含有硅酮基质的皮肤用组合物的制作方法
【专利摘要】本发明的课题在于提供触感和使用感优异的皮肤用组合物。本发明为无水的皮肤用组合物，其特征在于，(A)组合物的80重量％以上为硅酮基质；(B)所述硅酮基质包含(b1)硅酮弹性体、(b2)硅原子数3～6的环状挥发性甲基硅氧烷、以及(b3)直链型二甲基聚硅氧烷和/或直链型甲基苯基聚硅氧烷；(C)所述组合物包含以分散或者溶解于组合物中的形态存在的活性成分；且(D)所述组合物不含有非硅酮性增稠剂。
【专利说明】含有硅酮基质的皮肤用组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及含有硅酮基质的皮肤用组合物。更详细来说，涉及含有硅酮基质且以分散有主药的状态或者溶解有主药的状态含有该主药的无水的皮肤用组合物。
【背景技术】
[0002]作为用于在皮肤上使用的外用剂，一直以来使用各种剂型的组合物。对于皮肤用组合物而言，要求主药(活性成分)的效力高，即要求主药的稳定性、经皮吸收性优异，但作为其他重要的特性，要求在皮肤上涂布时的触感、使用感优异。尤其对于软膏剂而言，其为覆盖性优异的剂型，但是伴随发粘感，因此要求抑制发粘感的轻滑的触感(肌肤触感)。
[0003]作为触感、使用感优异的组合物，例如专利文献I中公开了一种组合物，其是将至少I种活性成分、及包含不含亲水性基团的至少I种有机聚硅氧烷弹性体的硅酮剂组合而成的无水药剂组合物，其中，上述活性成分以溶解于上述组合物中的形态存在。根据专利文献1，认为该组合物不但没有发粘、油腻以及油光效果(Shiny effect)，而且可以赋予柔软的触感。
[0004]专利文献I的组合物是以溶解有活性成分的形态包含该活性成分的组合物，但由于活性成分不溶于硅酮剂，因此使用水性溶剂(无水乙醇等醇类溶剂等)作为用于溶解活性成分的溶剂，并使溶解了活性成分的水性溶剂的液滴分散到硅酮剂中，由此制备药物溶解型的组合物。
[0005]为了使水性溶剂分散到硅酮剂中，必须使用非硅酮性增稠剂(不具有硅的增稠剂)，但增稠剂的添加造成在皮肤上涂布组合物时的触感恶化。
[0006]另外，由于专利文献I的组合物仅包含约70重量％的硅酮剂，而使其他成分量增多，因此存在使硅酮剂的特性即优异的触感、使用感受损的问题。
[0007]现有技术文献
[0008]专利文献
[0009]专利文献1:日本特开2007 - 530515号公报
【发明内容】
[0010]发明要解决的课题
[0011]因此，现在仍需要开发具有更优异的触感、使用感的皮肤用组合物。
[0012]用于解决课题的手段
[0013]本发明人等鉴于上述状况，对在皮肤上使用的组合物的基质进行反复研究，结果通过组合特定的硅酮剂作为基质而成功得到触感、使用感优异的皮肤用组合物，从而完成本发明。
[0014]可以解决上述课题的本发明为一种皮肤用组合物，其特征在于，其为无水的皮肤用组合物，在该皮肤用组合物中，
[0015](A)组合物的80重量％以上为硅酮基质；[0016](B)上述硅酮基质包含:
[0017](bl)硅酮弹性体、
[0018](b2)硅原子数3~6的环状挥发性甲基硅氧烷、以及
[0019](b3)直链型二甲基聚硅氧烷和/或直链型甲基苯基聚硅氧烷；
[0020](C)上述组合物包含以分散或者溶解于组合物中的形态存在的活性成分；且
[0021](D)上述组合物不含有非硅酮性增稠剂。
[0022]在上述组合物中，包含触感和使用感优异的硅酮弹性体(bl)作为基质，且包含硅原子数3~6的环状挥发性甲基硅氧烷(b2)和直链型二甲基聚硅氧烷和/或直链型甲基苯基聚硅氧烷(b3)作为用于稀释硅酮弹性体、调节粘度的调节溶剂，而且包含上述(bl)~(b3)而成的硅酮基质占组合物的80重量％以上，因此触感及使用感非常优异。
[0023]另外，由于不含有非硅酮性增稠剂，因此触感、使用感不会受损。
[0024]上述组合物优选包含83重量％以上的上述硅酮基质，另外，上述硅酮基质优选仅由上述(bl)~(b3)构成。
