基于纤维素的医疗器材的制作方法

基于纤维素的医疗器材的制作方法
【专利摘要】本申请提供一种用于溶解改性纤维素的方法，其包括：在混合物中使改性纤维素与溶剂接触以形成溶胀的改性纤维素，并且之后使该混合物与盐接触以溶解溶胀的改性纤维素。溶解的改性纤维素用于形成可预测降解的涂层、膜或纤维中的至少一种。本申请还提供一种医疗器材，其包括：由改性纤维素溶液形成的可预测降解的涂层、膜或纤维中至少一种。
【专利说明】基于纤维素的医疗器材
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求享受2012年6月28日提交的序列号为61/665，518的美国临时申请的优先权，通过引用将其全部内容并入本申请。【技术领域】
[0003]本公开涉及用于溶解纤维素的体系和方法。特别的，本公开提供了用于溶解改性纤维素的方法。
【背景技术】
[0004]纤维素是最丰富的生物可再生材料，且纤维素衍生的产品已经用于多种エ业中，包括织物和医疗器材的制造。除了使用含未改性纤维素的材料(例如木材、棉花)之外，现代纤维素技术要求对来自初始原料的纤维素进行提取和加工，而其使用的技术自现代化学エ业出现以来几乎没有变化。
[0005]纤维素和纤维素产品的全部潜力并没有全部得到开发，部分是因为向石油基聚合物的历史性变迁，并且还因为容易溶解纤维素的常用溶剂的数量有限。传统的纤维素溶解方法，包括铜氨液和黄原酸酯法，通常是难处理的且昂贵的，并且要求在相对苛刻的条件下使用非常规的溶剂，这些溶剂通常具有高的离子强度。
[0006]之前已经公开了各种不同的溶解纤维素的方法。例如參见McCormick等人的“Solution Studies of Cellulose in Lithium Chloride and N, N-Dimethylacetamide, ”Macromolecules,1985, Vol.18, N0.12,1985, pp.2394-2401 ；Timpa 的‘.Application of Universal Calibration in Gel Permeation Chromatography forMolecular Weight Determination of Plant Cell Wall Polymers:Couon Fiber,，，J.Agric.Food Chem., 1991, 39, 270-275 ;和 Strli6 等人的“ Size Exclusion Chromatograhyof Cellulose in LiCl/N, N-Dimethy lacetamide,，，J.Biochem.Biophys.Methods, 2003,56,pp.265-279。
[0007]人们仍然需求溶解纤维素的改进的方法，其能克服对高热处理、过度的物理操作(例如搅拌)和/或过长的处理时间的需要，所有这些都导致纤维素的降解和氧化纤维素上的氧化基团的移除。

【发明内容】

[0008]在一个实施方式中，本公开提供了ー种方法，其包括:通过在惰性气氛中使改性纤维素与溶剂接触形成混合物以形成溶胀的改性纤维素；将混合物调整到大约115°C到大约145°C的第一温度；在惰性气氛中使溶胀的改性纤维素与盐接触以形成改性纤维素溶液；并且将改性纤维素溶液调整到大约90°C到大约120°C的第二温度。
[0009]根据以上实施方式的ー个方面，第一温度为大约120°C到大约140°C。
[0010]根据以上实施方式的ー个方面，第一温度为大约130°C到大约135°C。[0011]根据以上实施方式的ー个方面，第二温度为大约100°C到大约110°C。
[0012]根据以上实施方式的ー个方面，所述溶剂选自N，N_ 二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它们的组合。
[0013]根据以上实施方式的ー个方面，所述盐选自卤化锂、卤化钠、卤化钾以及它们的组
ム
ロ o
[0014]根据以上实施方式的ー个方面，改性纤维素是氧化纤维素。
[0015]根据以上实施方式的ー个方面，改性纤维素溶液包括溶解的氧化纤维素，所述溶解的氧化纤维素的氧化度为预溶解的氧化纤维素的氧化度的大约80%到大约120%。
[0016]根据以上实施方式的ー个方面，改性纤维素溶液包括溶解的氧化纤维素，所述氧化纤维素的分子量为预溶解的氧化纤维素的分子量的大约80%到大约120%。
[0017]根据另ー个实施方式，本公开提供了ー种方法，其包括:通过在惰性气氛中使氧化纤维素与溶剂接触形成混合物以形成溶胀的氧化纤维素，该氧化纤维素具有大约0.2到大约0.1的氧化度；将混合物调整到大约115°C到大约145°C的第一温度；在惰性气氛中使溶胀的纤维素与盐接触以形成氧化纤维素溶液；并且将氧化纤维素溶液调整到大约90°C到大约120°C的第二温度，其中溶解的氧化纤维素的氧化度为预溶解的氧化纤维素的氧化度的大约80%到大约120%。
[0018]根据以上实施方式的ー 个方面，第一温度为大约120°C到大约140°C。
[0019]根据以上实施方式的ー个方面，第二温度为大约100°C到大约110°C。
[0020]根据以上实施方式的ー个方面，所述溶剂选自N，N-二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它们的组合。
[0021]根据以上实施方式的ー个方面，所述盐选自卤化锂、卤化钠、卤化钾以及它们的组
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[0022]根据以上实施方式的ー个方面，盐以氧化纤维素的大约0.^^%到3wt%的量存在。
[0023]在进ー步的实施方式中，本公开提供了ー种方法，其包括:通过在惰性气氛中使改性纤维素与溶剂接触形成混合物以形成溶胀的改性纤维素；将混合物调整到大约115°C到大约145°C的第一温度；在惰性气氛中使溶胀的改性纤维素与盐接触以在惰性气氛中形成改性纤维素溶液；并且将改性纤维素溶液调整到大约90°C到大约120°C的第二温度，其中溶解的改性纤维素的分子量是预溶解的改性纤维素的分子量的大约80%到大约100%。
[0024]根据以上实施方式的ー个方面，所述溶剂选自N，N-二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它们的组合。
[0025]根据以上实施方式的ー个方面，所述盐选自卤化锂、卤化钠、卤化钾以及它们的组
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[0026]根据以上实施方式的ー个方面，第一温度为大约120°C到大约140°C。
[0027]根据以上实施方式的ー个方面，第二温度为大约100°C到大约110°C。
[0028]根据以上实施方式的ー个方面，盐以改性纤维素的大约0.^^%到3wt%的量存在。
[0029]根据以上实施方式的ー个方面，改性纤维素是氧化纤维素。
[0030]在一个实施方式中，本公开提供了一种改性纤维素溶液，其通过在惰性气氛中使改性纤维素与溶剂接触以形成溶胀的改性纤维素；将混合物调整到第一温度；在惰性气氛中使该溶胀的改性纤维素与盐接触以形成改性纤维素溶液；将改性纤维素溶液调整到低于第一温度的第二温度；并且使改性纤维素溶液与至少ー种多价阳离子接触以形成多个改性纤维素颗粒而形成。
[0031]根据以上实施方式的ー个方面，溶胀的改性纤维素的接触在调整到第一温度后进行。[0032]本公开还提供了改性纤维素的溶液，其包括溶解的改性纤维素，所述溶解的改性纤维素的分子量为预溶解的改性纤维素的分子量的大约80%到大约100%。
[0033]在一个实施方式中，本公开提供了ー种方法，其包括:形成改性纤维素溶液；并且使改性纤维素溶液与至少ー种多价阳离子接触以形成多个改性纤维素颗粒。
[0034]根据以上实施方式的ー个方面，改性纤维素溶液的形成包括:在惰性气氛中使改性纤维素与溶剂接触以形成溶胀的改性纤维素；将溶胀的改性纤维素混合物调整到第一温度；在惰性气氛中使溶胀的改性纤维素与盐接触以形成改性纤维素溶液；并且将改性纤维素溶液调整到低于第一温度的第二温度。
[0035]根据以上实施方式的ー个方面，该至少一种多价阳离子选自钙、钡、锌、镁、铬、钼和铁的阳离子。
[0036]根据以上实施方式的ー个方面，该方法进ー步包括剪切改性溶液以形成多个改性纤维素颗粒。
[0037]根据以上实施方式的ー个方面，第一温度为大约115°C到大约145°C并且第二温度为大约90°C到大约120°C。
[0038]根据以上实施方式的ー个方面，所述溶剂选自N，N- 二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它们的组合。
[0039]根据以上实施方式的ー个方面，所述盐选自卤化锂、卤化钠、卤化钾以及它们的组
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[0040]根据以上实施方式的ー个方面，改性纤维素是氧化纤维素。
[0041]根据以上实施方式的ー个方面，多个改性纤维素颗粒包括氧化纤维素，所述氧化纤维素的氧化度为预溶解的氧化纤维素的氧化度的大约80%到大约120%。
[0042]根据以上实施方式的ー个方面，多个改性纤维素颗粒包括氧化纤维素，所述氧化纤维素的分子量是预溶解的氧化纤维素的分子量的大约80%到大约120%。
[0043]在一个实施方式中，本公开提供了ー种方法，其包括:形成氧化纤维素溶液；并且使氧化纤维素溶液与至少ー种多价阳离子接触以形成多个氧化纤维素颗粒，所述氧化纤维素颗粒的氧化度为预溶解的氧化纤维素的氧化度的大约80%到大约120%。
[0044]根据以上实施方式的ー个方面，氧化纤维素溶液的形成包括:在惰性气氛中使氧化纤维素与溶剂接触以形成溶胀的氧化纤维素，所述溶胀的氧化纤维素的氧化度为大约0.2到大约0.1 ;将该溶胀的氧化纤维素调整到第一温度；在惰性气氛中使该溶胀的氧化纤维素与盐接触以形成氧化纤维素溶液；并且将氧化纤维素溶液调整到低于第一温度的第二温度。
[0045]根据以上实施方式的ー个方面，第一温度为大约120°C到大约140°C且第二温度为大约100°c到大约IlO0Co[0046]根据以上实施方式的ー个方面，其包括剪切该氧化纤维素溶液以形成多个氧化纤维素颗粒。
[0047]根据以上实施方式的ー个方面，所述溶剂选自N，N- 二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它们的组合。
[0048]根据以上实施方式的ー个方面，所述盐选自卤化锂、卤化钠、卤化钾以及它们的组
[0049]根据以上实施方式的ー个方面，该至少一种多价阳离子选自钙、钡、锌、镁、铬、钼和铁的阳离子。
[0050]在一个实施方式中，本公开提供了ー种方法，其包括:形成改性纤维素溶液；并且使改性纤维素溶液与至 少ー种多价阳离子接触以形成多个改性纤维素颗粒，所述多个改性纤维素颗粒的分子量是预溶解的改性纤维素的分子量的大约80%到大约100%。
[0051]根据以上实施方式的ー个方面，改性纤维素溶液的形成包括:在惰性气氛中使改性纤维素与溶剂接触以形成溶胀的改性纤维素；将溶胀的改性纤维素混合物调整到第一温度；在惰性气氛中使溶胀的改性纤维素与盐接触以形成改性纤维素溶液；并且将改性纤维素溶液调整到低于第一温度的第二温度。
[0052]根据以上实施方式的ー个方面，所述溶剂选自N，N- 二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它们的组合。
[0053]根据以上实施方式的ー个方面，所述盐选自卤化锂、卤化钠、卤化钾以及它们的组
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[0054]根据以上实施方式的ー个方面，第一温度为大约120°C到大约140°C且第二温度为大约100°c到大约IlO0Co
[0055]根据以上实施方式的ー个方面，该方法进ー步包括剪切改性溶液以形成多个改性纤维素颗粒。
[0056]根据以上实施方式的ー个方面，该至少一种多价阳离子选自钙、钡、锌、镁、铬、钼和铁的阳离子。
[0057]根据以上实施方式的ー个方面，其中改性纤维素是氧化纤维素。
[0058]在一个实施方式中，本公开提供了一种用于形成组合物的方法，其包括:形成改性纤维素溶液；形成可与改性纤维素溶液交联的阳离子组合物:并且使改性纤维素溶液与阳离子组合物在处理部位接触，由此形成离子性交联的凝胶。
[0059]根据以上实施方式的ー个方面，改性纤维素溶液的形成包括:在惰性气氛中使改性纤维素与溶剂接触以形成溶胀的改性纤维素；将溶胀的改性纤维素混合物调整到第一温度；在惰性气氛中使溶胀的改性纤维素与盐接触以形成改性纤维素溶液；并且将改性纤维素溶液调整到低于第一温度的第二温度。
[0060]根据以上实施方式的ー个方面，改性纤维素溶液具有大约8.0到大约9.5的pH值。
[0061]根据以上实施方式的ー个方面，阳离子组合物是具有大约2.0到大约6.0的pH值的壳聚糖水溶液。
[0062]根据以上实施方式的ー个方面，阳离子组合物是至少一种多价阳离子的水溶液。
[0063]根据以上实施方式的ー个方面，该至少一种多价阳离子选自钙、钡、锌、镁、铬、钼和铁的阳离子。
[0064]根据以上实施方式的ー个方面，所述方法进ー步包括将改性纤维素溶液和阳离子组合物会集地施用到处理部位上。
[0065]根据以上实施方式的ー个方面，改性纤维素是氧化纤维素。
[0066]在一个实施方式中，本公开提供了一种用于形成组合物的方法，其包括:形成改性纤维素溶液；形成凝胶化组合物；并且使改性纤维素溶液和组合物在处理部位接触，由此形成凝胶。
[0067]根据以上实施方式的ー个方面，改性纤维素溶液的形成包括:在惰性气氛中使改性纤维素与溶剂接触以形成溶胀的改性纤维素；将溶胀的改性纤维素混合物调整到第一温度；在惰性气氛中使溶胀的改性纤维素与盐接触以形成改性纤维素溶液；并且将改性纤维素溶液调整到低于第一温度的第二温度。
[0068]根据以上实施方式的ー个方面，凝胶组合物是具有大约2.0到大约6.0的pH值的壳聚糖的水溶液。
[0069]根据以上实施方式的ー个方面，改性纤维素溶液具有大约8.0到大约9.5的pH值。
