成膜的含硅酮组合物的制作方法

专利名称：成膜的含硅酮组合物的制作方法
成膜的含硅酮组合物相关申请的交叉引用无引言

本发明涉及能够应用到基材上、尤其应用到可为植物或动物例如人类皮肤或植物外皮的生物基材上的含硅酮组合物。成膜的含硅酮组合物可用于美容、药学和医学应用的领域中。包含硅酮化合物的体系允许获得美容产品组合物或医药组合物，其可呈现一种或多种有利的性能，例如良好的耐迁移性、随时间的持久力，特别地为耐水性和耐摩擦性、在皮肤上的舒适沉积以及硅酮与皮肤良好的生物相容性。从1976年7月27日开始的欧洲指令76/768/EEC的第1条所定义的美容产品指这样的任何物质或制剂被意图设置成与人体的多个外部部分(表皮、毛发体系、指甲、嘴唇和外生殖器)接触或与口腔的牙齿和黏膜接触，目的在于专门地或主要地清洁它们、使它们散发香味、改变它们的外观和/或调整身体气味和/或保护它们或使它们处于良好状况。从美容领域界定药学领域不能仅根据美容产品的详细定义，该美容产品的详细定义指它们的应用区域和它们的使用目的一些产品可能落入美容产品的定义下，但却专门用于保护免受疾病和完整性变化，以及用于修复完整性，则可将这样的产品调整为诸如药品或医疗器械产品，且此外，含有用于摄取、吸入、注射或植入人体的物质或制剂的产品不属于美容领域。诸如皮肤屏障物、绷带、纱布或伤口敷料产品的产品也属于药学领域。药学或医疗产品通常包含具有药学或医学作用的治疗活性剂X，而赋形剂Y可与美容产品中的赋形剂相似。用于局部递送药物的许多组合物是本领域已知的。这些包括例如黏膜剂型、透皮递送系统、皮肤病学和皮下治疗处理、医用伤口敷料及类似物。已知的药物递送组合物中的一些使用基于硅酮的材料作为基质或膜，通过基质或膜，药剂能够扩散到身体上以及扩散到身体内，以局部或系统地实现治疗效果。在这些组合物中，基于硅酮的材料是期望的，因为它们能够在身体上形成呼吸膜，并且允许活性物的持续释放或受控释放。对于美容和医疗以及药学领域，用于形成膜的许多制剂是已知的。这些包括例如药膏、油膏、乳剂、洗液、凝胶、弹性体及类似物。例如，EP 1057476描述了适合于用于美容的稳定的奶油状凝胶。该凝胶用包含 60% -90%低粘度有机聚硅氧烷、5%至15%乙烯基-官能的MQ树脂和载有沿聚硅氧烷主链的Si-H官能团的至8% Si-H官能的聚(甲基氢)(二甲基)硅氧烷的混合物开始制备。将混合物加热到70°C至130°C之间，持续2小时至5小时以实现固化。然后将所得到的凝胶剪切以形成耐分离的奶油状凝胶。EP 465744描述了包含被释放的剂㈧和相应的赋形剂⑶的持续释放制剂。赋形剂包含亲水性组分和含具有烷基氢单元的聚硅氧烷的可固化硅酮组合物，聚硅氧烷具有不饱和基团和钼或铑催化剂。该制剂可应用到人体或动物体或动物体的腔中，以原位固化， 用于产生能够将治疗剂或诊断剂(A)持续释放到身体的敷料。EP 0865787描述了适合于在例如人体或动物体上原位应用的另一种基于硅酮的材料。EP 0865787描述了一种制备受控释放组合物的方法，包括制备可喷雾制剂以及将可喷雾制剂喷雾到所期望的部位上，其中所述喷雾使得可喷雾制剂混合，并且其中所述混合的可喷雾制剂在所期望的部位上原位固化，以形成受控释放组合物。W02008/057155描述了硅酮凝胶形成组合物，其具有0. 7至1. 5、通常为0. 8至 0. 95的平均RHAlk和具有0. 4至1、通常为0. 8至0. 95的平均RHCE以及通过固化凝胶形成组合物制备的硅酮凝 胶。这些凝胶适合于暂时将医疗器械粘附到生物基材上例如皮肤上。W02008074844涉及一种美容试剂盒，其包含至少两种单独包装的美容组合物，-该试剂盒包含至少一种硅酮化合物X、至少一种硅酮化合物Y和任选地至少一种催化齐IJ，-前提是化合物X和Y以及当存在时的催化剂-不同时在所述组合物中的一种中，-当将它们彼此接触时，所述化合物X和Y能够在催化剂存在时通过氢化硅烷化反应或通过缩合反应一起反应，至少第一和第二组合物中的一种包含至少一种光滑油，-所述化合物X和 Y以及所述光滑油，和它们各自的量，使得包含两种组合物的沉积的平均光泽度大于或等于 60/ 总共 100。提供用于原位制备组合快速固化、对基材的良好粘附力、低粘性表面以及与药物或美容产品的适当相容性的成膜组合物的改进的方法仍是期望的。用于在美容或医疗应用且通常在活体上使用的制剂能够在低温例如室温如在 20°C至30°C之间原位固化和/或在活体温度例如在30°C至40°C之间固化以及该固化是快速的例如小于10分钟，是所期望的。在本发明的一个方面中，本发明涉及一种制备局部活性递送组合物的方法，且涉及迅速凝固用于在皮肤、黏膜或伤口组织上形成膜的以递送药物活性分子的基于硅酮的制剂的用途。发明概述我们现已发现具有一定量组分的含硅酮制剂能够满足兼具固化快、粘附力良好和粘性低的目的。