专利名称：一种新的用于医疗器械载药的组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医疗材料和器械载药领域，具体来说，本发明涉及一种新的用于医疗器械载药的载体组合物和一种载药组合物，本发明还涉及该组合物在用于医疗器械载药中的用途和通过该组合物进行载药的医疗器械。
背景技术：
医疗器械的介入性手术以其痛苦小、损伤小、安全可靠以及术后恢复得又快又好等优点在临床上得到广泛的应用。但是医疗器械在植入或者手术介入体内时候，往往会引起感染等免疫反应，比如组织增生，血管堵塞，血小板聚集，排斥反应，组织钙化等相关并发症。为了减小介入性手术的副作用，通常在介入性医疗器械如导管，支架等表面上引入药物层，如钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、降血脂药物、抗凝药物等。现在已有很多医疗器械表面载药的方法，包括在器械表面接枝聚合物、在医疗器械的表面涂覆药物等。医疗器械的载药方法，通常分为即涂即用型和表面改性型。其中，简单的即涂即用型，操作虽然简单，但是药物容易脱落，并且药物释放不可控制，从而不能有效发挥药效。同时，即涂即用型的医疗器械不适合于突发病患者抢救。如:表面改性型载药方式中药物是通过键合或静电的方式负载到医疗器械的表面，对装载的药物具有选择性，药物不易脱落，可以很好地改善医疗器械表面的生物相容性，但其操作复杂，成本较高，而且还有药物使用率不闻等缺点。美国专利N0.5112457及N0.5455040公开了将肝素接枝在修饰聚乙烯基吡咯烷酮表面的方法，但是在该方法中，由于是通过化学键连接，存在药物不易释放且药物在表面接枝不均匀及密度低等问题。美国专利N0.5441759公开了在PVC基质的医疗器械上涂覆三(十二烷基)甲基铵(TDMA)-肝素复合物并通过伽马辐射的方法来加固涂层，然而该方法并不能有效控制药物脱落和释放，且医疗器械暴露于伽马辐射中易发生降解、交联、褪色等化学反应。针对上述问题，本发明公开了一种新型的用于医疗器械载药的载体组合物，该组合物在医疗器械例如医用导管载药过程中可以使得药物在其表面形成牢固、释放均匀的涂层。该组合物中含有高分子保护剂来控制药物的装载，以及通过固化剂控制药物的脱落和释放。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种新型的用于医疗器械载药的载体组合物。根据本发明的用于医疗器械载药的载体组合物，包含高分子保护剂和固化剂。其中，所述高分子保护剂与固化剂的质量比是大约6: 1-3: 4，优选大约5: 2-1: 1，更优选大约1:1。适合的高分子保护剂为无生物毒性的、其降解产物无毒的生物可降解高分子，优选所述作为高分子保护剂的生物可降解高分子是富含羟基的，例如聚酯类、糖类以及其它合适的天然高分子材料，其分子量优选为大约4，000-40，000。高分子保护剂的例子例如为选自于如下物质中的一种或多种:天然多糖类材料，如:环糊精、葡聚糖、普鲁兰糖、壳聚糖、纤维素乙酸酯；聚酯类材料，如:聚丙交酯、聚(丙交酯-乙醇酸酯)、聚(乙二醇-丙交酯)、聚(乙醇酸-己内酯)、聚己内酯、乳酸-乙二醇酸共聚物；及其他适合的天然高分子材料，如明胶、羟基乙酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物。适合的固化剂是生物毒性小的、生理学和药理学上可以接受的化学交联剂，例如双官能团化合物，如二醛类:例如丙二醛、丁二醛、戊二醛、己二醛、庚二醛；二羟甲基脲、碳二亚胺；以及生物交联剂如京尼平，或所述交联剂的混合物。优选为京尼平、碳二亚胺、戊二醛或它们的混合物。根据治疗用途，在所述的载体组合物中可加入适合的药物，则配制成用于医疗器械载药的施药组合物(也可称作载药组合物)。药物的加入量取决于具体的应用情形和希望达到的效果，例如其加入量为使得所述高分子保护剂:固化剂:药物的质量比是大约6:1:1-3:4: 6，优选大约 5: 2: 2-3: 3: 5。根据所要载药的医疗器械的治疗用途不同而使用不同的药物，可以根据需要使用单独一种药物或者使用几种药物的混合物。