[0070]根据以上实施方式的ー个方面，凝胶化组合物是至少一种多价阳离子的水溶液。
[0071]根据以上实施方式的ー个方面，该至少一种多价阳离子选自钙、钡、锌、镁、铬、钼和铁的阳离子中。
[0072]根据以上实施方式的ー个方面，凝胶化组合物选自水、盐水、磷酸盐缓冲盐水以及它们的组合中。
[0073]根据以上实施方式的ー个方面，凝胶化组合物是羧甲基纤维素的水溶液，其中该羧甲基纤维素以溶液的大约0.5wt%到溶液的大约5wt%的量存在。
[0074]根据以上实施方式的ー个方面，所述凝胶化组合物是基于甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甘油酷、甲基丙烯酸甘油酷、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺以及它们的组合中的至少ー种的丙烯酸类聚合物的溶液。
[0075]根据以上实施方式的ー个方面，所述溶液包括选自丙酮、こ酸乙酯、二甲基醚和它们的组合中的溶剤。
[0076]根据以上实施方式的ー个方面，凝胶化组合物包括选自阿莫西林、头孢氨苄和它们的组合巾的席夫碱化合物。
[0077]根据以上实施方式的ー个方面，凝胶化组合物包括三赖氨酸、白蛋白、聚乙二醇胺和它们的组合。
[0078]根据以上实施方式的ー个方面，所述方法进ー步包括将改性纤维素溶液和凝胶化组合物会集地施用到处理部位上。
[0079]根据以上实施方式的ー个方面，其中改性纤维素是氧化纤维素。
[0080]在一个实施方式中，本公开提供了ー种方法，其包括:形成改性纤维素溶液；并且使改性纤维素溶液与至少ー种非溶剂接触以形成多个改性纤维素颗粒。
[0081]根据以上实施方式的ー个方面，改性纤维素溶液的形成包括:在惰性气氛中使改性纤维素与溶剂接触以形成溶胀的改性纤维素；将溶胀的改性纤维素混合物调整到第一温度；在惰性气氛中使溶胀的改性纤维素与盐接触以形成改性纤维素溶液；并且将改性纤维素溶液调整到低于第一温度的第二温度。
[0082]根据以上实施方式的ー个方面，至少ー种非溶剂选自链烷烃、油脂甘油(oilsglycerins)、二醇类和它们的组合。
[0083]根据以上实施方式的ー个方面，所述方法进ー步包括剪切改性的溶液以形成多个改性纤维素颗粒。
[0084]根据以上实施方式的ー个方面，第一温度为大约115°C到大约145°C且第二温度为大约90°C到大约120°C。
[0085]根据以上实施方式的ー个方面，所述溶剂选自N，N- 二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它们的组合。
[0086]根据以上实施方式的ー个方面，所述盐选自卤化锂、卤化钠、卤化钾以及它们的组合 o
[0087]根据以上实施方式的ー个方面，改性纤维素是氧化纤维素。
[0088]根据以上实施方式的ー个方面，多个改性纤维素颗粒包括氧化纤维素，所述氧化纤维素的氧化度为预溶解的氧化纤维素的氧化度的大约80%到大约120%。
[0089]根据以上实施方式的ー个方面，多个改性纤维素颗粒包括氧化纤维素，所述氧化纤维素的分子量是预溶解的氧化纤维素的分子量的大约80%到大约120%。
[0090]在一个实施方式中，本公开提供了ー种方法，其包括:形成氧化纤维素溶液；并且使氧化纤维素溶液与至少ー种非溶剂接触以形成多个氧化纤维素颗粒，所述多个氧化纤维素颗粒的氧化度为预溶解的氧化纤维素的氧化度的大约80%到大约120%。
[0091]根据以上实施方式的ー个方面，氧化纤维素溶液的形成包括:在惰性气氛中使氧化纤维素与溶剂接触以形成溶胀的氧化纤维素，该氧化纤维素具有大约0.2到大约1.0的氧化度；将溶胀的氧化纤维素调整到第一温度；在惰性气氛中使溶胀的氧化纤维素与盐接触以形成氧化纤维素溶液；并且将氧化纤维素溶液调整到低于第一温度的第二温度。
[0092]根据以上实施方式的ー个方面，第一温度为大约115°C到大约145°C且第二温度为大约90°C到大约120°C。
[0093]根据以上实施方式的ー个方面，该方法进ー步包括剪切氧化纤维素溶液以形成多个氧化纤维素颗粒。
[0094]根据以上实施方式的ー个方面，所述溶剂选自N，N- 二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它们的组合。
[0095]根据以上实施方式的ー个方面，所述盐选自卤化锂、卤化钠、卤化钾以及它们的组
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[0096]根据以上实施方式的ー个方面，所述至少一种非溶剂选自链烷烃、油脂甘油、二醇类和它们的组合。
[0097]在一个实施方式中，本公开提供了ー种方法，其包括:形成改性纤维素溶液；并且使改性纤维素溶液与至少ー种非溶剂接触形成多个改性纤维素颗粒，所述多个改性纤维素颗粒的分子量为预溶解的改性纤维素的分子量的大约80%到大约100%。
[0098]根据以上实施方式的ー个方面，改性纤维素溶液的形成包括:在惰性气氛中使改性纤维素与溶剂接触以形成溶胀的改性纤维素；将溶胀的改性纤维素混合物调整到第一温度；在惰性气氛中使溶胀的改性纤维素与盐接触以形成改性纤维素溶液，并且将改性纤维素溶液调整到低于第一温度的第二温度。
[0099]根据以上实施方式的ー个方面，所述溶剂选自N，N-二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它们的组合。
[0100]根据以上实施方式的ー个方面，所述盐选自卤化锂、卤化钠、卤化钾以及它们的组合。[0101]根据以上实施方式的ー个方面，第一温度为大约115°C到大约145°C且第二温度为大约90°C到大约120°C。
[0102]根据以上实施方式的ー个方面，该方法进ー步包括剪切改性纤维素溶液以形成多个改性纤维素颗粒。
[0103]根据以上实施方式的ー个方面，所述至少一种非溶剂选自链烷烃、油脂甘油、二醇类和它们的组合。
[0104]在一个实施方式中，本公开提供了一种用于形成组合物的方法，其包括:形成改性纤维素溶液；形成沉淀组合物；并且在处理部位使改性纤维素溶液和沉淀组合物接触，由此从改性纤维素溶液中沉淀出改性纤维素并且形成凝胶。
[0105]根据以上实施方式的ー个方面，改性纤维素溶液的形成包括:在惰性气氛中使改性纤维素与溶剂接触以形成溶胀的改性纤维素；将溶胀的改性纤维素混合物调整到第一温度；在惰性气氛中使溶胀的改性纤维素与盐接触以形成改性纤维素溶液；并且将改性纤维素溶液调整到低于第一温度的第二温度。
[0106]根据以上实施方式的ー个方面，第一温度为大约115°C到大约145°C且第二温度为大约90°C到大约120°C。
[0107]根据以上实施方式的ー个方面，沉淀组合物选自水、盐水、磷酸盐缓冲盐水和它们的组合。
[0108]根据以上实施方式的ー个方面，沉淀组合物是羧甲基纤维素的水溶液，其中该羧甲基纤维素以溶液的大约0.5wt%到溶液的大约5wt%的量存在。
[0109]根据以上实施方式的ー个方面，沉淀组合物是基于甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸羟こ酷、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甘油酷、甲基丙烯酸甘油酷、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺以及它们的组合中的至少ー种的丙烯酸类聚合物的溶液。
[0110]根据以上实施方式的ー个方面，沉淀组合物溶液包括选自丙酮、こ酸乙酯、二甲基醚以及它们的组合中的溶剤。
[0111]根据以上实施方式的ー个方面，所述方法进ー步包括将改性纤维素溶液和沉淀组合物会集地施用到处理部位上。
[0112]在一个实施方式中，本公开提供了一种用于形成组合物的方法，其包括:形成改性纤维素溶液；形成可与改性纤维素溶液共价交联的可交联组合物；并且使改性纤维素溶液与组合物在处理部位接触，由此形成交联凝胶。
[0113]根据以上实施方式的ー个方面，可交联组合物包括选自阿莫西林、头孢氨苄和它们的组合中的席夫碱化合物。
[0114]根据以上实施方式的ー个方面，可交联组合物包括三赖氨酸、白蛋白、聚乙二醇胺和它们的组合。
[0115]根据以上实施方式的ー个方面，可交联组合物是ー种水溶液。[0116]根据以上实施方式的ー个方面，所述方法进ー步包括将改性纤维素溶液和可交联组合物会集地施用到处理部位上。
[0117]在一个实施方式中，本公开提供了一种用于形成组合物的方法，其包括:形成改性纤维素溶液；形成凝胶化组合物；并且使改性纤维素溶液和组合物在处理部位接触，由此形成凝胶。
[0118]根据以上实施方式的ー个方面，改性纤维素溶液的形成包括:在惰性气氛中使改性纤维素与溶剂接触以形成溶胀的改性纤维素；将溶胀的改性纤维素混合物调整到第一温度；在惰性气氛中使溶胀的改性纤维素与盐接触以形成改性纤维素溶液；并且将改性纤维素溶液调整到低于第一温度的第二温度。
[0119]根据以上实施方式的ー个方面，第一温度为大约115°C到大约145°C且第二温度为大约90°C到大约120°C。
[0120]根据以上实施方式的ー个方面，凝胶化组合物是具有大约2.0到大约6.0的pH值的壳聚糖的水溶液。
[0121]根据以上实施方式的ー个方面，改性纤维素溶液具有大约8.0到大约9.5的pH值。
[0122]根据以上实施方式的ー个方面，凝胶化组合物是至少一种多价阳离子的水溶液。
[0123]根据以上实施方式的ー个方面，该至少一种多价阳离子选自钙、钡、锌、镁、铬、钼和铁的阳离子。
[0124]根据以上实施方式 的ー个方面，该凝胶化组合物选自水、盐水、磷酸盐缓冲盐水和它们的组合。
[0125]根据以上实施方式的ー个方面，凝胶化组合物是羧甲基纤维素的水溶液，其中该羧甲基纤维素以溶液的大约0.5wt%到溶液的大约5wt%的量存在。
[0126]根据以上实施方式的ー个方面，凝胶化组合物是基于甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甘油酷、甲基丙烯酸甘油酷、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺以及它们的组合中的至少ー种的丙烯酸类聚合物的溶液。
[0127]根据以上实施方式的ー个方面，该溶液包括选自丙酮、こ酸乙酯、二甲基醚和它们的组合中的溶剤。
[0128]根据以上实施方式的ー个方面，凝胶化组合物包括选自阿莫西林、头孢氨苄和它们的组合中的席夫碱化合物。
[0129]根据以上实施方式的ー个方面，凝胶化组合物包括三赖氨酸、白蛋白、聚乙二醇胺和它们的组合。
[0130]根据以上实施方式的ー个方面，所述方法进ー步包括将改性纤维素溶液和凝胶化组合物会集地施用到处理部位上。
[0131]在一个实施方式中，本公开提供了ー种方法，其包括:形成改性纤维素溶液；并且使溶解的改性纤维素与至少ー种中和剂接触以形成多个纤维素颗粒。
[0132]根据以上实施方式的ー个方面，改性纤维素溶液的形成包括:在惰性气氛中使改性纤维素与溶剂接触以形成溶胀的改性纤维素；将溶胀的改性纤维素混合物调整到第一温度；在惰性气氛中使溶胀的改性纤维素与盐接触以形成改性纤维素溶液；并且将改性纤维素溶液调整到低于第一温度的第二温度。[0133]根据以上实施方式的一个方面,该至少一种中和剂选自氨、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钾和它们的组合。
[0134]根据以上实施方式的一个方面，所述方法进一步包括剪切该溶解的改性纤维素溶液以形成多个改性纤维素颗粒。
[0135]根据以上实施方式的一个方面，第一温度为大约115°C到大约145°C且第二温度为大约90°C到大约120°C。
[0136]根据以上实施方式的一个方面，所述溶剂选自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它们的组合中
[0137]根据以上实施方式的一个方面，所述盐选自卤化锂、卤化钠、卤化钾以及它们的组
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[0138]根据以上实施方式的一个方面，改性纤维素是氧化纤维素且多个改性纤维素颗粒包括改性纤维素颗粒，所述改性纤维素颗粒的氧化度为预溶解的氧化纤维素的氧化度的大约80%到大约120%。
[0139]根据以上实施方式的一个方面，多个改性纤维素颗粒包括氧化纤维素，所述氧化纤维素的分子量是预溶解的氧化纤维素的分子量的大约80%到大约120%。
[0140]在一个实施方式中，本公开提供了一种方法，其包括:形成氧化纤维素溶液；并且使溶解的氧化纤维素与至少一种中和剂接触以形成多个氧化纤维素颗粒，所述氧化纤维素颗粒的氧化度是预溶解的氧化纤维素的氧化度的大约80%到大约120%。
[0141]根据以上实施方式的一个方面，氧化纤维素溶液的形成包括:在惰性气氛中使氧化纤维素与溶剂接触以形成具有大约0.2到大约1.0的氧化度的溶胀的氧化纤维素；将溶胀的氧化纤维素调整到第一温度；在惰性气氛中使溶胀的氧化纤维素与盐接触以形成氧化纤维素溶液；并且将氧化纤维素溶液调整到低于第一温度的第二温度。
[0142]根据以上实施方式的一个方面，第一温度为大约115°C到大约145°C且第二温度为大约90°C到大约120°C。
[0143]根据以上实施方式的一个方面，所述方法进一步包括剪切该溶解的氧化溶液以形成多个氧化纤维素颗粒。
[0144]根据以上实施方式的一个方面，所述溶剂选自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它们的组合。
[0145]根据以上实施方式的一个方面，所述盐选自卤化锂、卤化钠、卤化钾以及它们的组
口 ο
[0146]根据以上实施方式的一个方面，该至少一种中和剂选自氨、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钾和它们的组合。
[0147]在一个实施方式中，本公开提供了一种方法，其包括:形成改性纤维素溶液；并且使溶解的改性纤维素与至少一种中和剂接触以形成多个改性纤维素颗粒，所述多个改性纤维素颗粒的分子量是预溶解的改性纤维素的分子量的大约80%到大约100%。
