀部、胯部、大腿、小腿、膝盖、胳膊、下巴、颈部和面部。
17.一种用于减少体脂肪的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物:
18.权利要求17的组合物，其中所述化合物是式(II)的化合物:
19.权利要求18的组合物，其中所述化合物是:
20.权利要求18的组合物，其中所述化合物是:
21.权利要求20的组合物，其中所述化合物是:
22.权利要求17的组合物，其中所述化合物是式(III)的化合物:
23.权利要求17的组合物，其中所述化合物是式(IV)的化合物:
24.一种用于减少体脂肪的药物组合物，其包含治疗有效量的式(V)的化合物:
25.权利要求17或24的组合物，其中所述组合物适于局部外部递送、皮下递送、真皮内递送或病灶内递送。
26.权利要求17或 24的组合物,其中所述组合物包含约0.01%至约10% (w/w)或(w/v)的所述化合物，包括端值。
27.权利要求17或24的组合物，其中所述赋形剂是Lipoderm?。
【文档编号】A61K31/5575GK104010643SQ201280063080
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2012年12月19日 优先权日:2011年12月19日
【发明者】M·V·卡拉约格鲁, M·S·辛格 申请人:托普凯恩制药公司