我们还发现一种制备可原位形成具有改进的粘附力的非粘性的且弹性的膜的受控释放组合物的更合适的方法。在本发明的一个方面中，本发明提供了一种包括含有以下组分的可固化硅酮制剂的组合物组分(a)、⑷以及(b)或(c)中的至少一种a.包括每分子具有至少3个烯基的M和Q单元(下文称为“SiVi ”基团)的聚有机硅氧烷树脂，b.在聚硅氧烷链上具有至少2个Si-键合的氢基团(下文称为“SiH”基团)的聚有机硅氧烷化合物，c.具有末端Si-H基团的远螯聚有机硅氧烷化合物，以及d.用于SiH基团与SiVi基团的反应的氢化硅烷化催化剂，e.按重量计从组合物的0%至最大40%的量的液体稀释剂，当所述组分在基材上接触时，所述组分在低于40°C的温度下通过氢化硅烷化一起反应，并且固化以在基材上形成连续的膜。满足这些需求的制剂能够在 室温/环境温度下在基材上快速固化为膜，且可提供粘附力和粘性需求之间的良好平衡；该膜可呈现对基材良好的粘附力，而与基材相对的表面呈现低的粘性。在本发明的一个方面中，本发明提供了一种用于医疗或药学应用的受控释放组合物，其包括含有活性剂X和赋形剂Y的可涂布制剂，所述赋形剂包括含有化合物(a)、(d)和 (b)或(c)中的至少一种的可固化硅酮制剂a.包括每分子具有至少3个烯基的M和Q单元(下文称为“SiVi ”基团)的聚有机硅氧烷树脂，b.在聚硅氧烷链上具有至少2个Si-键合的氢基团(下文称为“SiH”基团)的聚有机硅氧烷化合物，c.具有末端Si-H基团的远螯聚有机硅氧烷化合物，以及d.用于SiH基团与SiVi基团的反应的氢化硅烷化催化剂，e.按重量计从组合物的0%至最大40%的量的液体稀释剂，当所述组分在基材上接触时，所述组分在低于40°C的温度下通过氢化硅烷化一起反应，并且固化以在基材上形成连续的膜。组分(a)为每分子具有至少3个硅-键合的烯基的聚二有机硅氧烷树脂，且优选地其余的硅-键合的有机基团选自烷基和芳基，所述聚二有机硅氧烷树脂优选地具有 1，500道尔顿至50，000道尔顿的分子量。含SiH的化合物(b)或(C)为每分子具有至少2个硅_键合的氢原子的硅氢化合物，且优选地主要由RHSiO-基团、R2ZSi0-基团和任选的R2Si0-基团组成，且优选地具有 250C时不大于1，OOOmmVs的粘度，其中R表示具有不多于8个碳原子的烷基或芳基，且Z表示H或R0当硅氢化合物每分子具有至少3个硅_键合的氢原子时，所述组合物可含有具有 SiVi基团的另外的化合物，尤其为烯基封端的聚二有机硅氧烷，其中优选地，有机取代基是具有不多于8个碳原子的烷基或芳基，且具有25°C时1至1，OOOmmVs的粘度。优选地，组合物中大量的SiVi基团来自MQ树脂。因此，优选地，RVie >0.3,更优选地> 0. 9，其中欣“是乙烯基MQ树脂中的乙烯基摩尔数相对于组合物中的乙烯基摩尔总数的比。可注意到，RVie不能等于0，因为等于0意味着将不存在MQ树脂，而MQ树脂是根据本发明的组合物的主要组分。发明详述赋形剂Y的组分材料可被分开至多个容器中以在涂布之前抑制固化，或可被包装在单独的容器中，其中氢化硅烷化催化剂(d)被暂时抑制，其中通过封装氢化硅烷化催化剂(d)或通过添加短暂抑制剂实现所述暂时抑制。可通过将制剂涂布到所期望的部位来应用本发明的制剂，其中所述涂布可使得制剂混合，或制剂的混合在涂布制剂之前完成。催化剂的活化可在涂布制剂之前进行，或可通过涂布制剂引起，或可通过混合制剂引起，或可在涂布制剂之后进行。
在涂布之后，制剂在所期望的部位上原位固化以形成持续释放组合物。然后所得到的持续释放组合物能够以受控速率递送药物或生物活性剂X。用于本发明的活性剂X可以包括可被结合在持续释放组合物中并且随后被以所期望的速率释放的任何固体或液体材料。活性剂X还不应该干扰硅酮制剂的固化至不可接受的程度。合适的活性剂X包括美容和治疗或诊断材料。本发明尤其可适用于受益于以持续速率在一定时间段内局部递送的那些治疗和诊断活性剂X。例如，对某些药物来说，已知期望在治疗窗口内连续保持药物在动物体中的量。通过调整根据本发明的制剂，可以提供持续释放组合物，所述持续释放组合物以在药物的治疗窗口内保持药物在身体中的浓度的速率来递送药物。

