专利名称：一种洗必太治疗口腔牙周疾病的口腔粘膜药物缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明属治疗口腔粘膜疾病类药物及其制备领域，特别是涉及一种洗必太治疗口腔牙周疾病的口腔粘膜药物缓释制剂。
背景技术：
牙周炎等牙周疾病是比较常见的口腔疾病，即使在发达国家，成年人的发病率也可达到50%以上。在医疗条件较差的地区则更为严重，可高达90%以上。牙周病的病因有多种，其形成机理复杂。一般认为，牙周炎等牙周疾病是感染性疾病，是由牙菌斑里的特定形式的细菌所造成的。牙菌斑微生物及其产物长期作用于牙龈，引起机体免疫应答反应，首先导致牙龈的炎性反应。患牙龈炎时，炎症局限于牙龈上皮和结缔组织内，当炎症扩延到深部牙周组织，引起牙槽骨吸收和牙周膜溶解、破坏等变化而发展为牙周炎。口腔卫生不良、牙石、食物嵌塞、吸烟都是引起牙周疾病的促进因素。一般的观念认为，牙周炎只是一种口腔疾病，最严重的后果是造成对牙齿的损害，致使牙齿松动脱落。事实上牙周炎造成的严重危害远不局限于牙周和口腔。由于牙周炎会侵犯多个牙齿，这些牙齿的病毒会长驱直入感染到身体的某个或多个重要器官，导致患病，可引起脑中风、心血管疾病、引发细菌性心内膜炎、孕妇早产畸形儿、细菌性肺炎等多种疾病，还可能加重糖尿病病情。如此严重的后果，不得不令人高度警惕以防后患严重威胁人体健康。目前治疗牙周炎的最普遍的方法是口服抗生素。通过这种方式，药物到达牙周患病区域的有效量很小，一般在口腔摄入药物总量的1%以下，药效很低。过剩的药物要通过人体代谢系统，不仅对器官造成损害，给药方式不当，还会产生抗药性，另外，体内的广泛部位存在大量抗生素，还会无差别地杀死体内固有的那些用于抵抗外来病菌的“好细菌”，降低人体的整体抵抗力。解决这一问题的最理想途径无疑是采用小剂量药物，有的放矢地进行靶向定点缓释用药，这种释药方式不仅能大幅度减少药物的摄入总量，而且可以将药物高浓度地集中并长时效地缓释于牙周病患区域，大幅度提高药效和治疗效果。口腔粘膜的组织结构对很多水溶性和油溶性药物具有很强的透过性。通过粘膜透药施药，与透皮药物释放的效果类似，药物不通过第一循环代谢系统，也就是说与口服用药不同，药物无需通过强酸性的胃部环境，也不经过肝脏代谢，不仅避免了药物在胃部的变性分解，还减少了药物对肝脏等器官的损害。不言而喻，通过透粘膜施药的方式治疗牙周疾病就更是恰当不过了。对此，人们相继研发了多种针对口腔局部施药的方法。具有杀菌消毒作用的漱口液是一种简单的方法，但该方式的有效时间很短，疗效很弱。2004年7月28日公告的中国专利CN 1159000C披露了一种能够在15至90分钟内完全蚀解的含片锭剂，该锭剂含有洗必太、洁而灭等抗生素药物用以治疗口腔疾病。这种施药方式虽然在一定程度上延长了释药时间，但仍然 存在几项明显的缺陷。首先是释药时间仍然过短，锭剂中药物成分只有很有限的部分能够通过唾液与粘膜的接触，透入至粘膜下层，而大部分药物则随着唾液的吞咽进入胃部，基本丧失了对于口腔病患的治疗效果。第二，单纯通过增大药量则会导致令人无法接受的抗生素类药物的强烈苦涩味道。这种剂型的本质性问题是不能将药物有效地通过粘膜直接透药释入病患区域，因此药效低，疗效不显著。另外，这种小剂量、短时间的抗生素用药方式还会使得病菌产生抗药性，不仅不能杀除病菌，还会增大治疗的难度，是很具疑问的用药方式。很显然，对于任何病患的最为理想的用药方式，是在病患区域长时间地保持药物的高浓度环境，而药物的整体用量很小，并且不会对非病患区域产生副作用。具有定点靶向的“透粘膜长效缓释”的施药方式是多年来人们关注的焦点。针对这一目标，人们多年做了大量研究也发表了很多具有代表性的文章和专利。1997年11月2日公开的美国专利US 4059686描述了一种基于聚丙烯酸酯类粘合剂制成的口腔粘膜粘附片，该粘附片虽然对粘膜表面具有一定得粘附性，但为了达到足够得粘性和2至2.5小时的药物释放能力，粘附片的重量要高达330mg，其直径为10.5毫米，厚度也高达