适合的药物是本领域技术人员通常已知的，例如止血剂、血管新生抑制剂、血管辅强剂、抗增生药物例如紫杉醇、抗血栓症药物、抗凝血齐U、擦伤治疗试剂、麻醉剂例如利多卡因和利多卡因盐酸盐、免疫抑制剂、解热镇痛剂、抗炎症剂、镇咳祛痰剂、抗溃疡剂、抗抑郁药、血管扩张剂、强心剂、抗过敏剂等。本发明用于医疗器械载药的载体组合物，其有益效果在于:用该载体组合物所配制的施药组合物以合适的形式对医疗器械进行载药，其在医疗器械表面形成的载药层的载药量可控，药物层稳定不易脱落，且药物可稳定地连续释放。
本发明的另一目的是提供一种用于医疗器械载药的施药组合物(也可称作载药组合物)。根据本发明的用于医疗器械载药的施药组合物，包含前面所述的高分子保护剂、前面所述的固化剂和药物。其中，所述高分子保护剂:固化剂:药物的质量比是大约6:1:1-3:4: 6，优选大约 5: 2: 2-3: 3: 5。根据所要载药的医疗器械的治疗用途不同而使用不同的药物，可以根据需要使用单独一种药物或者使用几种药物的混合物。适合的药物是本领域技术人员已知的，例如前面所述的止血剂、血管新生抑制剂、血管辅强剂、抗增生药物例如紫杉醇、抗血栓症药物、抗凝血剂、擦伤治疗试剂、麻醉剂例如利多卡因和利多卡因盐酸盐、免疫抑制剂、解热镇痛剂、抗炎症剂、镇咳祛痰剂、抗溃疡剂、抗抑郁药、血管扩张剂、强心剂、抗过敏剂等。本发明的用于医疗器械载药的施药组合物，其有益效果在于:以合适的形式用该施药组合物对医疗器械进行载药，其在医疗器械表面形成的载药层的载药量可控，药物层稳定不易脱落，且药物可稳定地连续释放。根据本发明的用于医疗器械载药的载体组合物或施药组合物，可以以任何合适的形式使用，例如与适合的溶剂形成溶液、乳液、悬浮液等形式，优选为溶液形式。所述溶剂包括有机溶剂例如四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮或它们的混合物；所述溶剂还包括水，例如去离子水和蒸馏水。
例如，本发明的用于医疗器械载药的施药组合物溶液可以通过如下方法配制:将本发明的载体组合物加入到溶剂(有机溶剂和任选包括水)中，搅拌至溶解，然后按照所述比例加入药物，充分搅拌至完全溶解；或者，将本发明的施药组合物加入到溶剂(有机溶剂和任选包括水)中，充分搅拌至完全溶解。在本发明一个优选的实施方案中，本发明的用于医疗器械载药的载体组合物是在适合溶剂中的溶液形式，所述合适的溶剂包括有机溶剂和水，所述有机溶剂例如四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮或它们的混合物；水例如去离子水和蒸馏水。所述合适的溶剂可以是所述溶剂的混合物。其中，在各种情况下均以该溶液组合物的体积为基础，所述高分子保护剂的浓度为大约15 30mg/ml,优选大约15 25mg/ml ;所述固化剂的的浓度为大约5 20mg/ml,优选大约10 15mg/ml ;所述有机溶剂的量为大约50 100% (V/V)，优选大约70 90%;余量为水。用所述的用于医疗器械载药的载体组合物溶液与适合的药物混合，则配制成用于医疗器械载药的施药组合物溶液。根据具体的应用情形和希望达到的效果，在该溶液中加入的药物的量为:以溶液总体积为基础，使得所述药物的浓度为大约5 30mg/ml，优选大约 10 25mg/ml。由本发明的用于医疗器械载药的载体组合物配制的施药组合物溶液，其有益效果在于:用所配制的施药组合物溶液对医疗器械进行载药，医疗器械表面形成的载药层的载药量可控，药物层稳定不易脱落，且药物可稳定地连续释放。另外，也可用本发明的用于医疗器械载药的施药组合物与适合的溶剂混合，配制成用于医疗器械载药的施药组合物溶液对医疗器械进行载药。在本发明另一个优选的实施方案中，本发明的用于医疗器械载药的施药组合物是在合适溶剂中的溶液形式，所述合适的溶剂包括有机溶剂和水，所述有机溶剂例如四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮或它们的混合物；水例如去离子水和蒸馏水。