可使用的治疗活性剂X包括例如抗痤疮剂、抗生素、防腐剂、抗真菌剂、抗细菌剂、 抗菌剂、抗微生物剂、生物杀伤剂、抗炎剂、收敛剂、激素、抗癌剂、戒烟组合物、心血管药物、 组胺阻断剂、支气管扩张剂、止痛剂、抗心律失常药物、抗组胺剂、α-阻断剂、β-阻断剂、 ACE抑制剂、利尿剂、抗凝集剂、镇静剂、安定剂、抗惊厥剂、抗凝血剂、维生素、抗衰老药物、 用于治疗胃和十二指肠溃疡的剂、溶脂剂(anticellulite)、蛋白水解酶、愈合因子、细胞生长营养物、肽和其他物质以及它们的衍生物。合适的治疗活性剂X的具体实例包括青霉素、头孢菌素、四环素、大环内酯、肾上腺素、苯丙胺、阿司匹林、对乙酰氨基酚、巴比妥酸盐、儿茶酚胺、苯并二氮卓类、戊硫代巴比妥、可待因、吗啡、普鲁卡因、利多卡因、苯佐卡因、磺酰胺、噻康唑、吡布特罗、利尿磺胺、哌唑嗪、前列腺素、柳丁胺醇、吲哚美辛(indomethicane)、双氯芬酸、格拉非宁、双嘧达莫、茶碱、视黄醇，以及它们的衍生物。除了治疗或诊断材料外，活性剂X可以是美容剂，例如香水、除臭剂、颜料、止汗剂化合物、蜡、胶凝剂或能够提供柔软和丝滑触感的另一种硅酮化合物或类似物。合适的美容剂是本领域技术人员已知的。根据为了以所建议的递送速率递送所需剂量而在持续释放组合物中需要的活性剂X的浓度，来选择在本发明中使用的活性剂X的比。这可以在宽范围内变化，例如最终持续释放组合物的0. 001重量百分比至约70重量百分比，优选地0. 01重量百分比至20重量百分比。用于本发明的赋形剂Y包括固化以形成用于其他组分(例如本发明的活性剂X) 的粘合剂基质的硅酮(“聚硅氧烷”)或基于硅酮的材料(即，它们含有或捕获这样的组分)。本文使用的聚硅氧烷包括具有硅键合的氢原子的聚硅氧烷(b)、连同具有硅键合的不饱和烃基的聚硅氧烷(c)以及具有硅键合的不饱和烃基的聚有机硅氧烷树脂(a)。这些聚硅氧烷在催化剂(d)存在下经历氢化硅烷化反应，以产生扩链的或交联的弹性硅酮膜。合适的具有硅键合的氢原子(例如Si-Η)的聚硅氧烷(b)包括具有根据通式 RpHSiO (3-p/2)的单元的聚硅氧烷，其中R表示具有不多于8个碳原子的烷基或烃基，例如烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基)或苯基，且P是0、1或2。优选地是，每个R表示甲基。 还优选地是，端基具有式R3Si01/2，其中每个R表示甲基。具有硅键合的氢原子的聚硅氧烷(b)可包括形成环状化合物的聚硅氧烷，例如四甲基环四硅氧烷(D4H)或五甲基环五硅氧烷(D5H)。
具有硅键合的氢原子的聚硅氧烷(b)可以可选择地是包含例如R2Si0和HRSiO的共聚物，且其中端基具有式t^SiOlA或HR2Si01/2，其中R是上面提及的。具有硅键合的氢原子的聚硅氧烷(b)可以可选择地包括如上描述的且还可用于本文的聚硅氧烷的混合物。 优选地，具有硅键合的氢原子的聚硅氧烷(b)具有基于聚合物重量的0. OOOlmol/ g至5mol/g的氢原子和25°C时从约0. lmm2/s至约1，000mm2/s的粘度。合适的用硅键合的氢原子封端的聚硅氧烷(c)包括具有根据通式HR2Si02/2的单元的聚硅氧烷，其中每个R表示含有1至8个碳原子的单价烃基，例如烷基(如甲基、乙基、 丙基或丁基)或苯基。优选地是，每个R表示甲基。优选地，用硅键合的氢原子封端的聚硅氧烷(C)具有基于聚硅氧烷重量的 0. 00001mol/g 至 2mol/g 的氢原子。合适的具有硅键合的氢原子的聚硅氧烷(c)包括25°C时近似从约0. lmm2/s至约 150，OOOmmVs 的粘度。优选地，含SiH基团的化合物主要由具有末端SiH基团的远螯聚有机硅氧烷化合物(c)形成。优选地，不存在组分(b)。优选地，液体稀释剂以按重量计小于组合物的30%、更优选小于25%的量存在。优选地，MQ树脂以按重量计构成组合物的30%至60%之间的量存在。优选地，含SiH基团的组分以按重量计构成组合物的5%至30%之间的量存在。合适的具有硅键合的不饱和基团的聚有机硅氧烷树脂(a)是具有用于形成聚合物网络的充足不饱和基团的聚有机硅氧烷树脂。官能的硅氧烷树脂结构可包含R3SiCV2单元(M单元)和Si04/2单元(Q单元)，其中R独立地是具有1-20个碳原子的直链、支链或环状烃基。如所期望的，每个R可以是相同的或不同的。烃基R可以示例为烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、辛基、乙烯基、己烯基和芳基例如苯基。官能的硅氧烷树脂结构可包含一些RSiOv2单元(还称为T单元)，其中在不同的硅氧烷单元中可以不同的基团R选自羟基、烃、取代的烃、烃氧基和取代的烃氧基。包含R3SiOv2单元和Si04/2单元的树脂是本领域公知的。例如在美国专利第 3，936，582号、第2，676，182号和第2，857，356号中描述了这些共聚物。可通过以适当的比的具有四个可水解基团的硅烷例如四氯化硅和具有一个可水解基团的三有机硅烷例如三甲基氯硅烷的混合物的共水解制备树脂共聚物。在美国专利第2，676，182号中描述了用于制备这些树脂共聚物的具体方法，在该专利中，二氧化硅水溶胶在酸性条件下与三有机甲硅烷氧基单元的源诸如六有机二硅氧烷(例如六甲基二硅氧烷)或可水解的三有机硅烷 (例如三甲基氯硅烷)或其混合物反应。优选地，具有硅键合的不饱和基团的聚有机硅氧烷树脂具有从基于聚合物重量的 0. 