3.5毫米，施用后口腔异物感很强，不易于实际施用。不仅如此，以单一聚丙烯酸和聚丙稀酸酯类高分子敷料制成的粘附片造成贴附区域的酸度增加，对粘膜产生不良刺激反应。另夕卜，该专利也没有申明通过这种贴附片与抗生素类药物结合，治疗口腔疾病的内容。1988年8月23日公开的美国专利US4765983披露了一种由粘合层和释药层构成的双层薄膜结构。粘合层产生即时粘性和长效粘合力，释药层则采用水溶性低，蚀解速度慢，释药时间长的配方成分，从而在降低了贴膜的厚度的同时，解决了粘付性与释药时间的矛盾。但该专利的药物是混合于贴膜外层的释药层，药物首先释放于口腔内，再通过唾液传播至口腔整体，实际进入牙周内部的药量很有限，显然不是一种理想的治疗粘膜和牙周疾病的释药方式。为了同时达到定点、透粘膜释药、和长效缓释的综合目的，至目前为止开发的一系列商业化产品，还是需要将含有药物的粘膜粘合剂载体通过特殊器具，固定于牙龈与牙齿的缝隙中。商品名称为“Periochip”的美国产品(美国专利US6290933)为了一种将混合有洗必太(Chlorhexidine)的胶质配方剂型，施用时要使用特殊器具将胶质注置于牙牙龈根部。商品名称为“Arestin”的美国产品(美国专利US 6374274)是将米诺环素(Minocyline)混合于由粘膜粘合剂材料制成的微粒中，并将这种微粒注置于牙龈缝隙。美国CoolaGenex公司开发的Atridox产品采用缓释凝胶,将抗生素强力霉素Doxycycline与水凝胶混合后注射于牙龈缝隙用以治疗牙周疾病。另外一种类似的商品名称为“Actisite”的产品，它使用含有四环素(Tetracycline)的纤维植入牙龈病灶区，病情消除后需将纤维取出。这些方法都达到了定点长效和缓释的效果，并显示了对牙周疾病治疗的优异疗效。但这些过程的完成一般必须在口腔诊所，由牙科专业人员完成。患者需要多次访问医院和诊所，颇为不便。显然，最为理想的剂型应该是体积小、粘附力强、并且缓释时间长的牙周粘附片。这种方便的施药方式使得患者可以选择自行用药，避免了反复造访医院的不便，这对于医疗条件相对落后的地区则更具有明显的意义。然而，口腔内唾液的分泌和流动，言、食、饮等多种口腔动作都对药物在病患区域的长期保留和长效释放造成困难。国际上数家医院和研究机构也报道过采用粘膜粘合剂作为载体，在口腔内释放四环素等抗生素的案例。这些实例未能得到实际应用的主要原因在于贴片的脱落。解决这一问题的关键在于粘膜粘合剂类型的选择和平衡的敷料配方。概括来说，能够通过轻微压力而粘附在具有高度水性化生物组织表面(一般称为粘膜表面)的粘合剂都可作为 压敏性粘膜粘合剂。这类物质一般为水溶性高分子，包括多种天然和合成高分子材料。因此，粘膜粘合剂又称为水溶性压敏粘合剂。至今为止，已有很多水溶性粘合剂被用作粘膜粘合剂，并用其作为可控药物缓放的载体。美国专利US4713243描述了一种通过挤出成型制备的水溶性高分子膜，该膜的主要成分是40-95%的羟丙基纤维素和5-60%的聚氧乙烯，其中也可以另外添加0-10%的非水溶性聚合物作为注塑增塑剂。美国专利US 4948580介绍了将一种P(VME/MA)共聚物与凝胶混合分散于软膏中。另外，美国专利US 4529748公开一种用于固定假牙的粘合剂，粉末状剂型，主要成分是羧甲基纤维素、聚氧乙稀、聚丙烯酸、和卡拉亚树胶的混合物。世界专利WO 96/25910描述了双层口腔粘合剂的配方，其中一层为高度亲水层作为与口腔粘膜接触的粘合剂层，成分可以为羟丙基纤维素(HPC)，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)，聚氧乙烯(PEO)，和商业产品Carbopol类的丙烯酸-丙烯酸酯共聚物等，还有很多其它水溶性物质，如淀粉，多糖卡拉亚树胶等，还可以加入以些针对口腔粘膜的粘合促进剂，如:丙三醇，山梨糖醇，以及Polysorbate80等增塑剂以增强对口腔的粘合性。