[0148]根据以上实施方式的一个方面。改性纤维素溶液的形成包括:在惰性气氛中使改性纤维素与溶剂接触以形成溶胀的改性纤维素；将溶胀的改性纤维素混合物调整到第一温度；在惰性气氛中使溶胀的改性纤维素与盐接触以形成改性纤维素溶液；并且将改性纤维素溶液调整到低于第一低于温度的第二温度。[0149]根据以上实施方式的一个方面，所述溶剂选自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它们的组合。
[0150]根据以上实施方式的一个方面，所述盐选自卤化锂、卤化钠、卤化钾以及它们的组
口 ο[0151]根据以上实施方式的一个方面，第一温度为大约115°C到大约145°C且第二温度为大约90°C到大约120°C。
[0152]根据以上实施方式的一个方面，所述方法进一步包括剪切该溶解的改性纤维素溶液以形成多个改性纤维素颗粒。
[0153]根据以上实施方式的一个方面，该至少一种中和剂选自氨、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钾和它们的组合。
[0154]在一个实施方式中，本公开提供了一种用于形成微球的方法，其包括:使溶剂与改性纤维素接触以形成溶液；使改性纤维素溶液与至少一种生物活性剂接触以形成非连续相液体；使非连续相液体与连续相液体接触以形成乳液；并且使该乳液与第三相液体接触以从乳液中提取出溶剂，由此形成多个改性纤维素微球。
[0155]根据以上实施方式的一个方面，该生物活性剂选自亲水性生物活性剂、蛋白质治疗剂、生物制剂和它们的组合。
[0156]根据以上实施方式的一个方面，第三相液体与连续相液体和非连续相液体混溶。
[0157]根据以上实施方式的一个方面，第三相液体选自肉豆蘧酸异丙酯、己烷、甘油三酯和它们的组合。
[0158]根据以上实施方式的一个方面，第三相液体以连续相液体的大约130体积％的到大约170体积％的量。
[0159]根据以上实施方式的一个方面，改性纤维素溶液的形成包括:在惰性气氛中使改性纤维素与溶剂接触以形成溶胀的改性纤维素；将溶胀的改性纤维素混合物调整到第一温度；在调整到第一温度之后，在惰性气氛中使溶胀的改性纤维素与盐接触以形成改性纤维素溶液；并且将改性纤维素溶液调整到大约90°C到大约120°C的第二温度。
[0160]根据以上实施方式的一个方面，第一温度为大约115°C到大约145°C且第二温度为大约90°C到大约120°C。
[0161]根据以上实施方式的一个方面，所述溶剂选自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-批咯烷酮以及它们的组合。
[0162]根据以上实施方式的一个方面，所述盐选自卤化锂、卤化钠、卤化钾以及它们的组
口 ο
[0163]根据以上实施方式的一个方面，连续相选自植物基油、石油基油、娃氧烷基油和它们的组合。
[0164]根据以上实施方式的一个方面，所述方法进一步包括:使多个改性纤维素微球与可生物降解的聚合物的溶液和一个水溶液接触以形成乳液；并且提取包封有多个改性纤维素微球的多个可生物降解聚合物微球。
[0165]根据以上实施方式的一个方面，可生物降解的聚合物是脂肪族聚酯。
[0166]根据以上实施方式的一个方面，所述水溶液包括至少一种乳化剂和水。
[0167]根据以上实施方式的一个方面，至少一种生物活性剂是亲水性的。[0168]在一个实施方式中，本公开提供了一种微球，其包括:改性纤维素；和至少一种生物活性剂。
[0169]根据以上实施方式的一个方面，该生物活性剂选自亲水性生物活性剂、蛋白质治疗剂、生物制剂和它们的组合。
[0170]根据以上实施方式的一个方面，所述微球通过以下步骤形成:使包括溶剂的改性纤维素溶液与至少一种生物活性剂接触以形成非连续相液体；使该非连续相液体与连续相液体接触以形成乳液；并且使乳液与第三相液体接触以将溶剂从乳液中提取出来，由此形成多个微球。
[0171]根据以上实施方式的一个方面，第三相液体与连续的组合物和非连续的组合物混溶。
[0172]根据以上实施方式的一个方面，第三相液体选自肉豆蘧酸异丙酯、己烷、甘油三酯和它们的组合。
[0173]根据以上实施方式的一个方面，第三相液体以连续相液体的大约130体积％到大约170体积％的量存在。
[0174]根据以上实施方式的一个方面，改性纤维素溶液的形成包括:在惰性气氛中使改性纤维素与溶剂接触以形成溶胀的改性纤维素；将溶胀的改性纤维素混合物调整到第一温度；在调整到第一温度之后，在惰性气氛中使溶胀的改性纤维素与盐接触以形成改性纤维素溶液；并且将改性纤维素溶液调整到大约90°C到大约120°C的第二温度。
[0175]根据以上实施方式的一个方面，第一温度为大约115°C到大约145°C且第二温度为大约90°C到大约120°C。
[0176]根据以上实施方式的一个方面，所述溶剂选自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它们的组合。
[0177]根据以上实施方式的一个方面，所述盐选自卤化锂、卤化钠、卤化钾以及它们的组
口 ο
[0178]根据以上实施方式的一个方面，连续相选自植物基油、石油基油、硅氧烷基油和它们的组合。
[0179]在一个实施方式中，本公开提供了一种用于形成微球的方法，其包括:形成包括至少一种生物活性剂和改性纤维素的第一多个微球；使第一多个微球与可生物降解的聚合物溶液接触以形成非连续相液体；使该非连续相液体与连续相液体接触以形成乳液；并且从乳液中提取第二多个微球，该第二多个微球包含第一多个微球。
[0180]根据以上实施方式的一个方面，至少一种生物活性剂选自亲水性生物活性剂、蛋白质治疗剂、生物制剂和它们的组合。
[0181]根据以上实施方式的一个方面，可生物降解的聚合物是脂肪族聚酯。
[0182]根据以上实施方式的一个方面，该脂肪族聚酯选自聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚丙交酯-聚己内酯和它们的组合中。
[0183]根据以上实施方式的一个方面，连续相液体包括至少一种乳化剂和水。
[0184]在一个实施方式中，本公开提供了一种微球，其包括包封有至少一种其他微球的第一可生物降解聚合物，该至少一种其他微球包括第二可生物降解聚合物和至少一种生物活性剂，其中第一可生物降解聚合物和第二可生物降解聚合物不同并且第一可生物降解聚合物或第二可生物降解聚合物中的至少一种是改性纤维素。
[0185]根据以上实施方式的一个方面，第一可生物降解聚合物或第二可生物降解聚合物中的至少一种是脂肪族聚酯。
[0186]根据以上实施方式的一个方面，该脂肪族聚酯选自聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚丙交酯-聚己内酯和它们的组合。
[0187]根据以上实施方式的一个方面，所述微球进一步包括至少一种其他生物活性剂。
[0188]根据以上实施方式的一个方面，至少一种生物活性剂选自亲水性生物活性剂、蛋白质治疗剂、生物制剂和它们的组合，且第一可生物降解聚合物是改性纤维素。
[0189]在一个实施方式中，本公开提供了一种医疗器材，其包括至少一种由改性纤维素溶液形成的可预测降解涂层、膜或纤维。
[0190]根据以上实施方式的一个方面，该溶液通过以下步骤形成:在惰性气氛中使改性纤维素与溶剂接触以形成溶胀的改性纤维素；将溶胀的改性纤维素混合物调整到第一温度；在惰性气氛中使溶胀的改性纤维素与盐接触以形成改性纤维素溶液；并且将改性纤维素溶液调整到第二温度。
[0191]根据以上实施方式的一个方面，纤维、涂层或膜中的至少一种通过从溶液中蒸发溶剂而形成。
[0192]根据以上实施方式 的一个方面，纤维、涂层或膜中的至少一种通过在基材上沉积改性纤维素溶液并且从溶液中蒸发溶剂而形成。
[0193]根据以上实施方式的一个方面，第一温度为大约115°C到大约145°C且第二温度为大约90°C到大约120°C。
[0194]根据以上实施方式的一个方面，所述溶剂选自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它们的组合。
[0195]根据以上实施方式的一个方面，所述盐选自卤化锂、卤化钠、卤化钾以及它们的组
口 ο
[0196]根据以上实施方式的一个方面，改性纤维素是氧化纤维素且纤维、涂层或膜中的至少一种包括氧化纤维素，该氧化纤维素的氧化度为预溶解的氧化纤维素的氧化度的大约80%到大约120%。
[0197]根据以上实施方式的一个方面，纤维、涂层或膜中的至少一种包括氧化纤维素，该氧化纤维素的分子量是预溶解的氧化纤维素的分子量的大约80%到大约120%。
[0198]根据以上实施方式的一个方面，改性纤维素溶液与至少一种生物相容性增塑剂接触。
[0199]根据以上实施方式的一个方面，至少一种生物相容性增塑剂选自卵磷脂、癸二酸二丁酯、柠檬酸、聚乙二醇、聚丙二醇和它们的组合。
[0200]在一个实施方式中，本公开提供了一种方法，其包括:在惰性气氛中使改性纤维素与溶剂接触以形成溶胀的改性纤维素；将溶胀的改性纤维素混合物调整到第一温度；在惰性气氛中使溶胀的改性纤维素与盐接触以形成改性纤维素溶液；将改性纤维素溶液调整到低于第一温度的第二温度；并且由该改性纤维素溶液形成纤维、涂层或膜中的至少一种。
[0201]根据以上实施方式的一个方面，纤维、涂层或膜中的至少一种通过从溶液中蒸发溶剂而形成。[0202]根据以上实施方式的一个方面，第一温度为大约115°C到大约145°C且第二温度为大约90°C到大约120°C。
[0203]根据以上实施方式的一个方面，所述溶剂选自N，N- 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它们的组合。
[0204]根据以上实施方式的一个方面，所述盐选自卤化锂、卤化钠、卤化钾以及它们的组口 ο
[0205]根据以上实施方式的一个方面，改性纤维素是氧化纤维素且纤维、涂层或膜中的至少一种包括氧化纤维素，该氧化纤维素的氧化度为预溶解的氧化纤维素的氧化度的大约80%到大约120%。
[0206]根据以上实施方式的一个方面，纤维、涂层或膜中的至少一种包括氧化纤维素，该氧化纤维素的分子量是预溶解的氧化纤维素的分子量的大约80%到大约120%。
[0207]根据以上实施方式的一个方面，所述方法进一步包括使改性纤维素溶液与至少一种生物相容性增塑剂接触。
[0208]根据以上实施方式的一个方面，至少一种生物相容性增塑剂选自卵磷脂、癸二酸二丁酯、柠檬酸、聚乙二醇、聚丙二醇和它们的组合。
【专利附图】

【附图说明】
[0209]下面将参考附图描述本公开的不同实施方式，其中:
[0210]图1是根据本公开的用于溶解纤维素的体系的示意图；
[0211]图2是根据本公开的双重包封微球的示意图；
[0212]图3是根据本公开的多重包封微球的示意图；
[0213]图4是根据本公开的包括多种生物活性剂的多重包封微球的释放曲线图；
[0214]图5是根据本公开的包括单一生物活性剂的多重包封微球的释放曲线图；
[0215]图6是根据本公开的溶解的氧化纤维素的色谱图；
[0216]图7是根据本公开的溶解的未改性纤维素的色谱图；
[0217]图8A-8B是根据本公开的氧化纤维素微球的扫描电镜图像；
[0218]图9A-9B是根据本公开的包括18%负载量的维生素B-12的氧化纤维素微球的扫描电镜图像；
[0219]图10A-10B是根据本公开的包括布比卡因游离碱的氧化纤维素微球的扫描电镜图像；
[0220]图11A-11B是根据本公开的包括盐酸盐形式的布比卡因的氧化纤维素微球的扫描电镜图像；
[0221]图12是根据本公开的对于维生素B-12的紫外-可见光谱标准校准曲线；
[0222]图13A-13B是根据本公开的包括30%负载量的维生素B_12的氧化纤维素微粒的扫描电镜图像；
[0223]图14A-14B是根据本公开的包括25%负载量的维生素B_12的氧化纤维素微粒的扫描电镜图像；
[0224]图15是根据本公开的载有顺-二氯二氨合钼(II)的氧化纤维素微球的光学显微镜图像；[0225]图16是根据本公开的包封有图15的载有顺-二氯二氨合钼(II)的氧化纤维素微球的聚-D，L-丙交酯微球的光学显微镜图像；
[0226]图17是根据本公开的图16的微球的横截面的扫描电镜图像；
[0227]图18是根据本公开的氧化纤维素的电导滴定曲线图；以及
[0228]图19是根据本公开的氧化纤维素的pH值滴定曲线图。
【具体实施方式】
[0229]本公开提供了一种用于溶解纤维素的体系和方法。在实施方式中，本公开提供了一种使用极性质子惰性溶剂和盐的方法，逐步添加所述极性质子惰性溶剂和盐以溶解氧化的或未改性的纤维素。根据本公开的溶解方法通过在惰性和干燥气氛中进行该方法、以特定的次序引入盐、在预定的温度下和时间内加热该溶液并且使对溶液的剪切力最小化而使氧化纤维素的降解最小化。
[0230]正如本公开所述，纤维素包括天然(例如未改性的)或改性(例如处理过的)纤维素，它们包括但不限于氧化纤维素、烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝化纤维素和它们的组合等。合适的改性纤维素衍生物的其他实例包括但不限于甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羧甲基纤维素、三乙酸纤维素和硫酸纤维素钠盐。
[0231]本公开所使用的氧化纤维素表示通过氧化使至少部分羟基被羧基、醛基和/或酮基取代的纤维素。氧化纤维素可以使用任何本领域技术人员掌握的技术形成。例如，纤维素可以通过将其暴露于氧化介质而被氧化，所述氧化介质例如为压缩的或超临界的流体，其包括但不限于，二氧化氮、二氧化碳和它们的组合等。在实施方式中，氧化介质可以包括压缩的或超临界的流体的组合，例 如溶解在二氧化碳中的二氧化氮。在大约20°C到大约60°C、在实施方式中为在大约30°C到大约45°C的温度下，且在大约20巴到大约250巴，在实施方式中为在大约30巴到大约90巴的压力下，纤维素材料可以在氧化介质中暴露大约20分钟到大约24小时，在实施方式中暴露大约I小时到大约5小时。使用压缩的流体来氧化纤维素材料的方法已经公开，例如在美国专利申请公开N0.2008/0194805中，将其全部公开内容通过引用并入本公开。其他制备氧化纤维素材料的方法也已经公开，例如在美国专利 N0.3，364，200、N0.4，626，253、N0.5，484，913 和 N0.6，500，777 中，将这些专利中的每一个的全部公开内容通过引用并入本公开。