[0025]在上述组合物以分散有上述活性成分的形态包含该活性成分的情况下，优选使上述组合物的93重量％以上为上述硅酮基质，另外，上述硅酮基质中的(bl)~(b3)的重量比率优选为 bl: b2: b3 = 5.5 ~11.5: 40 ~86: 3 ~55 (其中，bl+b2+b3 = 100。以下同样)，更优选为bl: b2: b3 = 8~11.5: 55~86: 3~35。
[0026]在上述组合物以溶解有上述活性成分的形态包含该活性成分的情况下，上述硅酮基质中的(bl)~(b3)的重量比率优选为bl: b2: b3 = 10~11.5: 73~85: 3~17(其中，bl+b2+b3 = 100。以下同样)，更优选为 bl: b2: b3 = 10.7 ~IL 5: 78 ~85: 3 ~11.5。
[0027]发明效果
[0028]由于本发明的组合物含有包含特定3种成分而成的硅酮基质，而且其配合比例高，所以在皮肤上的触感、使用感非常优异。
【具体实施方式】
[0029]作为本发明的硅酮弹性体(bl)的优选例，可以列举出利用如日本特开平11 -222556号(EP0915120 ；US5929164)中公开的硅酮弹性体的制造法来制造的硅酮弹性体，该硅酮弹性体的制造方法，其特征在于，包括使以下的(A)~(D)成分混合以及反应至通过横跨上述烯烃中的双键交联及加成=Si 一 H来形成硅酮弹性体为止的工序，所述(A)~(D)成分如下:
[0030](A)式R3Si0(R' 2Si0)a(R" HSiO)bSiR3的含有三有Si — H的聚硅氧烷及任选的式HR2Si0(R' 2Si0)cSiR2H的含有ξ有Si — H的聚硅氧烷或任选的HR2Si0(R' 2Si0)a(R" HSi0)bSiR2H的含有E有Si— H的聚硅氧烷(式中的R、R'及R"是碳原子数为I~6的烷基；a为O~250 ;b为I~250 ;c为O~250)；
[0031](B)烯烃；
[0032](C)钼族金属催化物；及
[0033](D)溶剂化合物。
[0034]作为这些弹性体，可以利用市售的弹性体，例如可以从道康宁公司购得。[0035]作为本发明的硅原子数3~6的环状挥发性甲基硅氧烷(b2)，可以列举出六甲基环三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、以及十二甲基环六硅氧烷。特别优选十甲基环五硅氧烷。
[0036]作为本发明的直链型二甲基聚硅氧烷(b3)，可以列举出硅原子数在5~652的范围且粘度在2~5000mm2/s的范围的直链型二甲基聚硅氧烷。这样的直链型二甲基聚硅氧烷可以利用市售的直链型二甲基聚硅氧烷，例如可以从道康宁公司购得。
[0037]另外，作为本发明的直链型甲基苯基聚硅氧烷(b3)，可以列举出硅原子数在3~412的范围且粘度在10~1000mm2/S的范围的直链型甲基苯基聚硅氧烷。这样的直链型甲基苯基聚硅氧烷可以利用市售的直链型甲基苯基聚硅氧烷，例如可以从道康宁公司购得。
[0038]作为本发明的(b3)，更优选直链型二甲基聚硅氧烷。
[0039]本发明的硅酮基质可以在上述(bl)~(b3)的基础上进一步含有其他硅酮剂。作为其他硅酮剂，可以利用直链型甲基氢聚硅氧烷等。而且，还可以利用在侧链、末端导入了有机基团的改性型聚硅氧烷(醇改性、烷基改性、芳烷基改性、聚醚改性、脂肪酸酯改性、氨基改性、环氧基改性、羧基改性、甲基丙烯酰基改性)。
[0040]本发明的硅酮基质中的其他硅酮剂的配合比例优选为10重量％以下，更优选为5重量％以下，进一步优选为3重量％以下。特别优选的本发明的硅酮基质仅由(bl)~(b3)构成而不含其他硅酮剂。 [0041]本发明的组合物中包含的活性成分可以是亲水性，也可以是亲油性(脂溶性)。作为本发明的组合物中的优选活性成分，可以列举出类固醇、免疫抑制物质、抗癌剂、微量活性物质(例如活性型维生素D3、抗生素、抗菌剂、类固醇系或非类固醇系抗炎症剂、阿片类(opioid)药物、天然有机化合物、職烯类等)，但并不限于这些活性成分。本发明的组合物还可以含有2种以上的上述活性成分。