但迄今为止，关于将非粘合性低水溶性材料应用于口腔粘膜缓释片剂，制备出具有速效粘合性，又能长效释放药物的粘合剂系统，尚未见相关报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗口腔牙周疾病的口腔粘膜药物缓释制剂及其制备方法，该口腔粘膜药物缓释制剂具有施药方便、释药时间长、释药速度均匀，靶向性强、与粘膜粘合力强等优点；且制备方法操作简单，成本低，对环境友好，适用于工业
化生产。本发明的一种洗必太治疗口腔牙周疾病的口腔粘膜药物缓释制剂，其特征在于:该制剂由厚度0.5 2mm的口腔粘膜接触层和厚度10 50 μ m的非粘合性封闭层组成；口腔粘膜接触层的组分包括:重量比2 20: 80 98的抗生素药物和辅料，非粘合性封闭层的组分为非粘合性低水溶性高分子聚合物。所述的口腔粘膜药物缓释制剂，腔粘膜接触层厚度0.7 1.6mm，非粘合性封闭层厚度20 40 μ m;其中，口腔粘膜接触层的组分包括:重量比4 10: 90 96的抗生素药物和辅料；所述的制剂，其剂型为贴片或薄膜；所述的抗生素药物为米诺环素、洗必太、强力霉素、四环素或甲硝哒唑；所述的辅料，其组分包括:占制剂总重量30 74%的粘合剂、25 60%的崩解剂及I 10%的调味剂；其中，粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇，聚氧乙烯、聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、聚乙二醇、聚异丁烯或硬葡聚糖中的一种或几种的混合物；崩解剂选自羧甲基淀粉、改性淀粉、天然淀粉、微晶纤维素、纤维素胶、交联聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物；调味剂为薄荷醇、葡萄香精或草莓香精；优选的辅料组分为占制剂总重量45 63%的粘合剂、35 50%的崩解剂及2 8%调味剂； 所述的非粘合性低水溶性高分子聚合物选自聚乙烯醇、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、聚羟基丁酯、乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或几种的混合物；
所述的口腔粘膜药物缓释制剂，其组分包括:米诺环素2.5克，微晶纤维素10.0克，聚乙烯基吡咯烷酮8.0克，聚氧乙烯8.0克，薄荷醇1.5g，其余为聚乙烯醇。所述的口腔粘膜药物缓释制剂，其组分包括:洗必太4.0克，羟乙基纤维素12.0克，改性淀粉5.5克，微晶纤维素7.0克，葡萄香精0.5克，其余为聚乙烯醇。所述的口腔粘膜药物缓释制剂，其组分包括:甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物2.0克，聚氧乙烯2.0克，羟甲基纤维素钠2.0克，天然淀粉12.0克，薄荷醇2.0克，强力霉素0.5克，其余为聚乙烯醇。所述的口腔粘膜药物缓释制剂，其组分包括:乙基羟乙基纤维素_17.6克，羧甲基淀粉9.8克，草莓香精0.6克，四环素4.0克，其余为聚乙烯醇。本发明的一种治疗口腔牙周疾病的口腔粘膜药物缓释制剂的制备方法，包括:(I)将抗生素药物和辅料按上述比例混合均匀进行压片，压片条件为压力1000公斤，时间5 8s，得口腔粘膜接触层贴片；(2)配制质量百分比浓度为10% -35%非粘合性低水溶性高分子聚合物的水溶液；(3)将步骤⑵的水溶液单面滴加于步骤⑴的贴片上，于40 60°C干燥30 60min,即得；或(I)将抗生素药物和辅料按上述比例混合均匀，然后均匀涂覆于离型纸表面，于60 80°C干燥30 60min，得粘合剂/药物层表面；(2)将质量百分 比浓度为10% -35%非粘合性低水溶性高分子聚合物的水溶液均匀刮涂于粘合剂/药物层单面，于60 80°C干燥10 20min ；(3)最后将步骤⑵所得成品切成IOmmX IOmm的正方形，即可。