[0232]现在转向图1，根据本公开其提供用于溶解纤维素的体系，所述纤维素包括氧化纤维素。体系10包括反应器容器12，其可以是三颈圆底烧瓶。该反应器容器12包括气体入口 14和气体出口 16，二者均连接到惰性气体源(未显示)。反应器容器12还可以包括任何数量的入口、套管和其他连接件以方便分别向容器12添加反应剂和/或从其中除去产物。氧化纤维素的溶解可以作为连续法或分批法进行。
[0233]该溶解工艺在惰性、即无氧气且干燥的气氛中进行。在实施方式中，在开始溶解工艺之前，通过使惰性气体经由入口 14和出口 16通过反应器容器12来用惰性气体循环净化反应器容器12。该气体还可以在溶解方法中通过反应器容器12循环。合适的惰性气体包括但不限于氮气以及稀有气体(noble gases)，例如氦气、氖气、氩气和它们的组合。[0234]首先，通过任何合适的入口将溶剂添加到反应器容器12中。在实施方式中，用于溶解氧化纤维素的溶剂可以是任何极性质子惰性有机溶剂，其具有大约175°C到大约205°C的沸点，在实施方式中沸点为大约180°C到大约202°C。合适的溶剂包括但不限于N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和它们的组合。
[0235]也可以将惰性气体引入该溶剂(例如，从该溶剂中鼓泡)以从溶剂中除去水分和溶解的氧气。然后将纤维素加入溶剂中并且可以通过搅拌器18搅拌以使纤维素溶胀。搅拌在相对低的速率下进行以防止纤维素的降解。搅拌可以是大约每分钟100转(rpm)到大约500rpm。如上所述，反应器容器12可以是圆底容器，其进一步使搅拌器18施加到纤维素上的剪切力最小化。
[0236]溶剂和氧化纤维素的混合物可以被加热到大约115°C到大约145°C的温度，在实施方式中为大约120°C到大约140°C，在进一步的实施方式中为大约130°C到大约135°C。在实施方式中，使用根据本公开的方法溶解的氧化纤维素的氧化度可以是大约0.2到大约
1.0，在实施方式中该氧化度为大约0.3到0.9，在进一步的实施方式中为大约0.5到大约
0.7。本公开中使用的术语“氧化度”指的是纤维素的羧基与羟基的比率。所述“氧化度”还指的是整个纤维素样品的平均氧化度。不受任何特殊理论的限制，可以认为溶剂和氧化纤维素的混合物的温度取决于氧化纤维素的氧化度。随着氧化度的增加，溶胀氧化纤维素所需要的温度降低。相反，随着氧化度的降低，溶胀氧化纤维素所需要的温度升高。溶解过程中对纤维素的加热最小化。加热纤维素会导致其降解，包括氧化纤维素的反应性基团的破坏和分子量的降低。
[0237]可以将溶剂和具有 大约0.5或更高氧化度的氧化纤维素的混合物加热到大约115°C到大约135°C的温度，在实施方式中该温度为大约125°C到大约130°C。可以将溶剂和具有大约0.25到大约0.5的氧化度的氧化纤维素的混合物加热到大约130°C到大约145°C的温度，在实施方式中，该温度为大约135°C到大约140°C。
[0238]由于溶剂相对高的极性，其首先溶胀纤维素。氧化纤维素的溶胀可以持续大约I小时到大约4小时，在实施方式中其为大约1.5小时到大约2.5小时。氧化纤维素溶胀后，降低混合物的温度。在实施方式中，在加入盐之前，氧化纤维素的混合物可以被冷却到大约90°C到大约120°C的温度，在实施方式中，该温度为大约100°C到大约110°C。
[0239]不受任何特殊理论的限制，可以认为将盐引入混合物中使盐能够插入到纤维素中。用溶剂溶胀纤维素增强了盐向纤维素中的引入，其反过来又影响最终的纤维素的溶解。在实施方式中，盐可以是任何卤化碱盐。合适的盐包括但不限于:卤化锂，例如氟化锂、氯化锂、溴化锂和碘化锂；卤化钠，例如氟化钠、氯化钠、溴化钠和碘化钠；卤化钾，例如氟化钾、氯化钾、溴化钾和碘化钾；以及前述物质的任意组合。该盐以氧化纤维素的大约0.lwt%到3界七％的量存在，在实施方式中为氧化纤维素的大约0.25wt%到大约2wt%。常规的溶解方法依赖较高的盐浓度以溶解未改性的纤维素，这对于溶解氧化纤维素来说是不合适的。较低的盐浓度阻止或减少了氧化纤维素的降解，包括上述氧化纤维素的反应性基团的破坏和分子量的降低。
[0240]溶解过程是以逐步的方式进行的，即，首先在引入盐之前，在溶剂中溶胀纤维素，这允许在比常规方法更低的温度下溶解纤维素，常规方法通常需要高于150°C的温度。在较低温度下的逐步溶解过程还阻止或减少了氧化纤维素的降解，包括上述氧化纤维素的反应性基团的破坏和分子量的降低。在实施方式中，溶解的氧化纤维素的氧化度可以是处理前的(即未溶解的)氧化纤维素的氧化度的大约80%到大约120%，在实施方式中，其为大约90%到大约110%。在实施方式中，溶解的氧化纤维素的分子量可以是处理前的(即未溶解的)氧化纤维素的分子量的大约80%到大约100%，在实施方式中，其为大约90%到大约95%。本公开中使用的术语“分子量”指的是纤维素的重均分子量(Mw)。术语“分子量”还指的是整个纤维素样品的平均分子质量。未溶解的(例如溶解前)氧化纤维素可以具有大约50，000道尔顿到大约500，000道尔顿的分子量，在实施方式中，该分子量为大约100，000道尔顿到大约400，000道尔顿。
[0241]如果氧化纤维素没有充分溶解，可以在大约40°C到大约80°C的较低温度下加热(在实施方式中，该温度为大约50°C到大约60°C )并搅拌大约I小时到大约5小时(在实施方式中，该时间为大约2小时到大约3小时)来继续该过程，直到氧化纤维素溶解。得到的氧化纤维素溶液包括以大约5毫克/毫升(mg/mL)到大约25mg/mL的浓度存在的氧化纤维素，在实施方式中，该浓度为大约10mg/mL到大约20mg/mL。
[0242]图1的体系还可以用于溶解未改性的纤维素。用于溶解未改性的纤维素的方法可以使用与上述溶解氧化纤维素相同的溶剂。首先，在溶剂中溶胀未改性的纤维素。溶剂和未改性的纤维素的混合物可以被加热到大约135°C到大约165°C的温度，在实施方式中该温度为大约145°C到大约155°C。由于溶剂相对高的极性，其首先溶胀纤维素。未改性的纤维素的溶胀可以持续大约I小时到大约4小时，在实施方式中其为大约1.5小时到大约2.5小时。未改性的纤维素溶胀之后，降低混合物的温度。在实施方式中，未改性的纤维素的混合物可以在加入盐之前被冷却到大约140°C到大约160°C的温度，在实施方式中该温度为大约145°C到大约155。。。
[0243]盐以未改性的纤维素的大约0.^^%到量存在，在实施方式中，其为未改性的纤维素的大约0.5wt%到大约9wt%。如果未改性的纤维素没有充分溶解，则可以在大约40°C到大约80°C的较低的温度(在实施方式中，该温度为大约50°C到大约60°C)下加热并搅拌持续大约12小时到大约36小时的一段时间(在实施方式中，该时间为大约16小时到大约24小时)来继续该工艺，直到未改性的纤维素溶解。
[0244]之后，溶解的氧化纤维素可以被用于形成大颗粒、微粒或纳米颗粒。在本申请中，术语“大颗粒”、“大球”、“大胶囊”、“微粒”、“微球”、“微囊”、“纳米颗粒”、“纳米球”和“纳米胶囊”表示具有任何规则或不规则的形状和大约0.001 μ m到大约2mm，在实施方式中为大约0.01 μ m到大约Imm的尺寸的任何颗粒。
[0245]颗粒的形成可以通过具有溶解工艺(例如，向溶液施加高剪切力、加入中和剂和/或加入阳离子)的连续法或分批法来实施。在实施方式中，纤维素颗粒可以在溶剂或非溶剂、中和剂、具有多价阳离子的水性溶液和它们的组合的存在下，通过向溶解的纤维素施加高剪切力(例如，在高剪切设备中，如搅拌器、挤出机等)来形成。
[0246]本公开中使用的术语“非溶剂”使用其最广泛的含义并且包括任何对纤维素不溶解的物质或其混合物。合适的溶剂和助溶剂包括但不限于NMP、DMAc和水溶液以及它们的组合。合适的非溶剂包括但不限于链烷烃、油脂甘油、二醇类和它们的组合。溶剂和非溶剂可以以纤维素的大约lwt%到大约45wt%的量存在，在实施方式中，其为纤维素的大约5wt%到大约30wt%,在进一步的实施方式中，其为纤维素的大约10wt%到大约20wt%。[0247]在实施方式中，氧化纤维素颗粒可以通过使溶解的纤维素与具有中和剂的水溶液接触而形成。溶解的纤维素和水性中和溶液还可以被施加高剪切力。在实施方式中，中和剂可以用于中和纤维素中的羧酸侧基以调整最终的颗粒尺寸和形态，因此本公开的中和剂还可以被称为“碱性中和剂”。根据本公开可以使用任何合适的碱性中和试剂。在实施方式中，合适的碱性中和剂可以既包括无机碱性试剂又包括有机碱性试剂。合适的碱性试剂可以包括氨、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钾和它们的组合等。合适的碱性试剂还可以包括具有至少一个氮原子的单环化合物和多环化合物，例如举例来说有仲胺，其包括氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、哌嗪、哌唆、吡唆、二双吡啶、三联吡啶、二氢吡啶、吗啉、N-烷基吗啉、1，4_ 二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，8_ 二氮杂二环十一烷、I，8-二氮杂二环十一碳烯、二甲基化的戊胺、三甲基化的戊胺、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吲哚、二氢吲哚、二氢茚酮、苯并二氢茚酮(benzindazone)、咪唑、苯并咪唑、咪唑啉酮、咪唑啉、噁唑、异噁唑、噁唑啉、噁二唑、噻二唑、咔唑、喹啉、异喹啉、萘啶、三嗪、三唑、四唑、吡唑、二氢吡唑和它们的组合。在实施方式中，单环和多环化合物在环的任何碳位置上可以是取代的或未取代的。
[0248]中和剂可以作为固体使用，例如举例来说有氢氧化钠薄片，并且其可以溶解在水中以形成水溶液。中和剂可以添加到氧化纤维素中使溶液的PH值为大约5到大约9，在实施方式中其为大约6到大约8。正如以上指出的，可以添加碱性中和剂以中和带有羧酸基团的纤维素(例如氧化纤维素)。在纤维素颗粒的形成中，侧链羧酸的中和通过最小化来自于羧酸基团的阴离子电荷的粒子间排斥来实现。因此碱性中和剂的添加可以将包括带有酸性基团的纤维素乳液的PH值升至大约5到大约12，在实施方式中，该pH值为大约6到大约11。
[0249]在实施方式中，氧化纤维素颗粒可以通过使溶解的纤维素与具有多价阳离子的水溶液接触而形成，该多价阳离子包括二价和三价阳离子。也可以对溶解的纤维素和阳离子溶液施加高剪切力。在实施方式中，纤维素颗粒可以通过连续的两相喷雾制备法而形成，其中首先将阳离子溶液喷涂在基 材上，之后喷涂溶解的纤维素溶液。在进一步的实施方式中，阳离子溶液可以与氧化纤维素溶液结合以原位形成交联凝胶，对此在下文中将更详细地描述。
[0250]合适的阳离子包括但不限于钙(Ca+2)、钡(Ba+2)、锌(Zn+2)、镁(Mg+2)、铁(Fe+2，Fe+3)、钼(Pt+4)、铬(Cr+6)和它们的组合的那些阳离子。在实施方式中，阳离子可以通过溶解合适的阳离子的盐而引入，所述合适的阳离子的盐包括但不限于:卤化物、硫酸盐、碳酸盐、磷酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氧化物、乙酸盐和它们的组合等。阳离子可以以氧化纤维素的大约0.01wt%到25￥丨％的量存在，在实施方式中，其为氧化纤维素的大约Iwt%到大约18wt%，在实施方式中其为氧化纤维素的大约2wt%到大约15wt%，这取决于氧化纤维素溶液最终的用途。阳离子通过交联位于氧化纤维素上的羧酸侧基而起到交联剂的作用，由此形成纤维素颗粒。可以使用储存了阳离子水溶液和氧化纤维素溶液的两区室喷雾装置(例如微流化器)，该装置同时喷出溶液，由此混合颗粒并且形成沉积在基材(例如，组织)上的颗粒。用于混合两种组分的应用设备已经在共同所有的美国专利N0.7，611，494、N0.8，033，483、N0.8，152，777 和美国专利申请公开 N0.2010/0065660 和 N0.2010/0096481中公开，通过引用方式将上述专利和申请的全部公开内容并入本申请。[0251]在实施方式中，由本公开的溶解的氧化纤维素形成的氧化纤维素颗粒的氧化度可以是处理前的(即未溶解的)氧化纤维素的氧化度的大约80%到大约120%，在实施方式中，其为大约90%到大约110%。在实施方式中，氧化纤维素颗粒的分子量可以是处理前的(即未溶解的)氧化纤维素的分子量的大约80%到大约100%，在实施方式中，其为大约90%到大约95%。未溶解的(例如溶解前)氧化纤维素可以具有大约50，000道尔顿到大约500，000道尔顿的分子量，在实施方式中其为大约100，000道尔顿到大约400，000道尔顿。
[0252]溶解的纤维素和/或纤维素颗粒可以用于形成适合各种手术和伤口应用的各种医疗器材。根据本公开的医疗器材可以是任何适合被粘附或植入组织、身体器官或管腔中的任何结构体，包括但不限于:微粒和纳米颗粒、织物和无纺织物、涂层、贴片、膜、泡沫、撕裂层、脱脂棉试子、组织移植物、移植片固定模、支架、支持物、伤口敷料、网状织物和/或组织增强物。
[0253]在实施方式中，正如上面指出的，一种或多种生物活性剂可以添加到溶剂中以使生物活性剂混合到氧化纤维素溶液中，然后可以将该溶液用于形成多种医疗器材。多种生物活性剂包括极性和非极性化合物，被溶解于上述适用于形成根据木公开的氧化纤维素溶液的溶剂中。在实施方式中，生物活性剂还可以在氧化纤维素颗粒形成之后加入。术语“生物活性剂”和“活性治疗剂”(ATA)可互换使用并且在其最广泛的含义中包括任何具有临床用途的物质或物质的混合物。因此，生物活性剂本身可以具有或可以不具有药理活性，例如染料或香精。可选择性地，生物活性剂可以是任何提供治疗或预防效果的制剂，可以是影响或参与组织生长、细胞生长、细胞分化的化合物，可以是抗粘连化合物，可以是能够激活生物行为(例如免疫应答)的化合物，或者其能够在一种或多种生物过程中起到任何其他的作用。可以预料的是生物活性剂可以以任何合适的实体形式应用于本公开的医疗器材中，例如膜、粉末、液体、凝胶等。