[0042]上述活性成分可以以分散于上述组合物中的形态(药物分散型)存在，也可以以溶解于上述组合物中的形态(药物溶解型)存在，还可以以一部分分散且剩余部分溶解的形态(部分分散型)存在。活性成分以分散的形态存在还是以溶解的形态存在，可以通过能否用显微镜观察结晶的分散来进行判断。
[0043]组合物中的活性成分的适当的配合比例根据活性成分的种类而不同，因此不能一概而论，但一般来说0.001~5重量％的范围是合适的。在药理效果高的活性物质(类固醇、免疫抑制物质、微量活性物质等)的情况下，0.001~0.5重量％的范围更为合适。
[0044]本发明的组合物在皮肤上的涂布量、涂布频率根据皮肤的症状、组合物中的活性成分进行适当调节即可。
[0045]在上述组合物为药物分散型的组合物(包含部分分散型)的情况下，上述硅酮基质中的(bl)~(b3)的重量比率优选为bl: b2: b3 = 5.5~11.5: 40~86: 3~55，更优选为bl: b2: b3 = 8~11.5: 55~86: 3~35，特别优选为bl: b2: b3=8.2 ~11.5: 60 ~84: 4 ~32。
[0046]在上述组合物为药物溶解型的组合物的情况下，优选为bl: b2: b3 = 10~
11.5: 73 ~85: 3 ~17，更优选为 bl: b2: b3 = 10.7 ~11.5: 78 ~85: 3 ~
11.5，特别优选为 bl: b2: b3= 10.7 ~11.5: 78 ~84: 4 ~11.3。
[0047]另外，由于组合物的粘度优选在10~1000OOmpa.s的范围内，因此可以按照使组合物具有上述范围粘度的方式调节硅酮基质中的(bl)~(b3)的重量比率。在组合物为接近凝胶状的高粘度组合物的情况下，上述粘度可以利用B型粘度计[TVB-10H、转子:N0.7]在测定温度25°C、转速20rpm、测定时间30秒的条件下进行测定；在组合物为接近液状的低粘度组合物的情况下，可以利用B型粘度计[TVB-10H、转子:HH-12]在测定温度25°C、转速50rpm、测定时间10秒的条件下进行测定。在组合物为药物分散型组合物的情况下，组合物的更优选粘度为100~50000mpa.s ;在组合物为药物溶解型组合物的情况下，组合物的更优选粘度为1000~50000mPa.S。若硅酮弹性体(bl)的配合比例变高，则粘度变高，若提高环状挥发性甲基硅氧烷(b2)或直链型二甲基聚硅氧烷.直链型甲基苯基聚硅氧烷(b3)的配合比例，则粘度变低。另外，通过适当调整环状挥发性甲基硅氧烷(b2)和直链型二甲基聚硅氧烷.直链型甲基苯基聚硅氧烷(b3)的比例，可以对粘度进行微调整。
[0048]在制备以分散有活性物质(亲水性或亲油性)的状态包含该活性成分的组合物(药物分散型组合物)的情况下，对于基质(从组合物中除去活性成分后的物质)而言，可以仅为上述硅酮基质，也可以不使用其他基质成分也可以制备但可以根据需要使用色素、香料、颜料、抗氧化剂、紫外线吸收剂等配合于通常的皮肤用组合物中的成分。在制备药物分散型的组合物的情况下，上述组合物中硅酮基质所占的配合比例优选为组合物的93重量％以上，更优选为96重量％以上，特别优选为98重量％以上。
[0049]在制备以溶解有活性成分(亲油性)的状态包含该活性成分的组合物(药物溶解型组合物)的情况下，只要用油性溶剂(也称非水性溶剂、油性基质)溶解亲油性的活性成分并与硅酮基质混合即可。此时，溶解有活性成分的油性溶剂与硅酮基质均匀混合，因此，即使不使用表面活性剂、非硅酮系的增稠剂(例如，以如蜡那样的糊状或固体状的烃为基质的增稠剂等)，也可以得到药物溶解型 的组合物。若使用非硅酮系的增稠剂，则使用感变厚重，若使用表面活性剂，则安全性变差，但就本申请的组合物而言，即使不包含这些物质，也可以制备药物溶解型的组合物。在制备药物溶解型的组合物的情况下，在上述组合物中硅酮基质所占的配合比例优选为组合物的85重量％以上，更优选为88重量％以上，特别优选为93重量％以上。