本发明的一种治疗口腔牙周疾病的口腔粘膜药物缓释制剂可作为贴片或薄膜直接作用于病变部位。本发明的口腔粘膜药物缓释贴片为抗生素药物和药用辅料混合物制成的片剂或薄膜，与现有口腔粘膜药物相比，其最大的特点是有效药物成分均匀分布于缓释贴片中，释药速度均匀。当该缓释贴片贴敷在口腔内粘膜上时，药用辅料与粘膜形成紧密接触，粘膜表面水分对高分子类敷料产生溶胀和局部溶解，而被水分充分溶胀了的高分子链通过扩散运动与粘膜表面组织和粘膜分子通过氢键、分子缠联、钩联等物理作用，从而产生对粘膜的粘合性。有效药物成分则通过这一紧密粘合的界面通道从粘贴片扩散至粘膜内部。本发明选用的药用敷料包括粘合剂和崩解剂，还可包括调味剂，其中粘合剂均为具有生物相容性的天然或合成高分子材料，对于相同体积和表面积的贴片而言，敷料的水溶性与即时粘性往往成正比，与完全蚀解时间成反比。能够产生即时粘性的敷料一般是水溶性高、扩散速度快的高分子材料，同时其蚀解速度一般也会较短，释药时间也相对缩短。而粘贴片与粘膜的长效粘合力则受到高分子的亲水性、水溶性、分子量、以及高分子的分子结构和交联程度等多项因素有关。长效缓释的释药方式要求粘贴片具有一定强度的长效粘合力，能够在长时间内和多种口腔运动，包括吞咽、咀嚼和说话等日常动作的情况下，不发生脱落。同时还要求粘贴片整体的蚀解时间长，延长释药时间。本发明口腔粘膜药物缓施贴片所使用的药用辅料包括粘合剂和崩解剂，同时为了掩盖有效药物成分的异味，开可以加入水溶性食品级碳水化合物和无机盐类的调味剂成分。发明人经过研究和试验，使该缓释贴片的药用辅料的选择和配比趋于合理，使得该缓释贴片在具有即时粘合性的同时，还具有较强的粘膜粘合力，并且能够在相当长的时间内逐渐蚀解，直至完全消失。该口腔粘膜药物缓释贴片又可以称为口腔粘膜黏附贴片，可以通过贴附在牙床表面施药，在预定的时间范围在口腔内彻底溶解并将有效药物成分透过粘膜释放于病灶区域。该口腔粘膜药物缓释贴片的厚度在0.5 2mm之间,最好在0.7 1.6mm,优选的理想厚度为1.0 1.2_。缓释贴片的崩解时间取决于所采用的辅料和配比，崩解剂能够促使缓释贴片加快崩解，一般将缓释贴片的崩解时间控制在I 15小时之间，最好在4 12小时，优选的范围是8 10小时。贴片中的有效药物成分的含量根据具体的药物而定。该缓释贴片中的有效药物成分透过粘膜表面直接释放于贴片使用区域牙床组织内部，持久达到定点集中杀菌消炎的效果，为了最大程度地使得有效药物成分通过扩散抵达牙床组织内部，减少由于唾液溶解而造成的药物吞咽流失，贴片外层的非粘合层可以限制贴片内层敷料和药物向外部的扩散，并在预定的时间范围在口腔内这地溶解或降解而完全消失。这一溶解时间取决于该层材料的水溶性和膜层的厚度。完全溶解的时间应控制在与贴片内层完全蚀解的时间相基本相同。相对于其它治疗口腔疾病的锭剂和牙龈缝隙植入药剂，本口腔粘膜药物缓释贴片具有施药方便、释药时间长的优点。有益效果本发明的口腔粘膜药物缓释制剂具有施药方便、释药时间长、释药速度均匀，靶向性强、与粘膜粘合力强等优点；抗生素药物透过粘膜表面直接释放于贴片使用区域牙床组织内部，持久定点集中杀菌消炎；且制备方法操作简单，成本低，对环境友好，适用于工业化生产。
图1为本发明的缓释贴片结构示意图(其中，粘合剂/药物层a ;非粘合封闭层b)；图2是实施例1缓释贴片的药物溶出曲线图。
具体实施例方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。实施例1