[0254]可以根据本公开使用的生物活性剂类别的实例包括:抗粘连剂、抗微生物剂、止痛齐?、退热剂、麻醉剂、抗癫痫剂、抗组胺剂、抗炎剂、心血管药、诊断剂、类交感神经药、类胆碱药、抗蕈毒碱药、止痉挛药、激素、生长因子、肌肉松驰剂、肾上腺素能神经元阻滞剂、抗肿瘤药、免疫原性剂、免疫抑制剂、胃肠 药、利尿剂、类固醇、脂质、月旨多糖、多糖、血小板激活药、凝血因子和酶。当然也可以使用生物活性剂的组合。
[0255]抗粘连剂可以用于防止在可植入医疗器材和与目标组织相对的周围组织之间形成粘连。此外，抗粘连剂可以用于防止在涂覆的可植入医疗器材和包装材料之间形成粘连。这些抗粘连剂的一些实例包括但不限于:亲水性聚合物，例如聚(乙烯基吡咯烷酮)、羧甲基纤维素、透明质酸、聚环氧乙烷、聚乙烯醇和它们的组合。
[0256]合适的抗微生物剂包括:三氯生(还称作2，4，4'-三氯-2'-羟基二苯基醚)，氯己定和其盐(包括醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定和硫酸氯己定)，银和其盐(包括乙酸银、苯甲酸银、碳酸银、柠檬酸银、碘酸银、碘化银、乳酸银、月桂酸银、硝酸盐、氧化银、棕榈酸银、蛋白银和磺胺嘧啶银)，多粘菌素，四环素，氨基糖甙类(例如妥布霉素和庆大霉素)，利福平，杆菌肽，新霉素，氯霉素，咪康唑，喹诺酮类(例如噁喹酸、诺氟沙星、萘啶酸、培氟沙星、依诺沙星和环丙沙星)，青霉素(例如苯唑西林和哌拉西林)，壬苯醇醚9，夫西地酸，头孢菌素和它们的组合。此外，抗微生物蛋白质和多肽，例如牛乳铁传递蛋白和乳铁蛋白B也可以作为生物活性剂而被包括在本公开的生物活性涂层中。
[0257]其他生物活性剂包括:局部麻醉剂；非留体抗生育剂；拟副交感神经药；心理治疗剂；镇静剂；减充血药物；镇静催眠剂；类固醇；磺胺类药物；拟交感神经药；疫苗；维生素，例如维生素A、B-12、C、D、它们的组合等；抗疟疾药物；抗偏头痛剂；抗帕金森剂，例如左旋多巴；抗痉挛药物；抗胆碱剂(例如奥昔布宁)；止咳药；支气管扩张剂；心血管剂，例如冠状血管扩张剂和硝酸甘油；生物碱；止痛剂；麻醉药，例如可待因、二氢可待因酮、杜冷丁、吗啡等；非麻醉剂，例如水杨酸盐、阿司匹林、扑热息痛、d-丙氧酚等；阿片样受体拮抗剂，例如纳曲酮和纳洛酮；抗癌药物；抗惊厥药物；止吐剂；抗组胺剂；抗炎剂，例如激素剂、氢化可的松、氢化波尼松、强的松、非激素剂、别嘌呤醇、消炎痛、保泰松等；前列腺素和细胞毒性药物；化学治疗剂，雌激素；抗细菌剂；抗生素；抗真菌药物；抗病毒剂；抗凝剂；抗惊厥药；抗抑郁药；抗组胺剂；以及免疫剂。
[0258]合适的生物活性剂的其他实例还包括生物制剂和蛋白质治疗剂，例如病毒，细菌，脂质体，氨基酸，细胞，肽，多肽和蛋白质，类似物，突变蛋白和它们的活性片段，例如免疫球蛋白、抗体、细胞因子(例如淋巴因子、单核因子、趋化因子)、凝血因子、造血因子、白介素(IL-2，IL-3，IL-4，IL-6)、干扰素(β -1FN、a -1FN和y -1FN)、促红细胞生成素、核酸酶、肿瘤坏死因子、集落刺激因子(例如GCSF、GM-CSF、MCSF)、胰岛素、抗癌剂和肿瘤抑制剂，血蛋白，纤维蛋白，凝血酶，纤维蛋白原，合成凝血酶，合成纤维蛋白，合成纤维蛋白原，促性腺激素(例如FSH、LH、CG等)，激素和激素类似物(例如生长激素)，疫苗(例如肿瘤、细菌和病毒抗原)；生长激素释放抑制因子；抗原；凝血因子；生长因子(例如神经生长因子、胰岛素样生长因子)；骨形成蛋白，TGF-B，蛋白质抑制剂，蛋白质拈抗剂和蛋白质激动剂，核酸，例如反义分子、DNA、RNA、RNAi ;低聚核苷酸；多核苷酸；以及核糖核酸酶。
[0259]本公开还提供了用于生产微球的组合物和方法，所述微球在氧化纤维素内包封有一种或多种生物活性剂。合适的生物活性剂在以上已经更详细的进行了说明。氧化纤维素微球可以具有大约80%到大约120%的生物活性剂负载量，在实施方式中为大约90%到大约110 %，在进一步的实施方 式中为大约95 %到大约105 %，在其他实施方式中为大约98 %到大约102%。
[0260]合适的氧化纤维素，由于其溶解于上述极性溶剂中，因此允许形成包括包封在氧化纤维素中的亲水性生物活性剂的微球。这可以通过使用油包油型乳液的方法、之后是在提取介质中的溶剂提取步骤来实现。本公开中使用的术语“乳液”指的是两种或多种不混溶的液体的混合物，其中一种液体形成连续相且另一种液体形成非连续相。本公开中使用的术语“非连续相”和“分散相”可互换使用并且指的是通过连续相分散的化合物，并且可以包括生物活性剂、任选地包封有聚合物和/或相应的溶剂或溶剂合物化剂的化合物。正如本公开中使用的，“连续”相指的是液体，例如油，其用于从非连续相中提取溶剂或溶剂合物化剂。这些液体通常与用于非连续相中的溶剂不混溶。本公开中使用的术语“稀释剂”和“第三相”可互换使用并且指的是降低连续相粘度的液体，其与连续相混溶并且/或从微球表面除去残留的连续相。在实施方式中，稀释剂可以与非连续相不混溶。本公开中使用的术语“油包油”乳液表示其中连续相和非连续相都是有机液体的乳液。
[0261]在通过油包油溶剂提取法形成可溶性氧化纤维素的微球时，一种或多种亲水性生物活性剂可以添加到氧化纤维素溶液中并且充分混合以确保获得均匀的混悬液或均相溶液。氧化纤维素可以以溶液的大约0.05wt %到45wt %的量存在于溶液中，在实施方式中，其为溶液的大约5wt%到大约30wt%，在实施方式中，其为溶液的大约10wt%到大约20wt %。[0262]生物活性剂和氧化纤维素溶液形成非连续相，其被逐滴添加到包括形成连续相的液体的容器中。连续相液体可以是任何合适的与用于形成氧化纤维素溶液的极性溶剂不混溶的非极性化合物。合适的连续相液体包括但不限于:石油基油，例如轻质、中或重质矿物油(例如具有大约40个碳原子到大约60个碳原子的烷烃混合物)；植物基油，例如棉籽油；硅氧烷基油以及它们的组合。在实施方式中，连续相可以包括两种或多种油，例如，举例来说有重油和轻油，其竞争性地用于非连续相的提取。在实施方式中，重油和轻油可以以大约1:5到大约1:1的比例存在，在实施方式中，其为大约1:3到大约3:4。非连续相液体可以以连续相液体的大约2体积％到大约40体积％的量存在，在实施方式中，其为大约5体积％到大约20体积％。
[0263]加工连续相的容器可以安装有隔板(baffle)。该容器可以包括具有叶轮的搅拌器，其配置为旋转速率为大约25rpm到大约60，OOOrpm，在实施方式中，其为大约IOOrpm到大约15，OOOrpm，在其他实施方式中其为大约250rpm到大约5，OOOrpm0搅拌可以持续大约5秒到大约4小时，在实施方式中其为大约15秒到大约I小时。可以调整旋转速率以获得期望的颗粒尺寸。微球的尺寸可以通过调节下列因素来设计:均化作用的持续时间和速度(例如，非连续相和连续相的搅拌)，温度和/或压力，改变连续相和非连续相的比例，剪切速率，以及氧化纤维素与生物活性剂的分子量和浓度。
[0264]一旦完成非连续相溶液向连续相的转换，就可以向乳液中加入第三相液体以从非连续相液体中除去溶剂。合适的第三相液体包括可以既与连续相又和非连续相液体混溶的任何化合物。由于溶剂在连续相液体中不混溶但是在第三相液体中混溶，因此发生溶剂的提取。合适的第三相液体包括肉豆蘧酸异丙酯、己烷、正庚烷、甘油三酯和它们的组合。第三相液体可以以连续相液体的大约130体积％到大约170体积％的量存在，在实施方式中，其为大约140体积％到大约150体积％。
[0265]从连续相中除去溶剂促进包括被氧化纤维素包封的生物活性剂的微球的形成。该乳液可以被搅拌大约I小时到大约24小时，在实施方式中其为大约2小时到大约5小时，以帮助从微球中提取极性溶剂。之后可以通过过滤收集微球并且洗涤(例如用正庚烷)以除去微球表面上任何痕量的连续相和非连续相液体。然后在氮气或氩气的保护下，可以收集微球并且将其转移到玻璃闪烁管中。
[0266]由于油包油型乳液不与生物活性剂的水屏障反应，因此氧化纤维素微球还适用于包封亲水性药物，例如盐酸布比卡因，以及病毒、细菌、氨基酸、肽、蛋白质、脂质体、疫苗和它们的组合。
[0267]在其他实施方式中，氧化纤维素溶液还可以用于形成多种类型的纤维。在实施方式中，纤维可以是固体的、中空的、多孔的和它们的组合。纤维可以通过任何合适的方法来形成，包括静电纺丝、溶液流延、挤出和它们的组合。由氧化纤维素形成的纤维可以用于形成多种医疗器材。根据本公开的医疗器材可以是任何适合被粘附或植入到组织中的结构。由纤维形成的合适的结构例如包括:膜、泡沫、撕裂层、脱脂棉拭子、组织移植物、移植片固定模、支架、支持物、伤口敷料、网状织物和/或组织增强物。在实施方式中，纤维可以用于形成无纺网状物或胶带，其可以用作被动止血物。由氧化纤维素溶液形成的纤维状网状物的无纺结构本身由于其过滤液体和/或气体的能力而被用作伤口敷料。
[0268]氧化纤维素溶液还可以用于形成膜和/或涂层。涂层或膜可以通过沉积溶液本身，或通过溶液流延、浸溃、分层、压延、喷涂和它们的组合而沉积在基材上形成。蒸发溶剂，由此在基材上形成膜或涂层。膜可以通过使用本领域技术人员掌握的任何合适的方法将溶液施用在器材或其一部分的表面上而将膜结合到其他医疗器材上。
[0269]在实施方式中，氧化纤维素溶液可以用于形成可喷雾的给药工具。在其他实施方式中，氧化纤维素溶液可以与形成凝胶或影响氧化纤维素沉淀的第二组合物相结合，这将在下文中进一步详细描述。
[0270]形成纤维、膜和其他医疗器材的溶液的粘度可以被调整为期望的粘度。这可以通过添加一种或多种增塑剂来实现。合适的增塑剂的实例包括任何生物相容的增塑剂，例如卵磷脂、癸二酸二丁酯、柠檬酸、醇酯、聚乙二醇、聚丙二醇和它们的组合。
[0271]由溶解的氧化纤维素形成的医疗器材的用途包括封闭和修复内脏器官壁缺陷和切口(包括由于肿瘤切除造成的切口)、伤口、吻合和漏管。该医疗器材能够改进胃肠道吻合的修复并且可以提供处理和防止瘘管的有效途径。该医疗器材还可以防止息肉切除术的并发症(例如出血和穿孔)。在实施方式中，该医疗器材可以用网状物(例如在基材网状物上形成)增强，以用于腹股沟疝和/或切口疝的处理。
[0272]由氧化纤维素形成的医疗器材在体外和体内的生物降解的速率可以通过控制最终得到的(例如溶解和处理的)氧化纤维素的初始氧化度来进行调节。氧化纤维素的氧化度越高，其体外和体内的生物降解速率就越快。本公开提供了在溶解处理期间使氧化纤维素的降解最小化的方法，由此提供了具有期望的氧化度的纤维素。更进一步的，纤维素的生物降解性可以通过在溶解期间调整分子量和氧化度进行控制以提供具有预期降解曲线的预期降解的氧化纤维素。可预期的降 解曲线表示已知的或预定的用于评估氧化纤维素降解持续时间的降解速率。没有实质性影响氧化度的溶解和处理使得最终产品(例如医疗器材)的生物可降解性是可预期的。因此，对氧化纤维素基体的降解速率的控制可以通过改变氧化度，从而控制生物活性剂的洗脱速率来实现。也可以在溶解处理期间调整氧化纤维素的氧化度，以获得期望的氧化度。
[0273]溶解的氧化纤维素也可以用于形成原位凝胶。氧化纤维素溶液例如可以使用以上列出的方法(例如溶剂、条件等)制备。氧化纤维素溶液可以具有大约7.0到大约10.0的PH值，在实施方式中其为大约8.0到9.5。氧化纤维素溶液可以与凝胶化组合物结合，所述凝胶化组合物一旦与氧化纤维素溶液接触就会形成凝胶。凝胶可以用作密封组织的粘合剂和/或提供用于以下将进一步详细描述的生物活性剂的递送。
[0274]在实施方式中，氧化纤维素溶液可以与阳离子材料结合，例如阳离子多糖。在实施方式中，阳离子多糖可以是任选地在溶液中的壳聚糖、羧甲基甲壳素、瓜尔胶和它们的组合。壳聚糖是N-乙酰基-D-氨基葡萄糖(乙酰化单元)和D-氨基葡萄糖(非乙酰化单元)的天然线性共聚物。壳聚糖可以通过甲壳素的部分或全部脱乙酰化来制备。甲壳素可以从天然原料中提取，例如从乌贼、如虾的甲壳纲动物的外骨骼或从如蘑菇的植物资源中提取。壳聚糖还可以是合成制备的或通过改性微生物例如细菌来合成。
[0275]壳聚糖与如纤维素的其他多糖的粘附包括不同类型的相互作用，例如静电相互作用、氢键和疏水性相互作用，这些相互作用导致与氧化纤维素的离子性交联。在某些情况中，壳聚糖是包含NH3+基团的阳离子聚合物。壳聚糖的带正电荷的伯胺基团吸引其他聚合物的阴离子基团。因此，壳聚糖和阴离子聚合物能够形成聚电解质配合物。聚电解质配合物的形成可以改善聚合物的机械性能并且产生了新的结构，例如沉淀、膜、纤维和凝胶。
[0276]也可以通过在粘附配方的两种组分之间形成共价键来增强配方的机械性能从而促进壳聚糖与其他聚合物的粘附。壳聚糖具有能够与羧基基团共价反应的NH2基团。因此，壳聚糖可以与具有羧基基团的官能聚合物(例如氧化纤维素)混合。
[0277]壳聚糖可以具有大约1，000g/mol到大约5，000，000g/mol的分子量，在实施方式中，其为大约5，000g/mol到大约220，000g/molo在实施方式中，壳聚糖具有大约450，OOOg/mo I到大约550，000g/mol的高分子量(HMW)。在其他实`施方式中，壳聚糖具有大约50，OOOg/mo I到大约150，000g/mol的低分子量(LMW)。
[0278]在实施方式中，壳聚糖的溶液可以通过使用化学计量量的酸(例如，HCl或乙酸)在蒸馏水中溶解壳聚糖来制备，以保证所有NH2基团的完全质子化。最终的溶液可以包含大约0.5% (w/w)到大约5% (w/w)的壳聚糖,在实施方式中其为大约2% (w/w)到大约4%(w/w)的壳聚糖。壳聚糖溶液可以具有大约1.0到大约7.0的pH值，在实施方式中其为大约2.0到大约6.0。壳聚糖溶液的较低pH值允许pH值敏感性生物活性剂混悬在氧化纤维素或壳聚糖中的一种溶液中而不会损害PH值敏感性生物活性剂的生物活性。
[0279]在实施方式中，生物活性剂(其生物活性在高pH值下会降低或破坏，例如包封有多肽的化学治疗剂)可以混悬在壳聚糖溶液中，并且其一旦与氧化纤维素溶液接触就被结合入原位形成的凝胶中。这种凝胶可以固定在目标位置上(例如器官、组织等)并且锚定被包封的肽，所述肽之后可以被释放。得到的凝胶既可以是一旦形成就为中性PH值，或者也可以利用壳聚糖溶液或氧化纤维素溶液的PH值来调节pH值，以提供用于保持肽的生物活性的温和PH值环境。
