一种双硫仑肠溶片剂及其制备方法
【专利摘要】本发明的目的在于利用现代化药剂技术提供一种稳定性好、生物利用度高、毒副作用小的抗肿瘤双硫仑肠溶片剂。该双硫仑肠溶片剂由内到外依次由下列成分组成：a.由双硫仑和可药用辅料组成的片芯；b.由隔离材料组成的中间隔离层；c.由肠溶材料和可药用辅料组成的肠溶层；其特征在于：所述片芯是由溶解度增大化处理的双硫仑原料药、稀释剂、崩解剂直接压片或制成颗粒后再加入崩解剂压制而得；其中，稀释剂选自LubriTose乳糖系列、传统辅料中的蔗糖、乳糖、甘露醇、预交化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙中的一种或多种，用量为片芯总重量的30%～50%；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。
【专利说明】一种双硫仑肠溶片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，特别提供一种抗肿瘤药物双硫仑的肠溶片剂及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 双硫仑（disulfiram，DSF)，又名二硫化四乙基秋兰姆、戒酒硫，最初用作橡胶工业 中橡胶硫化的催化剂；19世纪30年代DSF第一次作为药物，用作疥疮的治疗；1948年哥本 哈根的两名医生Hald和Jacobsen偶然发现服用双硫仑后饮用少量酒，立即能引起面部潮 红、头痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困难等症状，称为双硫仑样反应。基于双硫仑样反应，半个 多世纪以来双硫仑一直作为戒酒药在使用。
[0003] 19世纪70年代Lewi son第一次研究表明DSF具有抗乳腺癌活性，随后多项研究表 明DSF与Cu2+具有明显的体外抗肿瘤活性。目前，德国已经完成Antabuse ? DSF与标准化 疗药物联合用于肺癌治疗的临床研究，美国的犹他大学正在开展Antabuse ?DSF联合葡萄 糖酸铜用于顽固性固体瘤治疗的I期临床研究。
[0004] 双硫仑的化学结构如下：
[0005]
【权利要求】
1. 一种双硫仑肠溶片剂，由内到外依次由下列成分组成：a.由双硫仑和可药用辅料组 成的片芯；b.由隔离材料组成的中间隔离层；c.由肠溶材料和可药用辅料组成的肠溶层； 其特征在于：所述片芯是由溶解度增大化处理的双硫仑原料药、稀释剂、崩解剂直接压片或 制成颗粒后再加入崩解剂压制而得； 其中，稀释剂选自LubriTose乳糖系列、蔗糖、乳糖、甘露醇、预交化淀粉、微晶纤维素、 碳酸钙中的一种或多种，用量为片芯总重量的20%?50%;崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取 代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。
2. 按照权利要求1所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于：所述崩解剂采用内、外添加法添 力口，内加用量为片芯总重量的5%?15%，外加用量为片芯总重量的2%?8%。
3. 按照权利要求1至2所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于：在片芯中还包含助流剂，所 述助流剂为微粉硅胶，用量为片芯总重量的0. 2%?2%。
4. 按照权利要求1所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于：增大双硫仑原料药溶解度的前 处理方法可以从如下方法中选择： a. 利用固体分散技术将双硫仑与适宜辅料组成固体分散体； 固体分散技术中所用载体选自聚乙二醇类、聚维酮PVP类、表面活性剂泊洛沙姆188和 聚氧乙烯、纤维素衍生物、共聚维酮PVP/VA64和soluplus中的一种或多种，用量为片芯总 重的30%?50% ; b. 利用干法研磨技术将双硫仑与适宜辅料混合研磨制成药物微晶； 干法研磨技术中所用共研磨载体选自LubriTose乳糖系列、甘露醇、微晶纤维素、乳 糖、聚乙二醇类、聚维酮类、表面活性剂泊洛沙姆188和聚氧乙烯、纤维素衍生物、共聚维酮 PVP/VA64、soluplus中的一种或多种，用量为片芯总重的20%?40% ; 其中，双硫仑制成固体分散体后，肠溶片剂在制备过程中不必加隔离衣。
5. 按照权利要求1至4中任一项所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于，在隔离层中，还含 有增塑剂、遮光剂、抗粘剂之一种或多种； 其中，隔离材料选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羟乙基纤维素、羟丙基纤维 素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、巴斯夫共聚维酮PVP/VA64、藻酸钠、欧巴代系 列、尤特奇系列、美多秀系列隔离配方中的一种或几种；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二 醇、邻苯二甲酸二乙酯、三醋酸甘油酯和癸二酸二丁酯中的一种或几种；遮光剂选自二氧化 钛；抗粘剂选自滑石粉；所述隔离层的增重为片芯重量的1%?10%。
6. 按照权利要求1至3中任一项所述高生物利用度的双硫仑肠溶片剂，其特征在于，在 肠溶层中，肠溶材料选自聚乙烯类、丙烯酸树脂类、纤维素类、纤维素酯类、欧巴代系列肠溶 配方中的一种或几种；肠溶衣对包隔离层片重的增重为片芯重量的1%?15%。
7. 按照权利要求6所述高生物利用度的双硫仑肠溶片剂，其特征在于，所述肠溶材料 选自虫胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、羧甲基纤维素、醋酸纤维素酞酸 酯、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯中的一种或几种。
8. 按照权利要求6或7所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于，在肠溶层中，还包含可药用 辅料，其中可药用辅料选自增塑剂、抗粘剂、润滑剂和遮光剂中的一种或多种。
9. 按照权利要求1至3中任一项所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于，双硫仑对湿热敏 感，在制粒过程中利用无水乙醇溶液为粘合剂；包隔离衣和肠溶衣过程中用乙醇-水溶液 作包衣溶剂，乙醇的体积分数为60%?100%，包衣温度控制在20?40°C之间。
10. -种按照权利要求1所述高生物利用度双硫仑肠溶片剂的制备方法，其特征在于： 该制备方法包括以下几个步骤： 1) 将双硫仑进行增大溶解度的预处理后，与药学上可接受的辅料混合、粉末直接压片； 或与药学上可接受的辅料混合、制粒后，再与外加崩解剂混合、压片； 2) 任选地，将步骤1)制得的片剂包隔离衣。 3) 任选地，将步骤2)制得的片剂包肠溶衣。
【文档编号】A61K31/145GK104146978SQ201310175213
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2013年5月13日 优先权日:2013年5月13日
【发明者】唐星, 张宇, 荆广会 申请人:沈阳药科大学