所述合适的溶剂可以是所述溶剂的混合物。其中，在各种情况下均以该溶液组合物的体积为基础，所述药物的浓度为大约5 30mg/ml,优选大约10 25mg/ml ;所述高分子保护剂的浓度为大约15 30mg/ml,优选大约15 25mg/ml ;所述固化剂的的浓度为大约5 20mg/ml,优选大约10 15mg/ml ；所述有机溶剂的量为大约50.0 100% (V/V)，优选大约70 90.0% ;余量为水。所述用于医疗器械载药的施药组合物溶液，其有益效果在于:用该组合物溶液对医疗器械进行载药，在医疗器械表面形成的载药层的载药量可控，药物层稳定不易脱落，且药物可稳定地连续释放。本发明的另一目的在于由本发明的用于医疗器械载药的载体组合物配制的施药组合物或本发明的用于医疗器械载药的施药组合物在医疗器械载药中的用途。例如，用于对体内的支架、止血具、缝合线、骨折固定具等医疗器具，尤其是对医用导管，如鼻腔插入导管、球囊导管、引导导管、可控方向导管、房间隔切开导管、血块捕捉导管、鞘管等医疗器械进行载药。本发明的又一目的在于提供用本发明的载体组合物配制的施药组合物或用本发明的施药组合物载药的医疗器械， 所述医疗器械例如:用于体内的支架、止血具、缝合线、骨折固定具等医疗器具，尤其是修饰医用导管，如鼻腔插入导管、球囊导管、引导导管、可控方向导管、房间隔切开导管、血块捕捉导管、鞘管等。用由本发明的载体组合物配制的施药组合物或本发明的施药组合物载药的医疗器械，是将所述合适形式例如溶液形式的施药组合物通过适合的涂布方法例如旋涂法、喷涂法等施涂在医疗器械的表面，或采用浸泡法对医疗器械表面进行载药。将载药后的医疗器械在室温下晾干后，放入烘箱，在大约40-80°C，优选为大约50-70°C的温度下，烘干过夜，得到本发明的载药医疗器械。之后，根据需要将所得载药医疗器械进行后处理。
具体实施方案:下面通过具体实施例进一步示例性详细地说明本发明，但本发明并不局限于所述实施例。本发明实施例中所用试剂和药品均购自Sigma-Aldrich公司。实施例1(I)配制用于载药的载体组合物溶液:称取2g葡聚糖(分子量为6，000)和0.5g固化剂戊二醛，将其加入到IOml水中，再加入90ml四氢呋喃，搅拌直至完全溶解，配制成本发明的载体组合物溶液。(2)配制用于载药的施药组合物溶液在上述溶液中加入2g利多卡因，充分搅拌，直至利多卡因完全溶解，制成用于载药的施药组合物溶液。(3)通过旋涂法将 步骤(2)中配制的用于载药的施药组合物溶液涂在鼻腔插入导管的表面，于室温下晾干后，放入60°C烘箱，烘干过夜，得到载药的鼻腔插入导管；(4)后处理:将所得载药导管密封保存，辐照灭菌；(5)测定导管的载药量、载药量随时间的变化和药物的连续释放性能:A.测定导管载药量和载药量随时间的变化:用甲醇浸泡载药导管，并将导管和甲醇浸泡液一起超声30分钟用于破坏载药层，药物溶解于甲醇中，从而使负载的药物全部溶出。然后用HPLC(流动相为甲醇和水)测定甲醇浸泡液中药物的含量，绘制药物标准曲线，从而得出处理过的导管的载药量。测得经过处理的载药平均每克导管载药量为4mg/g左右。载药导管储存半年后，检测载药量基本没有变化。B.测定药物的连续释放性能:将载药后的导管浸泡在浓度为0.lmol/L的磷酸缓冲溶液(PBS)中。每隔4小时，从中取出5ml PBS缓冲溶液同时补入等量的新鲜PBS缓冲溶液；数据收集连续48小时后终止实验；用HPLC测定收集的缓冲液中的药物的含量；绘制载药导管药物释放曲线。实验结果发现:连续释放48小时后，药物释放量为70%左右。实施例2(I)配制用于载药的载体组合物溶液:重复实施例1的步骤(I)，不同之处在于使用Ig的固化剂戊二醛。(2)配制用于载药的施药组合物溶液重复实施例1的步骤⑵。