[0280]另一种合适的用于与氧化纤维素溶液凝胶化的组合物包括多价阳离子的水溶液，其通过氧化纤维素和阳离子的离子交联形成凝胶。合适的阳离子包括但不限于钙(Ca+2)、钡(Ba+2)、锌(Zn+2)、镁(Mg+2)、铁(Fe+2，Fe+3)、钼(Pt+4)、铬(Cr+6)和它们的组合。在实施方式中，阳离子可以通过将合适的阳离子盐(其包括但不限于:卤化物、硫酸盐、碳酸盐、磷酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氧化物和它们的组合等)溶解在合适的溶剂(例如，水、甲醇、乙醇和它们的组合)中而被引入。阳离子的存在量为溶液的大约0.01wt%到大约25wt%，在实施方式中其为溶液的大约Iwt%到大约18wt%，在实施方式中，其为溶液的大约2wt%到大约15wt%,以获得与氧化纤维素溶液的期望混合比例。氧化纤维素溶液和阳离子溶液形成可逆的、离子性交联的凝胶。在实施方式中，该凝胶可以通过添加阴离子溶液来实现可逆，所述阴离子溶液包括PH值大于7.0的水溶液，例如尿素、氨、氨基酸(例如赖氨酸和甘氨酸)、阴离子多糖(例如藻酸盐、右旋糖苷、羧甲基纤维素)以及它们的组合的溶液。
[0281]氧化纤维素溶液还可以与通过氧化纤维素的稀释和/或沉淀来形成凝胶的沉淀和/或凝胶化组合物接触。沉淀可以通过使氧化纤维素溶液与包括溶剂或非溶剂的组合物接触而实现。合适的凝胶化组合物包括但不限于:水、盐水、磷酸缓冲盐水和它们的组合。在实施方式中，还可以使用羧甲基纤维素(“CMC”)的水溶液。羧甲基纤维素可以以大约0.5重量或体积％到大约5重量或体积％的量存在于溶液中，在实施方式中其为大约I重量或体积%到大约2重量或体积%。
[0282]在实施方式中，任何具有一个或多个伯胺的交联剂(包括但不限于:三赖氨酸、白蛋白、聚乙二醇胺和它们的组合)的水溶液可被用作沉淀凝胶化组合物。在其他实施方式中，任何合适的席夫碱化合物的水溶液也可被用作沉淀凝胶化组合物。本公开中使用的术语“席夫碱”化合物表示任何具有下述官能团的任何化合物，所述官能团包含与连接到芳基或烷基上的氮原子形成的碳-氮双键，所述官能团具有通式R1R2C = NR3，其中R3和至少一个札或民为芳基或烷基。合适的席夫碱化合物包括但不限于:阿莫西林，头孢氯苄，2，2-二甲基苯并咪唑啉，2-甲基-2-乙基苯并咪唑啉，2-甲基-2-丙基苯并咪唑啉，2-甲基-2- 丁基苯并咪唑啉，2-甲基-2-己基苯并咪唑啉，2-甲基-2-癸基苯并咪唑啉，2，2-二甲基-5-甲基苯并咪唑啉，2-甲基-2- 丁基-6-甲基苯并咪唑啉，2，2- 二乙基苯并咪唑啉，2，2- 二乙基苯并咪唑啉，2-乙基-2-己基苯并咪唑啉，2-甲基-2-异戊基-5-甲基苯并咪唑啉，2，2- 二辛基苯并咪唑啉，2，2- 二癸基苯并咪唑啉，2-丙基-2-戊基苯并咪唑啉，2，2- 二乙基-6-乙基苯并咪唑啉，2，2- 二丙基-5-异丙基苯并咪唑啉，2，2- 二丙基-5-甲基苯并咪唑啉，2，2- 二丁基-6-甲基苯并咪唑啉，2，2- 二丁基-6-十二烷基苯并咪唑啉，2-甲基-2-丙烯基苯并咪唑啉，2-乙基-2-丙烯基-5-甲基苯并咪唑啉，2-甲基-2- 丁烯基苯并咪唑啉，2-乙基-2-丁烯基-6-甲基苯并咪唑啉，2，2-二己基苯并咪唑啉，2，2-二己基-5-甲基苯并咪唑啉和它们的组合。席夫碱化合物和/或小分子交联剂溶液与氧化纤维素溶液的接触导致氧化纤维素的共价交联，其由此制备了凝胶。在实施方式中，水溶液可以包括CMC以及席夫碱化合物。
[0283]在实施方式中，一种或多种丙烯酸类聚合物的溶液也可以用于沉淀氧化纤维素以形成根据本公开的凝胶。合适的丙烯酸类聚合物包括但不限于:基于甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸羟乙酯，甲基丙烯酸羟乙酯，丙烯酸甘油酯，甲基丙烯酸甘油酯，丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺和它们的组合的丙烯酸类聚合物。合适的溶剂包括:丙酮、乙酸乙酯、二甲醚和它们的组合。
[0284]一旦氧化纤维素溶液与沉淀组合物接触，通过用于形成氧化纤维素溶液的溶剂的稀释和后续氧化纤维素的沉淀来原位形成凝胶。由于氧化纤维素溶液的极性溶剂与水和/或上述有机溶剂混溶，所以氧化纤维素因为溶剂的稀释而以凝胶的形式沉淀出来。
[0285]在实施方式中，沉淀组合物可以包括可混悬在沉淀组合物中的生物活性剂。在实施方式中，生物活性剂首先可以作为以上描述的多个微球混悬在沉淀组合物中。然后微球可以再混悬在氧化纤维素组合物和/或凝胶化组合物中。得到的氧化纤维素凝胶阻止了微球移动出目标位置。
[0286]正如以上指出的，通过氧化纤维素溶液和凝胶化组合物形成的凝胶可以用于将生物活性剂递送到组织，或者凝胶可以用于形成其上包含生物活性剂的制品或涂层。凝胶将生物活性剂、微球、微粒或它们的组合锚定在目标部位上，例如器官、组织等。包含生物活性剂的微球和微粒可以进一步使用以上描述的方法通过在微球或微粒形成之前将期望的生物活性剂混悬在氧化纤维素溶液中而形成。得到的颗粒可以混悬在氧化纤维素溶液中，其之后可以与阳离子和/或壳聚糖溶液结合。这可以用于在期望的部位上确保存在生物活性剂，包括肿瘤切除部位处确保存在化学治疗剂(例如，顺-二氯二氨合钼(II))，以使得从这样确保的凝胶和/或微粒中持续释放化学治疗剂。[0287]凝胶化组合物和/或氧化纤维素溶液可以是液体形式并且可以放置在注射器或任何其他合适的给药工具中，例如喷雾器，用于即刻或稍后使用。该溶液可以放置在不同体积的给药工具中以达到每种组分的特定比例。
[0288]溶液可以会集地(convergently)施用于期望的组织部位上以在其上形成凝胶。本公开中使用的术语“会集地”表示被施用到基材(例如，组织、医疗器材等)的组台物在施用过程中(例如，中段(mid-stream))或者在基材的表面上至少部分重叠。
[0289]用于形成凝胶的溶液还可以被直接涂覆在基材上，例如网状物。该基材可以通过在期望的溶液中浸溃并且干燥(例如在烘箱中或在层流净化器中)来形成。在实施方式中，该方法可以重复多次以保证适当的涂层，该涂层对所选的应用指征(例如，腹膜外或腹膜内的网状织物、皮肤瓣闭合等)表现出所需的粘合性能。
[0290]可以调整每种组分的比例以提供期望的配方。每种配方的特征都在于其混合比(MR)。本公开中使用的术语“混合比”表示相对于存在于氧化纤维素上的游离羧基基团的量来说，造成凝胶化的化合物和/或反应性基团的量。该混合比可以至少为大约1，在实施方式中为大约I到大约40，在其他实施方式中为大约10到大约30。在实施方式中，凝胶的每种组分都可以在用于PH调整之前用缓冲液稀释。[0291]本公开还提供了制造在其中具有其他微球的微球的组合物和方法，所述其他微球包封有一种或多种API或生物活性剂。图2显示了其中具有一种或多种微球22的微球20。本公开中使用的“多重包封微球”表示单一较大的微球20中包封有种或多种较小的微球22，例如颗粒、球、胶囊和它们的组合。在实施方式中，多重包封微球可以在相同或不同的负载水平下包封一种或多种生物活性剂。
[0292]在所谓的“初级包封”中，可溶性氧化纤维素可以用于包封生物活性剂、水溶性化合物、水敏感性化学治疗剂和/或活性药物成分，由此形成氧化纤维素微球，例如上述的微球22。用可溶性氧化纤维素的初级包封可以使用乳液基溶剂蒸发和/或提取方法来进行，所述方法包括但不限于:单一乳液法，例如水包油(o/w)和油包水(w/o)，双-乳液法，例如水包油-油包水(w/o/w)和水包油-油包固体(s/o/w)，以及非乳液基方法，例如流化床、喷雾干燥和流延/研磨法。初级氧化纤维素微球之后可以进一步被包封在不同于氧化纤维素的另一种可生物降解的聚合物中，以所谓的“次级包封”形成包封有微球22的微球20。
[0293]本公开中使用的关于材料的术语“可生物降解的”应指的是材料能够被身体无害地吸收的性能。在本申请中，术语“可生物降解的”、“可生物再吸收的”、“可生物侵蚀的”和“可生物吸收的”可以互换使用并且意在表示取决于如下过程的特性，即，材料在身体条件(例如酶降解或水解)下分解或者失去结构完整性、或者在体内的生理条件下被(物理或化学地)破坏，以使降解产物在给定的时间段内通过身体被排泄或吸收的特性。该时间段可以不同，从大约I小时到大约几个月或更长，这取决于材料的化学性质。在实施方式中，只要非吸收性材料对健康无害并且是可生物相容的，该材料就可以不被完全吸收。
[0294]氧化纤维素微球可以使用上述油包油乳化工艺形成。然后氧化纤维素微球可以使用乳液基溶剂蒸发法而被进一步微包封，其中氧化纤维素微球被混悬在可生物降解聚合物的溶液中，或者被交联并且在另一种氧化纤维素微包封工艺中被进一步包封。该溶液可以包括任何合适的可生物降解聚合物、溶剂和任选的乳化剂和/或表面活性剂。在实施方式中，其他生物活性剂可以添加到可生物降解聚合物溶液中，所述其他生物活性剂可以与包括在氧化纤维素微球中的生物活性剂相同或不同。在进一步的实施方式中，基于期望的用途和/或多重包封微球的性能特点(例如，改变的释放率)，某些轮次的包封可以不包括生物活性剂。
[0295]用于形成根据本公开的微球的合适的可生物降解聚合物包括但不限于:脂肪族聚酯，聚酰胺，多元胺，聚亚烷基草酸酯，聚(酸酐)，聚酰胺酯，(醚-酯)共聚物，聚(碳酸酯)(包括酪氨酸衍生的碳酸酯)，聚(羟基链烷酸酯)(如聚(羟基丁酸)、聚(羟基戊酸)和聚(羟基丁酸酯))，聚酰亚胺碳酸酯，聚(亚氨基碳酸酯)(如聚(双酚A-亚氨基碳酸酯等))，聚原酸酯，聚氧杂酯(包括具有胺基的那些聚氧杂酯)，聚磷腈，聚(富马酸丙二醇酯)，聚氨酯，聚合物药物(如聚二氟缩松醇(polydiflunisol)、多聚体阿司匹林和蛋白质治疗剂)，生物改性(例如蛋白质、肽)的可生物吸收聚合物和共聚物、嵌段共聚物、均聚物、共混物，以及它们的组合。
[0296]更具体地，脂肪族聚酯包括但不限于:聚丙交酯，聚丙交酯-共-乙交酯，聚丙交酯-聚己内酯，丙交酯(包括乳酸，D-，L-和内消旋丙交酯)的均聚物和共聚物，乙交酯(包括羟基乙酸)，ε-己 内酯，对二氧环己酮(1，4_二氧六环-2-酮)，三亚甲基碳酸酯(1，3_二氧六环-2-酮)，三亚甲基碳酸酯的烷基衍生物，Λ-戊内酯，β-丁内酯，Υ-丁内酯，ε-癸内酯，羟基丁酸酯，羟基戊酸酯，1，4- 二氧杂环庚烷-2-酮(包括其二聚体1，5，8，12-四氧杂环四癸烷_7，14- 二酮)，1，5- 二氧杂环庚烷-2-酮，6，6- 二甲基-1，4- 二氧六环_2_酮，2，5-二吗啉酮，新戊内酯，α，α-二乙基丙内酯，碳酸乙酯，草酸乙酯，3-甲基-1，4-二氧六环-2，5- 二酮，3，3- 二乙基I，4- 二噁烷-2.5- 二酮，6，8.二环杂二环内酯_7_酮的均聚物和共聚物，以及聚合物共混物和它们的共聚物。
[0297]用于形成次级包封的非连续相的可生物降解聚合物溶液的合适溶剂包括但不限于:乙酸乙酯、二氯甲烷、六氯乙烷、三氯乙烯、六氟异丙醇(HFIP)、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺，以及在ICH Q3C(国际标准联合会-用于只要工艺中的残留溶剂)中列出的那些药用溶剂和它们的组合。
[0298]乳化剂可以以溶剂的大约0.01重量和/或体积％到大约25重量和/或体积％的量存在，在实施方式中，其为溶剂的大约0.1重量和/或体积％到大约10重量和/或体积％，在其他实施方式中其为溶剂的大约0.5重量和/或体积％到大约5重量和/或体积％。对于油包油的方法，乳化剂的使用是任选的。合适的乳化剂包括但不限于:水溶性聚合物，例如聚乙烯醇(“PVA”)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、PLUR0NICS?、TWEENS?、多糖、磷脂和它们的组合。
[0299]用于次级包封的连续相还可以包括表面活性剂以稳定微球并且调整生物活性剂的负载量。可以使用一种、两种或多种表面活性剂。能够使用的表面活性剂的实例包括，例如，聚丙烯酸，纤维素甲醚，甲基纤维素，乙基纤维素，丙基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，聚乙二醇十六烷基醚，聚乙二醇十二烷基醚，聚乙二醇辛基醚，聚乙二醇辛基苯基醚，聚乙二醇油烯基醚，聚乙二醇山梨醇单月桂酸酯，聚乙二醇十八烷基醚，聚乙二醇壬基苯基醚，二烷基苯氧基聚(乙烯基氧)乙醇，泊洛沙姆(polyoxamers),它们的组合等。
[0300]氧化纤维素微球的次级包封可以包括交联所述微球以稳定后续的包封并且之后在上述可生物降解聚合物溶液中形成微球的混悬液。氧化纤维素微球可以使用上述任何种类的阳离子而被交联。然后混悬液经涡流或密集搅拌以形成乳液。在实施方式中，氧化纤维素微球可以即刻混悬在可生物降解聚合物溶液中而不必交联。
[0301]乳液基溶剂的蒸发可以通过搅拌混悬液或乳液而实现,搅拌速度为大约25rpm到大约60，OOOrpm,在实施方式中，其为大约IOOrpm到大约15，OOOrpm,在进一步的实施方式中其为大约250rpm到大约5，OOOrpm。该乳液可以被搅拌大约5秒到大约4小时的一段时间，在实施方式中其为大约15秒到大约I小时。搅拌还可以用于从乳液中除去非连续相溶剂，保留双重包封的微球。
[0302]对于第二轮包封，溶剂可以被蒸发和/或提取出来。溶剂被蒸发和/或提取后，乳液保留了由包封有氧化纤维素微球的可生物降解聚合物形成的微球。该乳液还包括混悬在乳液中游离的未包封的氧化纤维素微球。双包封或多重包封的微球的尺寸可以是大约
0.001 μ tm到大约2mm,在一个实施方式中微球的尺寸可以是大约0.01 μ m到大约Imm,在进一步的实施方式中微球的尺寸可以是大约0.1 μ tm到大约500 μ m。微球的尺寸可以通过调节搅拌的持续时间和速度、温度和/或压力、改变连续相和非连续相的比例、搅拌期间的剪切速率和可生物降解聚合物的分子量和浓度、乳化剂和表面活性剂以及本领域技术人员掌握的其他变量来进行调整。