药物活性粘合层(a)原料:粘合剂:聚乙烯基吡咯烷酮8.0克，聚氧乙烯8.0克；崩解剂:微晶纤维素10.0克；调味剂:薄荷醇1.5g ;抗生素:米诺环素2.5克；
非粘合层(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )组成。口腔粘膜药物缓释贴片的制备:使用直径为5毫米的平底模具通过直接压片的方法制备，将干燥的上述辅料粉末和有效药物干粉按配方比例均匀混合，采用1000公斤压力、6秒钟的直接压片条件，制得扁圆柱形贴附片，贴附片的厚度为0.8 1.2毫米，贴片的重量为25.0 32.0毫克；预先将聚乙烯醇配制成10%的水溶液，用微量吸管吸取5微升粘稠溶液滴加于贴片上，用吸管尖将粘稠溶液展平使其均匀分布于贴片表面上，随即将贴片放置在50°C热风烘箱中干燥30分钟烘干，这种涂布方式在贴片单面表面形成厚度约为25微米的聚乙烯醇非粘合性封闭层。作为对比例，将上述已在单面涂覆了聚乙烯醇封闭层贴片的另一面，也就是粘合层面，也采用同样的步骤涂布5微升聚乙烯醇溶液，从而得到一片整体被非粘合性聚乙烯醇包覆的对比药片。取一样品片，测量样品片的直径、厚度、重量，贴片的溶解速度实验按照以下步骤进行:为了准确的反映缓释贴片的溶解情况，采用的溶出设备参照UPS手册第2303页“USP溶出试验装置”并作了相应的改动。本溶出实验装置选用总容积量为1.5升的圆柱形平底玻璃容器，玻璃容器内安装搅拌桨，搅拌桨的下端面为平面，搅拌桨的下端与玻璃容器的底部距离保持在25毫米左右，该玻璃容器放置在37°C恒温水浴槽中。进行溶解实验室，在玻璃容器类倒入I升的37°C的生理盐水作为溶出介质，将口腔粘膜缓释贴片放置在由200目不锈钢网制成的扁平网格容器中。将网格容器放置于玻璃容器底部并用。开动搅拌器保持搅拌速度为100转/分钟，每I小时从溶解介质中提取5毫升液体测定介质中固体含量。测定结果减去生理盐水的初始固含，可作为贴片粘合剂成分溶出结果。实施例1-1:单面封闭膜贴片实验
样片直径为5.0晕米,厚度为1.2晕米,重量为30晕克图1中系列KSeries I)显示了该贴片的溶解试验结果。可以看出，溶出介质中的固体浓度随着时间的推移稳定的增加，其持续释放时间可以达到8小时，前期的药物释放量均等，3小时至7小时之间的药物释放量有所放大，7-8小时贴片中的药物成分几乎释放殆尽，其药物释放速度与前期相当，整个药物贴片的崩解过程比较稳定。实施例1-2:整体包覆对比片实验样片直径为5.0晕米,厚度为1.2晕米,重量为30晕克。图1中系列2(SerieS 2)显示了该贴片的溶解试验结果。可以看出，贴片在初始的5-6个小时内基本没有物质溶出，在7小时候溶出量明显增加，15小时候基本全部溶解。上述实验结果表明，贴片上涂布的聚乙烯涂层对粘合剂的溶解具有明显的限阻作用。实施例2药物活性粘合层(a)原料:粘合剂:羟乙基纤维素12.0克；崩解剂:改性淀粉5.5克，微晶纤维素7.0克；调味剂:葡萄香精0.5克抗生素:洗必太4.0克；
非粘合层(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )组成。口腔粘膜药物缓释贴片的制备:使用直径为5mm的平底模具通过直接压片的方法制备的，具体制备方法同实施例1-1进行单面封闭膜涂布。取一贴片样品进行口腔崩解试验，该贴片的厚度为0.8毫米，重量为30毫克。将该贴片贴附于人体牙床表面，贴片在3分钟内粘附在牙龈表面，10分钟后完全粘贴在牙床上，5小时后彻底蚀解消失。实施例3该口腔粘膜药物缓释贴片采用的原料组分和配比与实施例2相同，区别在于没有进行单面封闭膜涂布。取一贴片样品进行口腔崩解试验，该贴片的厚度为0.8毫米，重量为30毫克。将该贴片贴附于人体牙床表面，贴片在3分钟内粘附在牙龈表面，10分钟后完全粘贴在牙床上，3小时后彻底蚀解消失。此实例作为实例2的比较例，其溶解结果说明，具有单层封闭膜的贴片贴附在牙龈上时，封闭膜对粘合剂的溶出是有阻限作用的。实施例4药物活性粘合层(a)原料:粘合剂:甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物2.0克，聚氧乙烯2.0克，羟甲基纤维素钠2.0克；