00001mol/g作为乙烯基至基于聚合物重量的0. lmol/g作为乙烯基。用于本发明的催化剂(d)包括本领域已知的促进氢化硅烷化反应的催化剂。这些包括例如钼和铑材料。这些催化剂可呈现任何已知的形式，例如沉积在诸如二氧化硅凝胶或木炭粉的载体上的钼或铑或其他合适的化合物例如氯化钼、钼的盐和氯钼酸类，如通常可得到的六水合物形式或无水形式的氯钼酸，原因是其在有机硅酮体系中易于分散和其对混合物的颜色没有影响。还可使用例如用氯钼酸六水合物和二乙烯基四甲基二硅氧烷制备的钼和铑络合物。优选的材料 是被二乙烯基四甲基二硅氧烷稳定的钼络合物。当混合本发明的聚硅氧烷和催化剂时，它们在室温(20士5°C )下在10分钟内、更优选在5分钟内或更少的时间内固化。更高的温度，例如约32°C的皮肤温度，是有益的，因为它可减少固化时间。为了实现满意固化，聚硅氧烷的硅键合的氢原子与制剂中的与其反应的所有基团(例如，不饱和基团)的RHV比适于实现所期望的固化，是重要的。固化时间取决于多个因素，包括制剂中存在的其他组分材料的类型和比。用具有RHV > 1. 5和IOppm 至200ppm之间的Pt水平的低或中粘度(< 10，000mm2/s)材料操作是允许缩短固化时间的因素。根据欲应用的部位和组合物的用途，从受控释放组合物中的赋形剂Y得到的固化的粘合剂基质的比可广泛变化。例如，受控释放组合物可含有按重量计从30%至99. 99% 的这样的固化的粘合剂基质。最终的持续释放组合物可以是凝胶或弹性体的形式，且其可具有孔(例如，泡沫) 或其可以是无孔的。如果期望延长固化时间，在制剂中可包含一种已知的催化剂抑制剂，例如环状聚甲基乙烯基硅氧烷化合物或炔醇例如甲基丁炔醇，但这些在根据本发明的制剂中通常不是优选的。如果期望制剂起泡，则其可通过，例如，包括具有硅键合的羟基的聚硅氧烷而被引发，该具有硅键合的羟基的聚硅氧烷与具有硅键合的氢原子的聚硅氧烷反应，如在 U. S. 4，026，845中更充分描述的。可选择地，脂族醇(例如伯脂族醇或芳脂族醇(araliphatic alcohol)，如具有多达12个碳原子的单官能的低级脂族醇(例如乙醇、正丙醇或苯甲醇))、硅醇或挥发性发泡材料可包括在制剂中，如在U. S. 4，550，125中更充分描述的。优选的可起泡制剂包括在根据专利EP 0 865 787的钼催化剂的存在下起泡和固化的具有硅键合的或碳键合的羟基的化合物。本发明的制剂可由用于实现目标性能而不会不利地影响制剂的任何组分材料或固化时间的所选添加剂补充。例如，添加剂可以是有助于调节制剂的流变行为或使制剂的多种组分相容的化合物。该化合物可以是有时称为稀释剂的液体材料、或像凝胶或固体颗粒的分散剂的另一种材料。可使用的化合物包括挥发性和非挥发性流体，例如硅酮挥发物、硅酮流体、烃、醇、酮、 酯和任何其他液体材料。液体化合物的实例包括六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷和其他线性硅氧烷、环状硅氧烷，例如八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷和十二甲基环六硅氧烷。实例还包括异十二烷、异十六烷、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、棕榈酸酯、丙二醇、C12-C15烷基苯甲酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、椰油醇_辛酸酯/癸酸酯、己二酸二异丙酯、二异硬脂醇富马酸酯、二异硬脂醇苹果酸酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、异硬脂酸异丙酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、异硬脂醇苯甲酸酯、丙二醇单肉豆蔻醇醚乙酸酯、肉豆蔻醇乳酸酯、辛基十二醇硬脂酰基硬脂酸酯、棕榈酸辛酯、硬脂酸辛酯、十三烷醇新戊酸酯、三异鲸蜡醇柠檬酸酯、月桂醇、油醇、三辛酸甘油酯、聚甘油基_3 二异硬脂酸酯、矿物油、二丙二醇、乙二醇醚、甘油、蓖麻油、绵羊油、向日葵油、异十二烷、C11-12异链烷烃、聚癸烯及其衍生物。
添加剂可以是凝胶弹性硅酮如所谓的弹性体共混物、硅酮聚醚、成膜剂如硅酮丙烯酸酯共聚物分散体或硅酮聚酰胺化合物。例如，添加剂可以是水。水可以乳化在赋形剂Y的组分中或赋形剂Y的组分可以乳化在水相中。例如，添加剂可以是使制剂的多种组分相容的表面活性剂或乳化剂。可使用的表面活性剂或乳化剂包括硅酮聚醚。