[0050]作为用于溶解上述亲油性的活性成分所使用的油性溶剂，可以列举出脂肪酸类、脂肪酸酯类、高级醇类、烃类等。特别优选的油性溶剂为癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、己二酸二异丙酯、中链脂肪酸三甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、三异辛酸甘油酯、异硬脂酸、己基癸醇、油醇、异硬脂醇、辛基十二醇、棕榈酸异丙酯、肉豆蘧酸异丙酯、2-乙基己酸鲸蜡酯、肉豆蘧酸辛基十二烷酯、异硬脂酸十六烷酯、异硬脂酰棕榈酸酯、油酸油酯、纯化霍霍巴油、角鲨烷、液体石蜡、轻质液体石蜡。在组合物中油性溶剂所占的比例优选为15重量％以下，更优选为3~10重量％的范围。
[0051]本发明的组合物为无水的组合物，其本质上不含水。予以说明，在本说明书中“本质上不含”是指非有意地添加到组合物中，其意味着仅包含不可避免地混入到组合物中的情况。另外，本发明的组合物本质上也不含水性成分(低级醇、多元醇等)或只含有少量该水性成分。即本发明的组合物是水(仅在不可避免地混入的情况下包含水。通常低于I重量％ )和水性成分的总量为组合物的5重量％以下、优选3重量％以下、更优选I重量％以下的组合物，特别优选完全不含水的组合物，进一步优选完全不含水和水性成分的组合物。
[0052]作为本发明的组合物的优选剂型，可以列举出从软膏剂状的油性凝胶剂到洗剂这样的呈凝胶状~液状的剂型。
[0053]本发明的组合物还可以根据需要含有色素、香料、颜料、抗氧化剂、紫外线吸收剂等配合到通常的皮肤用组合物中的成分。在组合物中这些添加成分所占的比例优选10重量％以下，更优选3重量％以下，特别优选I重量％以下。
[0054]此外，在先前的段落中记载了本发明的组合物中使用的必需成分及任意成分的优选化合物名称，但在本发明的外用剂中包含将这些成分任意地组合而得到的组合物，并且还包含将对各成分记载的浓度范围任意地组合而得到的组合物。另外，在先前的段落中记载的浓度、粘度等数值范围也可以任意地组合，在记载多个数值范围的情况下，各数值范围的上限值或下限值也可以任意地组合。
[0055]对本发明的组合物的制造方法的例子进行说明。在本发明的组合物为药物分散型的情况下，可以列举出的方法是:通过在(bl)和(b2)的预混合物中添加(b3)并进行搅拌、或者在(bl)中添加(b2)及(b3)并进行搅拌来制备(bl~b3)混合物，之后，用均质混合器分散活性成分。在本发明的组合物为药物溶解型的情况下，可以列举出的方法是:通过在(bl)和(b2)的预混合物中添加(b3)并进行搅拌、或者在(bl)中添加(b2)及(b3)并进行搅拌来制备(bl~b3)混合物，之后，将预先溶解在油性溶剂中的活性成分搅拌混合。
[0056]对于利用上述制造工序得到的组合物而言，可以通过调节(bl)~(b3)的配合比例而调节成半固体状~液状。更具体来说，通过减少(b2)和/或(b3)的量，可以形成软膏状的半固体状组合物，并且通过增加(b2)和/或(b3)的量，可以形成洗液状组合物。
[0057]实施例
[0058]以下，利用实施例更详细地说明本发明，但本发明并不受实施例的限定。
[0059] [实施例1]药物分散型组合物的制备和评价
[0060]按照以下的次序制备具有表1、2所示组成的组合物。另外，作为活性成分，使用了类固醇(倍他米松丁酸酯丙酸酯)及活性型VD3(马沙骨化醇(Maxacalcitol))。另外，作为硅酮弹性体(bl)和环状挥发性甲基硅氧烷[十甲基环五硅氧烷](b2)的混合物，使用道康宁(DOW CORNING)公司的ST-ElastomerlO (硅酮弹性体:十甲基环五硅氧烷=12: 88 [重量比])，作为直链型二甲基聚硅氧烷(b3)，使用道康宁公司的Q7-9120SilicOneFluidlOOCSTo