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崩解剂:天然淀粉12.0克；调味剂:薄荷醇2.0克；抗生素:强力霉素0.5克；非粘合层(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )组成。口腔粘膜药物缓释贴片的制备:使用直径为5_的平底模具通过直接压片的方法制备的，具体制备方法同实施例1-1 ο取一贴片样品进行口腔崩解试验，该贴片的厚度为0.8毫米，重量为25毫克。将该贴片贴附于人体牙床表面，贴片在3分钟内粘附在牙龈表面，10分钟后完全粘贴在牙床上，4.5小时后彻底蚀解消失。实施例5药物活性粘合层(a)原料:粘合剂:聚丙烯酸15.0克，聚氧乙烯6.7克；崩解剂:微晶纤维素5.0克，羧甲基淀粉2.4克；调味剂:早毒香精0.3克；抗生素:米诺环素0.6克；非粘合层(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )组成。口腔粘膜药物缓释贴片的制备:使用直径为5mm的平底模具通过直接压片的方法制备的，具体制备方法同实施例1-1 ο取一贴片样品进行试验室溶解试验，试验方法同实施例1，该贴片的厚度为1.2毫米，重量为30毫克。按预定时间间隔取玻璃容器内生理盐水样品10毫升，过滤后用UV分光光度计检测有效药物成分的浓度。该贴片在8小时内完全蚀解消失。实施例6药物活性粘合层(a)原料:粘合剂:羟丙基纤维素3.0克，聚乙二醇7.0克，聚甲基丙烯酸3.5克；崩解剂:交联聚吡咯烷酮5.0克；调味剂:早毒香精1.0克；抗生素:甲硝哒唑4.0克；非粘合层(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )组成。口腔粘膜药物缓释贴片的制备:使用直径为5_的平底模具通过直接压片的方法制备的，具体制备方法同实施例1-1 ο取一贴片样品进行口腔崩解试验，贴片直径为5毫米，厚度为1.0毫米，重量为30毫克。将该贴片贴附在人体牙床表面，贴片于5分钟内粘附于牙龈表面，20分钟后完全牢固粘贴在牙床上，5小时后完全蚀解消失。实施例7药物活性粘合层(a)原料:粘合剂:乙基羟乙基纤维素_17.6克；崩解剂:羧甲基淀粉9.8克；调味剂:草莓香精0.6克；抗生素:四环素4.0克；非粘合层(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )组成。口腔粘膜药物缓释贴片的制备:该缓释贴片是使用直径为5mm的平底模具通过直接压片的方法制备的，具体制备方法同实施例1-1。取一贴片样品进行口腔崩解试验，贴片直径为5毫米，厚度为1.6毫米，重量为32毫克。将该贴片贴附在人体牙床表面，贴片于5分钟内粘附于牙龈表面，30分钟后完全牢固粘贴在牙床上，4小时后完全蚀解消失。实施例8药物活性粘合层(a)原料:粘合剂:聚甲基丙烯酸10.0克，聚乙烯醇8.7克，聚异丁烯2.0克；崩解剂:纤维素胶6.0克；调味剂:薄荷醇2.3克；抗生素:米诺环素3.0克；非粘合层(b)原料:聚乙烯醇 (醇解度92% )组成。口腔粘膜药物缓释贴片的制备:该缓释贴片是使用直径为5mm的平底模具通过直接压片的方法制备的，具体制备方法同实施例1-1。取一贴片样品进行口腔崩解试验，贴片直径为5毫米，厚度为2.0毫米，重量为32毫克。