例如，添加剂可以是用于调节流变行为或物理性能或使制剂的多种组分相容的填料。术语填料包括任何固体材料。可使用的填料包括但不限于硅氧烷树脂、松香型树脂、丙烯酸酯聚合物树 脂、多糖、卡波姆、藻酸盐、氧化锌、可未被或被硬脂酸酯或硬脂酸处理的研磨、沉淀和胶体碳酸钙、白碳黑例如热解法二氧化硅、沉淀二氧化硅和疏水性二氧化硅、碎石英、研磨石英、氧化铝、氢氧化铝、二氧化钛、硅藻土、氧化铁、炭黑和石墨。例如，填料可以是用于在以以下范围使用时提供以下益处的二氧化硅0. 至 5%相容剂和干燥剂/5%至15. %流变改性剂和结构增强剂(texture enhancer)/15%至 30%机械强度增强剂(均为重量百分比)。例如，添加剂可以是用于提供补充益处的美容剂赋形剂或药物赋形剂。可递送的补充益处包括湿润性(emolliency)、局部或全部吸留性(partial or complete occlusivity)、感官益处、颜色。可使用的美容剂赋形剂或药物赋形剂包括着色剂、显色指示剂、其他稀释剂、在制药中使用的赋形剂、用于充当立即控制制剂中和制剂周围的环境的 PH缓冲液的化合物、稳定剂、防腐剂、多孔制剂的表面活性剂例如氟化硅酮、伤口的吸收剂、 藻酸盐、多糖、明胶、胶原和可减小固化膜的表面上的摩擦和/或改变固化膜的表面光泽的材料。在可用于本文的美容剂、个人护理品和药用化妆成分和药物赋形剂的一些另外的实例可在CTFA ingredient Database (CTFA成分数据库)和药物赋形剂手册中找到，且可包括，例如吸收剂、防结块剂、抗氧化剂、抗静电剂、收敛剂、粘合剂、缓冲剂、填充剂、螯合齐IJ、着色剂、美容收敛剂、美容杀菌剂、除臭剂、润肤剂、外用止痛剂、成膜剂、调味剂、香味成分、润湿剂、溶解剂、保湿剂、封闭性增强剂(occlusivity enhancer)、乳浊剂、氧化剂和还原剂、渗透增强剂、杀虫剂、增塑剂、防腐剂、皮肤增白剂、皮肤调节剂、护肤剂、润滑改性剂 (slip modifier)、增溶剂、溶剂、遮光剂、表面改性剂、表面活性剂和乳化剂、悬浮剂、增稠剂、粘度控制剂包括增大剂或减小剂、紫外光吸收剂。可使用的美容剂、个人护理品和药用化妆成分和药物赋形剂选自例如以下化学类别醇、脂肪醇和多元醇、醛、链烷醇胺、烷氧基化醇(例如醇和脂肪醇的聚乙二醇衍生物)、 烷氧基化酰胺、烷氧基化胺、烷氧基化羧酸、酰胺包括盐(例如，神经酰胺)、胺(amines)、 氨基酸包括盐和烷基取代衍生物、酯、烷基取代和酰基衍生物、聚丙烯酸、丙烯酰胺共聚物、 己二酸共聚物、醇、氨基有机硅、生物聚合物和衍生物、丁烯共聚物、糖类(例如，多糖、壳聚糖及其衍生物)、羧酸、卡波姆、酯、醚和聚醚(例如，PEG衍生物、PPG衍生物)、甘油酯及其衍生物、商代化合物、杂环化合物包括盐、亲水性胶体及其衍生物包括盐和胶(例如，纤维素衍生物、明胶、黄原酸胶、天然胶)、咪唑啉、无机材料(粘土、Ti02、ZnO)、酮类(例如，莰酮)、羟乙基磺酸盐、羊毛脂及其衍生物、有机盐、酚类包括盐(例如，对羟基苯甲酸酯类)、 磷化合物(例如，磷酸盐衍生物)、聚丙烯酸酯和丙烯酸酯共聚物、蛋白质和酶衍生物(例如，胶原)、合成聚合物包括盐、硅氧烷和硅烷、山梨糖醇酐衍生物、留醇、磺酸及其衍生物以及蜡。抗痤疮剂的一些实例是水杨酸和硫。抗真菌剂的一些实例是十一烯酸钙、十一碳烯酸、十一烯酸锌和聚维酮_碘。抗微生物剂的一些实例是醇、苯扎氯铵、苄索氯铵、过氧化氢、甲苄索氯铵、苯酚、 泊洛沙姆188和聚维酮-碘。抗氧化剂的一些实例是乙酰半胱氨酸、熊果酚甙、抗坏血酸、 多肽抗坏血酸、抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸甲基硅烷醇果胶酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、 抗坏血酸硬脂酸酯、BHA、对羟基苯甲醚、BHT、叔丁基对苯二酚、咖啡酸、茶叶油、壳聚糖抗坏血酸盐、壳聚糖甘醇酸酯、壳聚糖水杨酸酯、绿原酸、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、癸基巯甲基咪唑、异抗坏血酸、二戊基氢醌、二叔丁基氢醌、二鲸蜡醇硫代二丙酸酯、二环戊二烯/ 叔丁基甲酚共聚物、二没食子酰基三油酸酯、硫代二丙酸二月桂酯、二肉豆蔻醇硫代二丙酸酯、二油基生育酚甲基硅烷醇、异栎素、地奥明、抗坏血酸硫酸二钠、芸香亭基硫酸二钠、硫代二丙酸二硬脂醇酯、硫代二丙酸二(十三)醇酯、没食子酸十二酯、阿魏酸乙酯、阿魏酸、 氢醌、盐酸 羟胺、硫酸羟胺、巯基乙酸异辛酯、曲酸、积雪草甙(madecassicoside)、抗坏血酸镁、抗坏血酸磷酸镁、褪黑激素、甲氧基-PEG-7芸香苷琥珀酸酯、亚甲基二 -叔丁基甲酚、 甲基硅烷醇抗坏血酸、去甲二氢愈创木酸、没食子酸辛酯、苯基巯基乙酸、间苯三酚、磷酸抗坏血酸酯生育酚酯钾、亚硫基二乙酰胺、亚硫酸钾、没食子酸丙酯、迷迭香酸、芸香苷、抗坏血酸钠、抗坏血酸/胆留醇磷酸钠、亚硫酸氢钠、异抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、巯基乙酸钠、山梨醇缩糠醛、茶树油(白千层油)、生育酚乙酸酯、四己基癸醇抗坏血酸酯、四氢二阿魏酰甲烷、生育酚亚油酸酯/油酸酯、硫二甘醇、生育酚琥珀酸、亚硫基二乙酸、巯基乙酸、硫代乳酸、硫代水杨酸、硫代牛磺酸、视黄醇、生育酚聚醚-5、生育酚聚醚-10、生育酚聚醚-12、生育酚聚醚-18、生育酚聚醚-50、生育酚、托可索仑、生育酚亚油酸酯、生育酚烟酸酯、生育醌、0-甲苯基双胍、三(壬基苯基)亚磷酸酯、辅酶Q和二乙基二硫代氨基甲酸锌。