[0303]通过氧化纤维素的初级包封保护了生物活性剂不受用于任何后续包封的有机溶剂的损害。氧化纤维素既可以用于包封亲水性生物活性剂也可以用于包封疏水性生物活性剂。虽然疏水性生物活性剂也可以用包括其他可生物降解聚合物的乳液法包封，但是溶解的氧化纤维素特别有利于亲水性生物活性剂的包封。
[0304]可溶性氧化纤维素，由于其溶解在上述极性溶剂中，因此允许形成包括包封在氧化纤维素中的亲水性和/或疏水性生物活性剂的微球，而其他可生物降解聚合物可被用于包封疏水性生物活性剂。氧化纤维素用于第一轮微包封是有利的，这是因为除了以上列举出的与氧化纤维素的溶解有关的溶剂之外，它在大多数的极性或非极性溶剂中是不溶解的，因此这消除了第二轮包封期间微球溶解的风险。这允许之后又能被包封在另一种微球中的疏水性和亲水性生物活性剂的微包封。
[0305]在实施方式中，任何微球的第一层可以使用可生物降解聚合物而不是上述包封法中使用的氧化纤维素形成，之后其能够被进一步包封在氧化纤维素微球中。使用可生物降解聚合物的生物活性剂的初级包封可以使用乳液基溶剂蒸发法来进行，其包括但不限于，单-乳液法，例如水包油(o/w)和油包水(w/o),双-乳液法,例如水包油-油包水(w/o/w)和水包油-油包固体(s/o/w)，以及非乳液基法，例如流化床、喷雾干燥和流延/研磨法。
[0306]当将生物活性剂首先包封在可生物降解聚合物中时，生物活性剂可以溶解在溶液中以形成非连续相。合适的用于溶解生物活性剂的溶剂包括:水、盐水和醇，所述醇的实例包括:甲醇、乙醇、它们的组合等。可生物降解聚合物还可以使用上述溶剂溶解以形成非连续相。如果期望在微球的负载中减小颗粒尺寸，则可以将均质化用于非连续相。均质化可以通过现有技术中本领域技术人员掌握的任何合适的方法进行，其包括但不限于:搅拌、研磨、热能、超声波能、它们的组合等。
[0307]乳液基溶剂的蒸发可以通过以大约25rpm到大约60，OOOrpm的速率搅拌混悬液或乳液实现，在实施方式中该速率为大约IOOrpm到大约15，OOOrpm，在其他实施方式中该速率为大约250rpm到大约5，OOOrpm。乳液可以搅拌大约5秒到大约4小时的一段时间,在实施方式中其为大约15秒到大约I小时。搅拌还可以用于从乳液中除去非连续相溶剂，保留双重包封微球。
[0308]溶剂蒸发后，乳液保留由包封有生物活性剂的可生物降解聚合物形成的微球。乳液还包括混悬在乳液中的游离的、未包封的一部分生物活性剂。微球颗粒的尺寸可以是大约0.001 μ m到大约2mm,在实施方式中，微球的尺寸可以是大约0.01 μ m到大约Imm,在进一步的实施方式中，微球的尺寸可以是大约0.1 μ m到大约500 μ m。微球的尺寸可以通过调节搅拌的持续时间和速率、温度和/或压力、改变连续相和非连续相的比例、搅拌期间产生的剪切速率以及可生物降解聚合物的分子量和浓度、乳化剂和表面活性剂以及现有技术中本领域技术人员掌握的其他变量而进行调整。
[0309]由可生物降解聚合物而不是氧化纤维素形成的微球之后可以混悬在氧化纤维素的溶液中，该微球根据以上描述的方法形成。在通过油包油-油包固体溶剂提取法形成可溶性氧化纤维素的微球的过程中，可以将可生物降解聚合物微球添加到氧化纤维素溶液中并且充分搅拌以保证均匀的混悬。氧化纤维素可以以溶液的大约lwt%到大约45wt%的量存在于溶液中，在实施方式中，其为溶液的大约5wt%到大约30Wt%，在实施方式中其为溶液的大约10wt%到大约20wt%。在实施方式中，可将其他生物活性剂添加到氧化纤维素溶液中，所述其他生物活性剂可以与可生物降解聚合物微球中的生物活性剂(例如亲水性和疏水性生物活性剂)相同或不同。
[0310]微球、氧化纤维素溶液和如果存在的其他生物活性剂形成非连续相，将其逐滴添加到包括形成连续相的液体的容器中。连续相液体可以是与用于形成氧化纤维素溶液的极性溶剂不混溶的任何合适的非极性化合物。合适的连续相液体包括但不限于:轻质、中或重质矿物油(例如，具有大约40个碳原子到大约60个碳原子的烷烃混合物)，棉籽油和它们的组合。其他连续相可以在乳化期间加入。非连续相液体以连续相液体的大约2体积％到大约40体积％的量存在，在实施方式中其为大约5体积％到大约20体积％。
[0311]乳液基溶剂的蒸发可以通过以大约25rpm到大约60，OOOrpm的速率搅拌混悬液或乳液而实现，在实施方式中，该速率为大约IOOrpm到大约15，OOOrpm，在其他实施方式中该速率为大约250rpm到大约5，OOOrpm。该乳液可以搅拌大约5秒到大约4小时,在实施方式中其为15秒到大约I小时。搅拌还可以用于从乳液中除去非连续相溶剂，保留双重包封微球。
[0312]一旦完成非连续相溶液向连续相中的转换，可以向乳液中加入第三相液体以从非连续相液体中除去或提取溶剂。合适的第三相液体包括任何可以与连续相混溶且可以与非连续相溶剂混溶的化合物。溶剂提取的发生是由于溶剂在连续相液体中不混溶但是在第三相液体中混溶。合适的第三相液体包括:肉豆蘧酸异丙酯、己烷、甘油三酯和它们的组合。第三相液体可以以连续相液体的大约130体积％到大约170体积％的量存在，在实施方式中，其为大约140体积％到大约150体积％。
[0313]从非连续相中提取溶剂有利于包括通过可生物降解聚合物而不是氧化纤维素包封生物活性剂并且之后进一步通过氧化纤维素包封的双重包封微球的形成。该乳液可以搅拌大约I小时到大约24小时，在实施方式中其为大约2小时到大约5小时，以帮助从微球中提取极性溶剂。之后可以通过过滤收集微球并且洗涤(例如用正庚烷)以除去微球表面上任何痕量的连续相和非连续相液体。然后可以在氮气或氩气保护下收集微球并且将其转移到玻璃闪烁管中。在实施方式中，微球可以用阳离子溶液交联并且之后干燥。[0314]在其他实施方式中，如图3所示，双重包封微球32，例如包封有微球34的那些双重包封微球，之后，根据在第二层包封中所用的材料，该双重包封微球可被进一步包封在由可生物降解聚合物或氧化纤维素形成的其他微球30中。换句话说，氧化纤维素用于每隔一轮(例如，交替)的包封，同时相邻轮次(例如，微球32)使用生物可降解聚合物而不是氧化纤维素形成。因此，在其中将溶解的氧化纤维素用于初始轮次包封(例如形成微球34)的实施方式中，可生物降解聚合物可以用于第二(例如形成微球32)、第四、第六等轮次，而将氧化纤维素用于第三(例如形成微球30)、第五、第七等轮次。相反，在其中将可生物降解聚合物用于初始轮次包封(例如形成微球34)的实施方式中，溶解的氧化纤维素可以用于第二(例如形成微球32)、第四、第六等轮次，而将可生物降解聚合物用于第三(例如形成微球30)、第五、第七等轮次。使用溶解的氧化纤维素和/或可生物降解聚合物的后续包封可以用上面描述的关于包封步骤的方式来进行。
[0315]多重包封微球提供了多种治疗优点，例如举例来说有:如图4和5的曲线40和50显示的多种生物活性剂的顺序释放。曲线40图示了多重包封微球，例如微球30，的释放曲线，其具有分别被包封在各个微球30、32、34中的三种特有的生物活性剂A、B和C。随着微球30降解，释放出生物活性剂A，同时释放曲线随着对应于微球30降解的时间而衰减。这之后，首先包封的微球32开始降解，由此释放出生物活性剂B。最后，一旦微球34开始降解，就释放出第三生物活性剂C。生物活性剂A、B和C的释放曲线可以通过调节包封材料(例如氧化纤维素和/或可生物降解聚合物)的量来调节。在实施方式中，该释放曲线可以交迭以使一种生物活性剂(例如A)与另一种生物活性剂(例如B)同时释放。在其他实施方式中，基于期望的用途和治疗需要，每种生物活性剂的释放曲线可以是离散的(例如并不交迭)。
[0316]曲线50图示了多重包封微球(例如微球30)的释放曲线，所述多重包封微球具有包封在微球30、32和34中的每一个中的相同的生物活性剂A。与不同的生物活性剂A、B和C的多重释放曲线不同，包封有单一的生物活性剂A提供了突释样(burst-like)的释放曲线，即，当每种微球30、32和34降解时，都使生物活性剂A的剂量增加。此外，多个层提供了进一步减慢生物活性剂的释放的有效方法。
[0317]多重包封微球提供了使用常规微球无法获得的独特的优势，常规微球在单一可生物降解微球中包封有一种或多种生物活性剂。在单一微球中包封多种生物活性剂提供了多种生物活性剂的同时释放，而不是如图4所示的交错释放曲线。对于单一生物活性剂，单一微球不能在其降解期间进一步提供如图5所示的生物活性剂的突释和/或脉冲式释放。
[0318]多重包封微球提供了更有效的生物活性剂的负载。在实施方式中，当使用油包油(ο/ο)乳液溶剂蒸发法将水溶性亲水性生物活性剂包封在作为包封的第一层的氧化纤维素中时，水溶性亲水性生物活性剂在富含油的疏水环境中没有损失。在第二轮次的微包封期间，例如在水包油o/w法中，水溶性亲水性生物活性剂已经具有了保护层，该保护层再次降低了生物活性剂在水性介质中的损失，产生了在双重包封后更高的生物活性剂的负载。更有效的生物活性剂负载的优点是包封高亲水性生物活性剂分子。
[0319]多重包封微球更进一步地提供了对脆弱的，即，对环境条件更易受损的生物活性剂(例如，生物制剂或蛋白质治疗剂)的额外保护。多重包封在控制它们的释放同时保持其活性和防止变性中具有显著的优势。可行的是，例如，当第一次包封用氧化纤维素实施时，提供在微包封的第二(或后续)轮次中抵抗任何苛刻条件的保护性屏障。这种优点提供了某些非常脆弱的生物治疗剂(例如蛋白质治疗剂)的有效的包封和可控释放的可能性。
[0320]对于图2，多重包封还提供了同时释放多种生物活性剂的能力。生物活性剂A、B和C可被单独包封在微球22中，其之后被包封在微球20中。这允许生物活性剂A、B和C同时释放，而同时保证这些分子不会在释放前相互反应。此外，外部包封可以不含任何生物活性剂并且可以起到缓冲剂的作用，以防止生物活性剂在外部包封生物降解前被释放。
[0321]以下实施例用于说明本公开的实施方式。这些实施例仅仅意在说明而不意在限制本公开的范围。此外，除非另有说明，份数和百分数均基于重量。本公开中使用的“室温”或“环境温度”指的是大约20°C到大约25°C的温度。[0322]实施例
[0323]对比实施例1
[0324]本实施例描述了具有0.6的氧化度的氧化纤维素在包括8wt%的氯化锂(LiCl)和N-甲基-2-N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)的溶液中的不完全溶解。
[0325]首先将大约1.6克(g)的LiCl溶解在大约20毫升(mL)的DMAc中以形成8%的LiCl的DMAc溶液。将大约20毫升(mL)的8%的LiCl的DMAc溶液添加到反应器容器中，并且在氩气中加热到大约160°C。将大约149毫克(mg)具有0.6的氧化度的氧化纤维素加入反应器容器中。混合物加热大约1.17小时，冷却到环境温度并且将其从反应器容器中倒出。样品并没有充分溶解，并且观察到明显的变色，这表明氧化纤维素发生了进一步的氧化。
[0326]对比实施例2
[0327]本实施例描述了具有0.6的氧化度的氧化纤维素在8wt% LiCl的DMAc溶液中的不完全溶解。
[0328]将大约20mL的以上在对比实施例1中制备的8% LiCl的DMAc溶液和大约90mg的具有0.6的氧化度的氧化纤维素添加到反应器容器中。将混合物在氩气下加热到大约150°C并且加热大约5.3小时，冷却到环境温度并且将其从反应器容器中倒出。样品并没有充分溶解，并且观察到明显的变色，这表明氧化纤维素发生了进一步的氧化。
[0329]对比实施例3
[0330]本实施例描述了具有0.6的氧化度的氧化纤维素在水中的预处理。
[0331]将大约22mg具有0.6的氧化度的氧化纤维素放置在反应器容器中并且向其中添加大约0.66克去离子水。该混合物搅拌大约2分钟到大约3分钟的一段时间。然后在真空中除去水，并且将大约20mL的由对比实施例1制备的8wt% LiCl的DMAc溶液加入反应器容器中。将混合物加热到大约155°C并且加热大约4.6小时。冷却到环境温度并且将其从反应器容器中倒出。样品并没有充分溶解，因此氧化纤维素在水中的预处理对溶解并没有明显的影响。
[0332]对比实施例4
[0333]本实施例描述了在惰性气氛中纤维素在包括Iwt% LiCl的N-甲基_2_吡咯烷酮(NMP)溶液中的溶解。
[0334]将大约20mL的NMP和大约80mg的未改性纤维素添加到反应器容器中。该混合物在氩气中加热到大约150°C并且加热大约6小时，之后冷却到大约110°C，这之后将大约0.2g的LiCl添加到反应器容器中。在冷却到大约80°C之前，该反应器容器在大约110°C下保持额外的I小时。反应器容器在大约80°c下保持大约14.5小时，这之后观察到样品并没有溶解并且在反应器容器中观察到未改性的纤维素的碎片，这表明1% LiCl的NMP溶液不能完全溶解纤维素。
[0335]实施例1
[0336]本实施例描述了具有0.6的氧化度的氧化纤维素在包括Iwt % LiCl的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)溶液中的溶解。
[0337]将IOOmL三颈圆底烧瓶用作反应器容器并且其安装有气体入口、机械搅拌器和气体出口，然后将其与流速监控器相连。该烧瓶用氩气以大约0.4升每分钟(L/min)的速率净化大约5分钟，该速率通过流速监控器测量为每秒大约5个气泡。
[0338]用移液管将大约20mL无水NMP加入烧瓶中，然后再次用氩气净化烧瓶。将氩气流速调节到大约0.2L/min或者在流速监控器上观察为每秒大约2个气泡到每秒大约3个气泡。
[0339]将氦气管线连接到烧瓶上并且终止氩气流。将氦气管线插入反应器中并且浸入液体水平线下，且将氦气流设定为大约0.2L/min以喷射NMP。大约45分钟的喷射后，去掉氦气管线并且再次以大约0.2L/min的速率再次启动氩气流。
[0340]将大约80mg具有0.6的氧化度的氧化纤维素切割成大约0.5cmX0.5cm的正方形片。将氩气流暂时提高到大约0.4L/min并且将氧化纤维素加入烧瓶中，这之后氩气流恢复到大约0.2L/min。
[0341]混合物在大约200转每分钟(rpm)下搅拌。使用温度控制加热套将烧瓶加热到大约130°C到大约135°C。搅拌混合物时，在氩气中该温度保持大约2小时。之后，将混合物冷却到大约100°C到大约110°C的温度。