将该贴片贴附在人体牙床表面，贴片于5分钟内粘附于牙龈表面，40分钟后完全牢固粘贴在牙床上，4小时后完全蚀解消失。实施例9药物活性粘合层(a)原料:粘合剂:羟丙基甲基纤维素7.5克，聚乙烯基吡咯烷酮7.5克；崩解剂:微晶纤维素10.0克；调味剂:调味剂草莓香精2.0克；抗生素:洗必太4.0克；非粘合层(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )组成。口腔粘膜药物缓释贴片的制备:将a层原料配方成分3克通过充分搅拌，溶解于7克35 °C蒸馏水中。将粘稠状溶液滴加在离型纸表面，使用成膜间隙600微米的成膜刮刀将溶液均匀刮涂于离型纸表面，将湿膜平置于70°C的强制流动热风烘箱中，干燥30分钟。在干燥后的表面上使用间隙200微米的成膜刮刀将聚乙烯醇(10% )溶液均匀刮涂于粘合剂/药物层表面，平置于70°C的强制流动热风烘箱中，干燥10分钟。将完全干燥的厚度为0.50mm的薄膜连同离型纸切成IOmmXlOmm的正方形。将药物薄膜从离型纸揭离后，贴付于人体牙床表面。薄膜即时粘付于牙龈表面，4小时后完全蚀解消失。实施例10
药物活性粘合层(a)原料:粘合剂:羟甲基纤维素5.0克，甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物2.0克，硬葡聚糖5.0克，羟丙基纤维素10.0克；崩解剂:微晶纤维素10.0克；调味剂:草莓香精2.0克；抗生素:米诺环素3.0克；非粘合层(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )组成。口腔粘膜药物缓释贴片的制备:将a层原料配方成分4克通过充分搅拌，溶解于7克35°C蒸馏水中。将粘稠状溶液滴加在离型纸表面，使用成膜间隙300微米的成膜刮刀将溶液均匀刮涂于离型纸表面，将湿膜平置于70°C的强制流动热风烘箱中，干燥30分钟。在干燥后的表面上使用间隙200微米的成膜刮刀将聚乙烯醇(10% )溶液均匀刮涂于粘合剂/药物层表面，平置于70C的强制流动热风烘箱中，干燥10分钟。将完全干燥的厚度为0.20mm的薄膜连同离型纸切成IOmmXlOmm的正方形。将药物薄膜从离型纸揭离后，贴付于人体牙床表面。薄膜即时粘付于牙龈表面，3小时后完全蚀解消失。
权利要求
1.一种洗必太治疗口腔牙周疾病的口腔粘膜药物缓释制剂，其特征在于:该制剂由厚度0.5 2mm的口腔粘膜接触层和厚度10 50 μ m的非粘合性封闭层组成，口腔粘膜接触层的组分包括:重量比2 20: 80 98的抗生素药物和辅料，非粘合性封闭层的组分为非粘合性低水溶性高分子聚合物；所述的非粘合性低水溶性高分子聚合物选自聚乙烯醇；所述的口腔粘膜药物缓释制剂，其组分包括:洗必太4.0克，羟乙基纤维素12.0克，改性淀粉5.5克，微晶 纤维素7.0克，葡萄香精0.5克，其余为聚乙烯醇。
全文摘要
本发明涉及治疗口腔粘膜疾病类药物及其制备领域，具体的说是一种洗必太治疗口腔牙周疾病的口腔粘膜药物缓释制剂，该制剂由口腔粘膜接触层和非粘合性封闭层组成，口腔粘膜接触层的组分包括重量比2～20∶80～98的抗生素药物和辅料，非粘合性封闭层的组分为非粘合性低水溶性高分子聚合物；所述的非粘合性低水溶性高分子聚合物选自聚乙烯醇；所述的口腔粘膜药物缓释制剂，其组分包括洗必太4.0克，羟乙基纤维素12.0克，改性淀粉5.5克，微晶纤维素7.0克，葡萄香精0.5克，其余为聚乙烯醇。该口腔粘膜药物缓释制剂具有施药方便、释药时间长、释药速度均匀，靶向性强、与粘膜粘合力强等优点；且制备方法操作简单，成本低，对环境友好，适用于工业化生产。
文档编号A61K31/4164GK103110610SQ20131005011
公开日2013年5月22日 申请日期2009年9月11日 优先权日2009年9月11日
发明者蒋健庆 申请人:上海微丸医药开发有限公司