美容杀菌剂的一些实例是苯酚磺酸铝、苯酚磺酸铵、补骨脂酚、苯扎溴铵、苯扎铵鲸蜡醇磷酸酯、苯扎氯铵、苯扎糖精、苄索氯铵、苯酚钾、苯甲酰喹、氯苄羟乙铵、双吡啶硫酮、硼酸、溴氯芬、樟脑苯扎铵甲基硫酸盐、克菌丹、西他氯铵、西替尔溴铵、鲸蜡基乙基二甲基溴化铵、西曲溴铵、西曲氯、西曲铵甲基硫酸盐、西曲铵糖精盐、西曲铵对甲苯磺酸盐、西吡氯铵、氯胺-T、氯己定、醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定盐、盐酸氯己定、对氯间甲酚、苄氯酚、对氯苯酚、氯代百里酚、氯二甲酚、氯苯甘醚、环吡酮胺、氯咪巴唑、氯氟苯脲、克霉唑、煤焦油、 胶态硫、0-伞花烃-5-醇、醋酸克菌定、地喹氯铵、二溴苯脒羟乙磺酸、二氯苄醇、双氯酚、二氯苯基咪唑二氧戊环、对氯间二甲苯酚、二碘甲基甲苯砜、二(羟甲基)亚乙基硫脲、二苯甲基哌嗪基苯并咪唑、度米芬、7-乙基双环噁唑烷、氟沙仑、甲醛、戊二醛、六氯酚、己脒定、 己脒定二羟乙基磺酸盐、己脒定二羟苯甲酸盐、己脒定羟苯甲酸盐、海克替啶、过氧化氢、羟甲基二氧一氮杂双环辛烷、鱼石脂、异丙基甲酚、氯化吡胺月酯、劳拉溴铵、劳拉氯铵、月桂基三甲基溴化铵、月桂基三甲基氯化铵、月桂基三甲基铵三氯苯酚盐、月桂基异喹啉氮鐺溴化物、月桂基异喹啉氮鐺糖精盐、月桂基氯化吡啶、氧化汞、乌洛托品、六亚甲基四铵氯化物 (methenammonium chloride)、甲苄索氯铵、肉豆蔻基苄基二甲基氯化铵、肉豆蔻基苄基二甲基糖精铵、肉豆蔻基三甲基溴化铵、壬基酚聚醚-9碘、壬基酚聚醚-12碘、油基苄基二甲基氯化铵、羟喹啉、苯甲酸羟喹啉、硫酸羟喹啉、PEG-2椰油基-苄基氯化铵、PEG-10椰油基-苄基氯化铵、PEG-6十一碳烯酸酯、PEG-8十一碳烯酸酯、苯酚、邻苯基苯酚、水杨酸苯酯、吡罗克酮乙醇胺、磺基琥珀酸十一碳烯酸酯、邻苯基苯酚钾、水杨酸钾、氯异氰尿酸钾、 丙酸、聚维酮碘、季铵盐_8、季铵盐-14、季铵盐-24、苯酚磺酸钠、苯氧化钠、邻苯基苯酚钠、 页岩油磺酸钠、地衣酸钠、噻苯达唑、2，2'-硫代双(4-氯苯酚)、塞仑、三醋汀、三氯卡班、 三氯生、三辛基十二烷基硼酸酯、十一碳烯酰氨基丙基胺氧化物、十一碳烯醇聚醚-6、十一碳烯酸、乙酸锌、天冬氨酸锌、硼酸锌、氯化锌、柠檬酸锌、磺基丙氨酸锌、二丁基二硫代氨基甲酸锌、葡萄糖酸锌、谷氨酸锌、乳酸锌、苯酚磺酸锌、吡啶硫酮锌、硫酸锌和十一碳烯酸锌。 外用止痛剂的一些实例是苯甲醇、辣椒油树脂(小米椒油树脂)、水杨酸甲酯、樟脑、苯酚、 辣椒碱、杜松焦油(酸刺柏焦油)、苯酚钠(苯氧基钠)、辣椒(牛角椒)、薄荷醇、间苯二酚、 烟酸甲酯和松节油(松脂)。氧化剂的一些实例是过硫酸铵、过氧化钙、过氧化氢、过氧化镁、过氧化蜜胺、溴酸钾、卡卢酸钾、氯酸钾、过硫酸钾、溴酸钠、过碳酸钠、氯酸钠、碘酸钠、 过硼酸钠、过硫酸钠、二氧化锶、过氧化锶、过氧化脲和过氧化锌。还原剂的一些实例是亚硫酸氢铵、亚硫酸铵、巯基乙酸铵、巯基乳酸铵、盐酸半胱胺、半胱氨酸、盐酸半胱氨酸、乙醇胺巯基乙酸盐、谷胱甘肽、巯基乙酸甘油酯、巯基丙酸甘油酯、氢醌、对羟基苯甲醚、巯基乙酸异辛酯、巯基乙酸镁、疏基丙酸、焦亚硫酸钾、亚硫酸钾、巯基乙酸钾、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、羟基甲磺酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、巯基乙酸钠、疏基乙酸锶、超氧化物歧化酶、 硫甘油、巯基乙酸、硫代乳酸、硫代水杨酸和甲醛合次硫酸锌。皮肤增白剂的实例是氢醌。 护肤剂的一些实例是尿囊素、乙酸铝、氢氧化铝、硫酸铝、异极矿、可可油、鳕鱼肝油、胶原燕麦、二甲硅油、甘油、高岭土、羊毛脂、矿物油、凡士林、鲨鱼肝油、碳酸氢钠、滑石、金缕梅、乙酸锌、碳酸锌和氧化锌。遮光剂的一些实例是氨基苯甲酸、西诺沙酯、二乙醇胺甲氧基肉桂酸酯、二没食子酰三油酸酯、二羟苯宗、乙基-4-双-[羟丙基]氨基苯甲酸酯、氨基苯甲酸甘油酯、胡莫柳酯、具有二羟基丙酮的指甲花醌、邻氨基苯甲酸甲酯、氰双苯丙烯酸辛酯、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、羟苯甲酮、二甲胺基苯甲酸戊酯、苯基苯并咪唑磺酸、红色凡士林、舒利苯酮、二氧化钛和三乙醇胺水杨酸盐。