[0061]药物分散型组合物的制备方法
[0062](I)在适当的容器中称取(bl)和(b2)的混合物。
[0063](2)向(I)中添加(b3)并混合。
[0064](3)向(2)中添加活性成分,在室温下用均质混合器(6000rpm、5分钟)搅拌使其分散。
[0065]按上述方式制备的组合物为白色半透明的凝胶状~液状的组合物。用显微镜观察了各组合物，结果确认到结晶的分散，确认为药物分散型组合物。
[0066]将适量上述各组合物涂布在皮肤上，以是否发粘少、具有光滑触感为基准，评价了各组合物的触感(手感)。被试验者设为4名，对于各组合物，各被试验者均将触感极好的情况评价为“ ◎”、将触感良好的情况评价为“〇”、将触感一般的情况评价为“Λ”、将触感差的情况评价为“ X ”，并将4名被试验者的评价的平均作为各组合物的评价。
[0067]另外，在表1、2所示组合物中，硅酮弹性体(bl)的配合比例越大，表示粘度越高。在表的组合物中，以低粘度用测定条件(条件I)测定N0.007,N0.009~N0.011的组合物，以高粘度用测定条件(条件2)测定N0.002的组合物。
[0068].条件1:B型粘度计(TBV-10H)、转子:N0.HH-12、转速50rpm、测定时间10秒、测 定温度25 °C。
[0069].条件2:B型粘度计(TBV-10H)、转子:Νο.7、转速20rpm、测定时间30秒、测定温度 25。。。
[0070]结果示于表1。
[0071]
【权利要求】
1.一种皮肤用组合物，其特征在于，其为无水的皮肤用组合物，在该皮肤用组合物中， (A)组合物的80重量％以上为硅酮基质； (B)所述硅酮基质包含: (bl)硅酮弹性体、 (b2)硅原子数3~6的环状挥发性甲基硅氧烷、以及 (b3)直链型二甲基聚硅氧烷和/或直链型甲基苯基聚硅氧烷； (C)所述组合物包含以分散或者溶解于组合物中的形态存在的活性成分；且 (D)所述组合物不含有非硅酮性增稠剂。
2.如权利要求1所述的皮肤用组合物，其特征在于，所述组合物的83重量％以上为所述娃酮基质。
3.如权利要求1或2所述的皮肤用组合物，其特征在于，所述硅酮基质仅由(bl)~(b3)构成。
4.如权利要求1~3中任意一项所述的皮肤用组合物，其特征在于，所述组合物以分散有所述活性成分的形态包含该活性成分，且所述组合物的93重量％以上为所述硅酮基质。
5.如权利要求4所述的皮肤用组合物，其特征在于，所述硅酮基质中的(bl)~(b3)的重量比率为 bl: b2: b3 = 5.5 ~11.5: 40 ~86: 3 ~55，其中，bl+b2+b3 = 100。
6.如权利要求4或5所述的皮肤用组合物，其特征在于，所述硅酮基质中的(bl)~(b3)的重量比率为 bl: b2: b3 = 8 ~11.5: 55 ~86: 3 ~35，其中，bl+b2+b3 =100。
7.如权利要求1~3中任意一项所述的皮肤用组合物，其特征在于，所述组合物以溶解有所述活性成分的形态包含该活性成分。
8.如权利要求7所述的皮肤用组合物，其特征在于，所述硅酮基质中的(bl)~(b3)的重量比率为 bl: b2: b3= 10 ~11.5: 73 ~85: 3 ~17，其中，bl+b2+b3 = 100。
9.如权利要求7或8所述的皮肤用组合物，其特征在于，所述硅酮基质中的(bl)~(b3)的重量比率为 bl: b2: b3 = 10.7 ~IL 5: 78 ~85: 3 ~IL 5，其中，bl+b2+b3=100。
【文档编号】A61K47/24GK103998062SQ201280063022
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2012年12月20日 优先权日:2011年12月21日
【发明者】堀泽荣次郎, 伊原干人 申请人:玛路弘株式会社