(3)通过旋涂法将步骤(2)中配制的用于载药的施药组合物溶液涂在鼻腔插入导管的表面，于室温下晾干后，放入60°C烘箱，烘干过夜，得到载药的鼻腔插入导管；(4)后处理:将所得载药导管，密封保存，辐照灭菌；(5)测定导管的载药量、载药量随时间的变化和药物的连续释放性能:A.测定导管载药量和载药量随时间的变化:测定步骤同实施例1中步骤(5)A。测得经过处理的载药平均每克导管载药量为5mg/g左右。载药导管储存半年后，检测载药量基本没有变化。B.测定药物的连续释放性能:测定方法同实施例1的步骤(5)B。实验结果发现:连续释放48小时后，药物释放量为70%左右。实施例3(I)配制用于载药的载体组合物溶液:重复实施例1的步骤(I)，不同之处在于使用2g的固化剂戊二醛。(2)配制用于载药的施药组合物溶液重复实施例1的步骤⑵。(3)通过旋涂法将步骤(2 )中配制的用于载药的施药组合物溶液涂在鼻腔插入导管的表面，于室温下晾干后，放入60°C烘箱，烘干过夜，得到载药的鼻腔插入导管；(4)后处理:将所得载药导管密封保存，辐照灭菌；(5)测定导管的载药量、载药量随时间的变化和药物的连续释放性能:A.测定导管载药量和载药量随时间的变化:测定步骤同实施例1中步骤(5)A。测得经过处理的载药平均每克导管载药量为6mg/g左右。载药导管储存半年后，检测载药量基本没有变化。B.测定药物的连续释放性能:测定方法同实施例1的步骤(5)B。实验结果发现:连续释放48小时后，药物释放量为70%左右。实施例4(I)配制用于载药的载体组合物溶液:称取2g葡聚糖(分子量为40，000)和Ig固化剂戊二醛，将其加入到50ml水中，再加入50ml四氢呋喃，搅拌直至完全溶解，配制成本发明的载体组合物溶液。(2)配制用于载药的施药组合物溶液在上述溶液中加入2g利多卡因，充分搅拌，直至利多卡因完全溶解，制成用于载药的施药组合物溶液。(3)将鼻腔插入导管两端密封，表面浸入步骤(2)中配制的用于载药的施药组合物溶液中，浸泡时间不超过5分钟，将其在室温下晾干后，放入60°C烘箱中，烘干过夜，得到载药的鼻腔插入导管；(4)后处理:将所得载药导管密封保存，辐照灭菌；(5)测定导管的载药量、载药量随时间的变化和药物的连续释放性能:A.测定导管载药量和载药量随时间的变化:测定步骤同实施例1中步骤(5)A。测得经过处理的载药平均每克导管载药量为4mg/g左右。
载药导管储存半年后，检测载药量基本没有变化。B.测定药物的连续释放性能:测定方法同实施例1的步骤(5)B。实验结果发现:连续释放48小时后，药物释放量为70%左右。实施例5(I)配制用于载药的载体组合物溶液:称取2g葡聚糖(分子量为40，000)和2g固化剂戊二醛，将其加入到IOml水中，再加入90ml四氢呋喃，搅拌直至完全溶解，配制成本发明的载体组合物溶液。(2)配制用于载药的施药组合物溶液在上述溶液中加入2g利多卡因，充分搅拌，直至利多卡因完全溶解，制成用于载药的施药组合物溶液。(3)通过旋涂法将步骤(2)中配制的用于载药的施药组合物溶液涂在鼻腔插入导管的表面，于室温下晾干后，放入60°C烘箱中，烘干过夜，得到载药的鼻腔插入导管；(4)后处理:将所得载药导管密封保存，辐照灭菌；(5)测定导管的载药量、载药量随时间的变化和药物的连续释放性能:A.测定导管载药量 和载药量随时间的变化:测定步骤同实施例1中步骤(5)A。测得经过处理的载药平均每克导管载药量为6mg/g左右。载药导管储存半年后，检测载药量基本没有变化。B.测定药物的连续释放性能:测定方法同实施例1的步骤(5)B。实验结果发现:连续释放48小时后，药物释放量为70%左右。实施例6(I)配制用于载药的施药组合物溶液:称取2g利多卡因、2g葡聚糖(分子量为40，000)和2g固化剂戊二醛，将其加入到IOml水和90ml四氢呋喃中，搅拌直至完全溶解,配制成本发明的用于载药的施药组合物溶液。(2)通过旋涂法将步骤(I)中配制的用于载药的施药组合物溶液涂在鼻腔插入导管的表面，于室温下晾干后，放入60°C烘箱中，烘干过夜，得到载药的鼻腔插入导管；(3)后处理:将所得载药导管密封保存，辐照灭菌；(4)测定导管的载药量、载药量随时间的变化和药物的连续释放性能:A.测定导管载药量和载药量随时间的变化:测定步骤同实施例1中步骤(5)A。测得经过处理的载药平均每克导管载药量为6mg/g左右。载药导管储存半年后，检测载药量基本没有变化。B.测定药物的连续释放性能:测定方法同实施例1的步骤(5)B。实验结果发现:连续释放48小时后，药物释放量为70%左右。实施例7(I)配制用于载药的施药组合物溶液:称取2g利多卡因、2g葡聚糖(分子量为6，000)和0.5g固化剂戊二醛，将其加入到IOml水中，再加入90ml四氢呋喃，搅拌直至完全溶解，配制成本发明的用于载药的施药组合物溶液。(2)通过旋涂法将步骤(I)中配制的用于载药的施药组合物溶液涂在鼻腔插入导管的表面，于室温下晾干后，放入60°C烘箱，烘干过夜，得到载药的鼻腔插入导管；