紫外光吸收剂的一些实例是醋氨沙洛、尿囊素PABA、亚苄基酞、二苯甲酮、二苯甲酮1-12、3_亚苄基樟脑、亚苄基樟脑水解胶原磺酰胺、亚苄基樟脑磺酸、水杨酸苄酯、波尼酮、布美三唑、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、PABA 丁酯、 铈土 /硅石、铈土 /硅石滑石、西诺沙酯、甲氧基肉桂酸DEA盐、二(苯并噁唑-2-基)萘 (dibenzoxazol naphthalene)、二叔丁基羟基苄叉樟脑、二没食子酰三油酸酯、二异丙基肉桂酸甲酯、二甲基PABA乙基鲸蜡硬脂基二甲基铵甲苯磺酸盐、二辛基丁酰胺基三嗪、二苯基甲酯基乙酸基萘并吡喃、双乙基苯基三氨基三嗪芪二磺酸二钠、联苯乙烯二苯基三氨基三嗪芪二磺酸二钠、联苯乙烯二苯基二磺酸二钠、甲酚曲唑、甲酚曲唑三硅氧烷、二羟丙基 PABA乙酯、二异丙基肉桂酸乙酯、对甲氧基肉桂酸乙酯、PABA乙酯、尿刊酸乙酯、氰双苯丙烯酸乙酯(etrocrylene)阿魏酸、甘油辛酸酯二甲氧基肉桂酸酯、甘油PABA酯、水杨酸甘油酯、胡莫柳酯、对甲氧基肉桂酸异戊酯、异丙苄醇水杨酸酯、异丙基二苯甲酰甲烷、甲氧基肉桂酸异丙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、水杨酸薄荷酯、6-亚甲基苯亚甲基、樟脑、奥克立林、奥克三唑、二甲基PABA辛酯、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、辛基三嗪酮、PABA, PEG-25PABA、 二甲基PABA戊酯、苯基苯并咪唑磺酸、聚丙烯酰胺甲基亚苄基樟脑、甲氧基肉桂酸钾、苯基苯并咪唑磺酸钾、红色凡士林、苯基苯并咪唑磺酸钠、尿刊酸钠、苯基苯并咪唑磺酸TEA盐、 水杨酸TEA盐、对苯二亚甲基二樟脑磺酸、二氧化钛、三PABA泛醇、尿刊酸和VA/巴 豆酸酯/甲基丙烯酰氧二苯酮-1共聚物。例如，添加剂可以是如在EP 465, 744中提出的可提供生物粘附性、调节水吸收、 可溶胀性或受控释放性能的亲水性材料。这样的添加剂包括但不限于卡波姆(聚丙烯酸)、 多糖、糖及其衍生物、聚乙烯醇、甘油、聚醚二醇。由于混合在 赋形剂Y中的组分材料导致在室温下固化，所以在使用之前这些组分材料被储存在多个容器中，以抑制固化。例如，一个容器可以包含催化剂，且第二容器可以包含聚硅氧烷。可选择地，催化剂可在一个容器中与硅氧烷中的一种混合，而其他硅氧烷可在第二容器中。根据诸如稳定性、粘度和相互作用的因素，可将制剂中的另外的组分中的每种放在容器中，这是最期望的。阻止赋形剂Y在其使用之前固化的另一种可替代的方式包括通过封装氢化硅烷化催化剂(d)或通过添加短暂抑制剂来暂时抑制氢化硅烷化催化剂(d)。根据本发明的方法，包含赋形剂Y，活性剂X和任何其他任选的组分的可涂布的制剂以导致组分材料混合的方式被递送和涂布到所期望的部位上。在应用之后制剂固化且产生持续释放组合物。优选地，可涂布制剂被涂布到生物表面上，包括但不限于动物体(例如，人类或其他动物)。在此，通过本领域已知的常规技术来进行递送。例如，递送系统包括但不限于本领域已知的罐、管、香囊、注射器、棍、药管、刷、海绵、湿压制件(wet stamp)和滚抹件 (roll-on)。根据需要，这些递送设备可包括一个或多于一个的室，以分离制剂的组分。选择上述递送方法中的无论哪一个，制剂组分都被递送且涂布到所期望的部位。 混合制剂组分可在递送期间在递送包装中或在涂布到所期望的部位上期间进行。例如，混合室可被构造成递送包装，使得当制剂组分被从它们单独的容器拖出或驱出时，它们在递送之前被混合。在一个实施方式中，制剂组分被易脆壁分开，该易脆壁可易于破碎以允许制剂组分接触在一起。然后通过手工捏合或用本领域已知的混合工具来进行混合。在另一个实施方式中，可将制剂组分驱使到混合设备例如静态混合器中，然后再递送到部位。在又一个实施方式中，可连续递送制剂组分，然后在所期望的部位上混合。在其中催化剂被封装或暂时抑制的一部分系统中，外部因素通过释放催化剂来引发固化。例如，这样的因素可以是但不限于高温(例如，身体或皮肤温度、吹风机)、剪切效应或某些制剂添加剂(例如，稀释剂)的蒸发。本发明比现有技术提供许多优点。本文描述的方法允许将持续释放组合物简单地分配到多个应用部位包括面部和不能用常规的粘性贴剂或喷雾组合物处理的区域。另外， 应用不需要熟练从业者。同样，所选择的制剂使能够通过简单且易于持续的方法原位形成持续释放组合物。此外，持续释放组合物可形成为各种各样的形状且具有选择的性能组合 (例如，生物粘附性、释放速率和释放曲线)。优选地，本发明提供了能够在基材上形成粘附膜的含硅酮组合物。相似地，本文描述的制剂和持续释放组合物可易于包括美容产品在易于使用和美学方面的性质，且仍提供具有活性持续释放性能的药物治疗递送系统的益处。本文的制剂和持续释放组合物通常在许多生物膜上是可接受的。持续释放组合物可形成在未受损伤或受损皮肤上或形成在身体的自然产生的或人为造成的腔中。腔可以是例如眼睛、口腔(嘴)、鼻、耳、阴道或直肠的腔或例如在牙齿或开放性创伤中形成的腔。组合物可配置成产生活 性剂X的中度或快速释放。可通过适当地选择所使用的组分材料和成分的类型和比例来预先确定根据本发明的组合物的药物递送曲线。本发明的另外的优点是受控释放组合物可具有从凝胶至弹性体和泡沫的许多物理性能，使得在病人的正常活动期间，它们能够经得起施加的许多压力。
实施例为了阐明本发明，以制剂和由其生成的膜的形式/由制剂和由其生成的膜组成的实施例如下，这些实施例阐述了本发明的方法。除非另外指明，否则所有份为重量份，且所有粘度为25°C时。可在1-部分工艺(1-part process)或2_部分工艺中制备制剂，如将在相应表格的程序描述中所指明的。经由1-部分工艺或2-部分工艺制备制剂预计不会显著影响所观察的性能参数。按照在此概述的评价程序对所产生的膜进行评价 粘附力，作为对对比卡片基材(Leneta卡片WP-1)的粘附力的评价评价使用刮刀从基材上去除一片固化膜片的困难度(等级从1 =易于去除至3 =难以去除)。 残余粘性，作为对干净手指的粘附力的水平(等级从1 =非粘性至3 =粘性) 消粘时间，作为膜变成非粘性或在膜的残余粘性水平下稳定所需的时间(分钟，且To=涂层) 阻抗力，作为对手指在膜表面上滑动的抵抗性的评价(等级从1 =滑的至3 = 拖拉的)在表1列出用于说明本发明的制剂组分X。表权利要求
1.一种组合物，包含组分(a)、(d)以及(b)或(c)中的至少一种a)包括每分子具有至少3个烯基的M和Q单元，下文称为“SiVi，，基团，的聚有机硅氧烷树脂，b)在聚硅氧烷链上具有至少2个Si键合的氢基团，下文称为“SiH”基团，的聚有机硅氧烷化合物，c)具有末端Si-H基团的远螯聚有机硅氧烷化合物，以及d)用于SiH基团与SiVi基团的反应的氢化硅烷化催化剂，e)按重量计从所述组合物的0%至最大40%的量的液体稀释剂，当所述组分在基材上接触时，所述组分在低于40°C的温度下通过氢化硅烷化一起反应，并且固化以在所述基材上形成连续的膜。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述含SiH基团的化合物主要由具有末端Si-H 基团的远螯聚有机硅氧烷化合物形成。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述液体稀释剂以按重量计小于所述组合物的 25%的量存在。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述MQ树脂以按重量计构成所述组合物的 30%至60%之间的量存在。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述含SiH基团的组分以按重量计构成所述组合物的5%至30%之间的量存在。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述基材是角质材料。
7.一种用于医疗或药学应用的受控释放组合物，包含含有活性剂X和赋形剂Y的可涂布制剂，所述赋形剂包含根据权利要求1的可固化硅酮组合物。
8.一种制备用于医疗或药学应用的受控释放组合物的方法，包括制备含有活性剂X和赋形剂Y的可涂布制剂，所述赋形剂包含根据权利要求1的可固化硅酮组合物。
全文摘要
本发明涉及能够在基材上形成粘附膜的含硅酮组合物，该含硅酮组合物通常包含可固化硅酮组合物，该可固化硅酮组合物包含组分(a)、(d)和(b)或(c)中的至少一种a.包括每分子具有至少3个烯基的M和Q单元(下文称为“SiVi”基团)的聚有机硅氧烷树脂，b.在聚硅氧烷链上具有至少2个Si键合的氢基团(下文称为“SiH”基团)的聚有机硅氧烷化合物，c.具有末端Si-H基团的远螯聚有机硅氧烷化合物，以及d.用于使SiH基团与SiVi基团反应的氢化硅烷化催化剂，e.按重量计组合物的0％至最大40％的量的液体稀释剂，当所述组分在基材上接触时，所述组分在低于40℃的温度下通过氢化硅烷化一起反应，并且固化以在所述基材上形成连续的膜。这样的制剂可在室温下快速固化且可提供粘附力和粘性之间的良好平衡。
文档编号C08G77/12GK102449073SQ201080022977
公开日2012年5月9日 申请日期2010年7月2日 优先权日2009年7月3日
发明者G·凯尔格森, J-L·加罗, X·托马 申请人:道康宁公司, 道康宁法国公司