(3)后处理:将所得载药导管密封保存，辐照灭菌；(4)测定导管的载药量、载药量随时间的变化和药物的连续释放性能:A.测定导管载药量和载药量随时间的变化:测定步骤同实施例1中步骤(5)A。测得经过处理的载药平均每克导管载药量为4mg/g左右。载药导管储存半年后，检测载药量基本没有变化。B.测定药物的连续释放性能:测定方法同实施例1的步骤(5)B。实验结果发现:连续释放48小时后，药物释放量为70%左右。
权利要求
1.一种用于医疗器械载药的载体组合物，包含高分子保护剂和固化剂，其中所述高分子保护剂与固化剂的质量比是6: 1-3: 4，优选5: 2-1: 1，更优选1: 1，其中所述高分子保护剂是无生物毒性的、其降解产物无毒和富含羟基的生物可降解高分子，所述固化剂是生物毒性小的、生理学和药理学上可以接受的化学交联剂和生物交联剂。
2.如权利要求1所述的用于医疗器械载药的载体组合物，其中所述组合物为在溶剂中的溶液形式。
3.如权利要求2所述的用于医疗器械载药的载体组合物，其中所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、水以及它们的混合物。
4.如权利要求1所述的用于医疗器械载药的载体组合物，其中高分子保护剂选自如下物质中的一种或多种:天然多糖类，如:环糊精、葡聚糖、普鲁兰糖、壳聚糖、纤维素乙酸酯；聚酯类，如:聚丙交酯、聚(丙交酯-乙醇酸酯)、聚(乙二醇-丙交酯)、聚(乙醇酸-己内酯)、聚己内酯、乳酸-乙二醇酸共聚物；及其他合适的天然高分子材料，如明胶、羟基乙酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物。
5.如权利要求4所述的用于医疗器械载药的载体组合物，其中所述高分子保护剂的分子量为 4，000-40，000。
6.如权利要求1所述的用于医疗器械载药的载体组合物，其中所述固化剂为二醛类如丙二醛、丁二醛、戊二醛、己二醛、庚二醛；二羟甲基脲、碳二亚胺、京尼平或它们的混合物，优选京尼平、碳二亚胺、戊二醛或它们的混合物。
7.—种施药组合物，包含如权利要求1-6中任一项所述的用于医疗器械载药的载体组合物和进一步包含药物，其中所述高分子保护剂:固化剂:药物的质量比是6:1:1-3:4: 6，优选 5: 2: 2-3: 3: 5。
8.如权利要求7所述的施药组合物，所述药物为选自如下的一种或多种:止血剂、血管新生抑制剂、血管辅强剂、抗增生药物例如紫杉醇、抗血栓症药物、抗凝血剂、擦伤治疗试剂、麻醉剂例如利多卡因和利多卡因盐酸盐、免疫抑制剂、解热镇痛剂、抗炎症剂、镇咳祛痰齐U、抗溃疡剂、抗抑郁药、血管扩张剂、强心剂、抗过敏剂。
9.如前述权利要求1-6中任一项所述的载体组合物或如权利要求7或8所述的施药组合物在医疗器械载药中的用途。
10.用如前述权利要求1-6中任一项所述的用于医疗器械载药的载体组合物或如权利要求7或8所述的施药组合物进行载药的医疗器械。
全文摘要
本发明涉及一种新型的用于医疗器械载药的载体组合物，其包括高分子保护剂和固化剂。本发明还涉及该组合物在医疗器械载药中的用途和用该组合物进行载药的医疗器械。用该载体组合物所配制的用于载药的施药组合物以合适的形式对医疗器械进行载药，形成的载药层的载药量可控，药物层稳定不易脱落，且药物可稳定地连续释放。
文档编号A61L29/08GK103143066SQ201310040908
公开日2013年6月12日 申请日期2013年2月1日 优先权日2013年2月1日
发明者程静, 高峡, 刘伟丽, 胡光辉, 刘蕊 申请人:北京市理化分析测试中心