[0342]用氩气净化准备添加LiCl的闪烁管。在管中称重大约0.2克的无水LiCl。在将LiCl添加到反应器容器中时，暂时终止搅拌并且将氩气流提高到大约0.4L/min。添加LiCl之后，氩气流恢复到大约0.2L/min。以大约450rpm重新开始搅拌大约5分钟，并且之后将其降低到大约200rpm。
[0343]将温度保持在大约100°C到大约110°C。加入LiCl之后用肉眼观察混合物5分钟，之后每隔15分钟观察一次以确定氧化纤维素是否溶解。观察到氧化纤维素已经被完全溶解。终止加热并且将溶液冷却到环境温度，且以大约200rpm搅拌。然后在氩气气氛下将该溶液转移到闪烁管中并且密封。将该溶液储存在环境条件下。
[0344]实施例2
[0345]本实施例描述了在环境气氛下具有0.6的氧化度的氧化纤维素在包括lwt% LiCl的NMP溶液中的溶解。
[0346]除了在环境气氛中进行溶解之外，按照以上实施例1所列出的内容进行相同的步骤。观察到氧化纤维素已经被完全溶解。
[0347]实施例3
[0348]本实施例描述了在环境气氛下没有氦气喷射时具有0.6的氧化度的氧化纤维素在包括Iwt% LiCl的NMP溶液中的溶解。
[0349]除了在环境气氛中并且在没有氦气喷射下进行溶解之外，按照以上实施例1所列出的内容进行相同的步骤。观察到氧化纤维素已经被完全溶解。
[0350] 下表1总结了对实施例1-3的溶解的氧化纤维素测定的分子量。
[0351]表1
[0352]
实施例Mn(g/mol)
?2.7X1CT5~
21.4X1CT5~
31.8X10", 5
[0353]如表1所示，实施例1的溶解的氧化纤维素具有最高的分子量，而实施例2和3的溶解的氧化纤维素具有低得多的分子量。不受任何特殊理论的限制，可以认为在环境气氛下进行溶解使氧化纤维素降解，这导致较低的分子量。
[0354]实施例4
[0355]本实施例描述了未改性的纤维素在8wt% LiCl的NMP溶液中的溶解并且使用凝胶渗透色谱(GPC)分析实施例1的溶解的氧化纤维素、本实施例的未改性的纤维素和普鲁兰多糖标准样品。
[0356]按照以上实施例1所列出的内容进行相同的步骤，除了溶解大约SOmg未改性的纤维素，将未改性的纤维素和溶剂的混合物加热到大约145°C到大约155°C，并且将大约1.6克无水LiCl加入混合物中以获得8wt0Z0 LiCl的NMP溶液，这是因为如对比实施例4所示1%的LiCl溶液使无效的。此外，加入LiCl之后，温度在大约100°C到大约110°C下保持至少I小时。观察到未改性的纤维素已经被完全溶解。
[0357]使用GPC分析实施例1的溶解的氧化纤维素样品、本实施例的未改性的纤维素和普鲁兰多糖标准样品。制备用于GPC的Iwt %的LiCl的NMP溶液的流动相。将大约1.5升(L) NMP添加到2L容量瓶中，然后用玻璃塞将该容量瓶松松地盖上盖子。搅拌NMP。将大约20克LiCl添加到NMP中并且搅拌大约60分钟直到它溶解。将大约0.5L的NMP添加到2L的标记处并且停止搅拌。将额外的NMP添加到标记处并且通过手动翻转混合该溶液。将I微米的聚四氟乙烯(PTFE)滤膜放置在过滤设备中并且对其施加真空，这使得LiCl的NMP溶液流过膜，由此过滤溶液。在环境条件下储存流动相溶液。
[0358]实施例1的溶解的氧化纤维素样品、实施例4的未改性的纤维素和普鲁兰多糖标准样品分别通过I微米的PTFE滤膜过滤到3个单独的高效液相色谱(HPLC)瓶中。此外，还通过在一个HPLC瓶中合并大约500微升(μ L)实施例1的溶解的氧化纤维素和大约500 μ L的普鲁兰多糖标准样品(以大约2mg/mL的浓度)来制备合并的样品。
[0359]用具有两个串联配置的300毫米(mm) X 7.5mm的聚合物实验室PLGEL?柱的凝胶渗透色谱系统对所有样品进行GPC分析。将由Wyatt Techology of Santa Barbara, Ca生产的DAWN?:HELEOStmII多角度激光散射系统用于绝对分子量的测定。在分子量分析期间也使用与Wyatt Techology生产的光散射探测器协同使用的折射指数模型OPTILAB?rEX。
[0360]在大约50°C的温度下以大约ImL每分钟的流动速率进行GPC，注射体积为大约IOOuL0图6和图7中分别显示了实施例1的氧化纤维素和实施例4的未改性纤维素的GPC色谱。
[0361]实施例5
[0362]本实施例描述了具有0.39的氧化度的氧化纤维素在8wt% LiCl的DMAc溶液中的溶解。
[0363]在氩气中将大约20mL的DMAc添加到反应器容器中，之后用氦气对其净化大约10分钟。将大约19mg具有0.39的氧化度的氧化纤维素添加到反应器容器中，首先将其加热到大约144°C。添加氧化纤维素之后，将温度升高到大约152°C并且保持大约3.2小时。然后将反应器容器冷却到大约95°C并且向混合物中加入大约1.6克的LiCl以形成8% LiCl的DMAc溶液。然后将该混合物加热到大约95°C并且保持大约45分钟，之后将其冷却到环境温度。该溶液在环境温度下搅拌大约64小时，并且将其从反应器容器中倒出。观察到氧化纤维素已经被完全溶解。
[0364]实施例6
[0365]本实施例描述了具有0.3 9的氧化度的氧化纤维素在包括8.8wt% LiCl的NMP溶液中的溶解。
[0366]在氩气中将大约20mL的NMP添加到反应器容器中，之后用氦气对其净化大约I小时。将大约10.2mg具有0.39的氧化度的氧化纤维素添加到反应器容器中，首先将其加热到大约148°C到大约154°C的温度并保持大约2.5小时。将反应器容器冷却到大约103°C并且将大约1.77克LiCl添加到混合物中以形成8.8% LiCl的NMP溶液。然后将该混合物加热到大约103°C到大约105°C的温度并且保持大约I小时，之后将其冷却到环境温度。该溶液在环境温度下搅拌大约24小时，并且将其从反应器容器中倒出。观察到氧化纤维素已经被完全溶解。
[0367]实施例7
[0368]本实施例描述了具有0.39的氧化度的氧化纤维素在包括Iwt% LiCl的NMP溶液中的溶解。
[0369]在氩气中将大约20mL的NMP添加到反应器容器中，之后用氦气对其净化大约I小时。将大约I Img具有大约0.39的氧化度的氧化纤维素添加到反应器容器中，首先将其加热到大约143°C到大约148°C的温度并保持大约2小时。然后将反应器容器冷却到大约100°C并且将大约0.20克LiCl添加到混合物中以形成I % LiCl的NMP溶液。然后将该混合物加热到大约93°C并且保持下大约8分钟，之后将其冷却到环境温度。该溶液在环境温度下搅拌大约24小时，并且将其从反应器容器中倒出。观察到氧化纤维素已经被完全溶解。
[0370]实施例8
[0371]本实施例描述了由包括Iwt % LiCl的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)溶液的氧化纤维素溶液形成氧化纤维素微球。
[0372]将600mL的玻璃烧杯放置在环形架上。在恒定扭矩搅拌器上安装中剪切叶轮，将其插入到烧杯中。将大约200mL的重质白色矿物油添加到带有搅拌器的烧杯中，将搅拌器设定为以大约1，500rpm的速率旋转。大约15分钟内将大约1.7克氧化纤维素(NMP中的氧化纤维素)逐滴加入到搅拌中的矿物油漩涡中直到所有的溶液都加入油中以形成包括多个氧化纤维素微球的乳液。[0373]将大约150mL肉豆蘧酸异丙酯加入乳液中，将搅拌器速度降低至大约900rpm并且保持大约45分钟。这之后，向乳液中加入另外150mL肉豆蘧酸异丙酯以使肉豆蘧酸异丙酯以油的大约3:2的比例存在并且将旋转降低到大约600rpm。
[0374]乳液搅拌大约2小时到大约3小时以从氧化纤维素微球中提取出NMP。提取出NMP后，通过过滤收集微球。然后用足够体积的正庚烷洗涤微球以除去微球表面上任何痕量的处理油。微球干燥大约24小时。使用Zeiss Leo435、扫描电镜(SEM)对收集的微球成像，其分别以IOOX和250X显示于图8A-8B中。该SEM图像显示微球具有球形形状和光滑的外表面。
[0375]实施例9
[0376]本实施例描述了由包括Iwt % LiCl的N-甲基_2_吡咯烷酮(NMP)溶液的15重量/体积％的氧化纤维素溶液形成的负载了 18wt% (理论负载量)的维生素B-12的氧化纤维素微球。
[0377]由实施例1的氧化纤维素溶液制备非连续相。将大约3克的氧化纤维素溶液与大约100毫升的氰钻胺(维生素B-12)结合。
[0378]将I升的玻璃烧杯放置在环形架上。在恒定扭矩搅拌器上安装中剪切叶轮，将其插入到烧杯中。将 大约300mL的重质白色矿物油添加到带有搅拌器烧杯中，将搅拌器设定为以大约550rpm的速率旋转。然后在大约15分钟内将氰钴胺和氧化纤维素的溶液逐滴加入到搅拌的矿物油漩涡中直到所有的溶液加入到油中以形成乳液。
[0379]将大约300mL棉籽油加入乳液中。乳液在大约900rpm下搅拌大约60分钟。这之后，向乳液中加入另外300mL棉籽油。乳液再次在大约900rpm下搅拌大约60分钟。向乳液中添加约IOOmL正庚烷。
[0380]乳液搅拌大约60分钟以从氧化纤维素微球中提取出NMP。提取出NMP后，通过过滤收集微球。然后用足够体积的正庚烷洗涤微球以除去微球表面上任何痕量的处理油。微球干燥大约24小时。
[0381]使用Zeiss Leo435SEM对收集的微球成像，其分别以大约500X和1100X显示于图9A-9B中。该SEM图像显示微球具有纹理表面，且一些微球具有拉长的、棒状的形状且另一些具有类似球形的形状。
[0382]实施例10
[0383]本实施例描述了由包括Iwt % LiCl的N-甲基_2_吡咯烷酮(NMP)溶液的15重量/体积％的氧化纤维素溶液形成的负载了 40wt%的布比卡因游离碱的氧化纤维素微球。
[0384]除了将大约253.5毫克布比卡因游离碱添加到氧化纤维素溶液中之外，按照以上实施例9列出的内容进行相同的步骤。
[0385]使用Zeiss Leo435SEM对收集的微球成像，其分别以50X和250X显示于图10A-10B中。该SEM图像显示微球具有球形形状和纹理表面。不受任何特殊理论的限制，可以认为这种更粗糙的表面是由在氧化纤维素微球中包裹布比卡因游离碱的晶体导致的。
[0386]实施例U
[0387]本实施例描述了由包括Iwt % LiCl的N-甲基_2_吡咯烷酮(NMP)溶液的15重量/体积％的氧化纤维素溶液形成的负载了 40?丨％的盐酸布比卡因的氧化纤维素微球。
[0388]除了将大约250.2毫克盐酸布比卡因添加到氧化纤维素溶液中之外，按照以上实施例9列出的内容进行相同的步骤。
[0389]使用Zeiss Leo435SEM对收集的微球成像，其分别以大约50X和250X显示于图11A-11B中。该SEM图像显示微球具有不规则的、结晶形状和纹理表面。不受任何特殊理论的限制，可以认为微球的结构是由活性组分的针状晶体的自然状态所产生的。
[0390]实施例12
[0391]本实施例描述了由包括Iwt % LiCl的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)溶液的15重量/体积％的氧化纤维素溶液形成的负载了 30wt% (理论和实际测量)的维生素B-12的氧化纤维素微球。
[0392]除了将大约200毫克氰钴胺(维生素B-12)添加到氧化纤维素溶液中之外，按照以上实施例9列出的内容进行相同的步骤。
[0393]使用Zeiss Leo435SEM对收集的微球成像，其分别以大约1，000X和1，700 X显示于图13A-13B中。该SEM图像显示微球具有大致呈球形的形状和光滑的外表面。
[0394]实际上负载了 30%的B-12的微球使用SpectraMax M2,UV-Vis分光光度计测定。将大约Img的B-12溶解在大约IOmL的水中并且从大约200nm扫描到大约800nm以测定最大吸光度。在大约358nib下测量到最大吸光度。在200mL水中使用大约IOmg的B-12制备原液。由该原液制备一系列的稀释液并且如图12所示构建5点标准校正曲线。将大约
2.55mg负载了 30%的B-12的微球溶解在IOmL水中，然后进一步稀释以获得大约1:2的微球和水的比例。如下表2所示在大约0.679的吸收浓度下分析并且测量该稀释的溶液。测量的维生素B-12的实际负载量为大约31 %。
[0395]表 2
[0396]
【权利要求】
1.一种医疗器材，其包括: 由改性纤维素溶液形成的可预测降解的涂层、膜或纤维中至少ー种。
2.根据权利要求1所述的医疗器材，其中所述溶液由以下步骤形成: 在惰性气氛中使改性纤维素与溶剂接触以形成溶胀的改性纤维素； 将所述溶胀的改性纤维素混合物调整到第一温度； 在惰性气氛中使所述溶胀的改性纤维素与盐接触以形成改性纤维素溶液；并且 将所述改性纤维素溶液调整到第二温度。
3.根据权利要求1所述的医疗器材，其中所述纤维、涂层或膜中的至少ー种通过从所述溶液中蒸发所述溶剂而形成。
4.根据权利要求1所述的医疗器材，其中所述纤维、涂层或膜中的至少ー种通过在基材上沉积所述改性纤维素溶液并且从所述溶液中蒸发所述溶剂而形成。
5.根据权利要求2所述的医疗器材，其中所述第一温度为大约115°C到大约145°C且所述第二温度为大约90°C到大约120°C。
6.根据权利要求2所述的医疗器材，其中所述溶剂选自N，N-二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它们的组合。
7.根据权利要求2所述的医疗器材，其中所述盐选自卤化锂、卤化钠、卤化钾以及它们的组合。
8.根据权利要求2所述的医疗器材，其中所述改性纤维素是氧化纤维素且所述纤维、涂层或膜中的至少ー种包括氧化纤维素，所述氧化纤维素的氧化度为预溶解的氧化纤维素的氧化度的大约80%到大约120%。
9.根据权利要求2所述的医疗器材，其中所述纤维、涂层或膜中的至少ー种包括氧化纤维素，所述氧化纤维素的分子量为预溶解的氧化纤维素的分子量的大约80%到大约120%。
10.根据权利要求1所述的医疗器材，其中所述改性纤维素溶液与至少ー种生物相容性增塑剂接触。
11.根据权利要求10所述的医疗器材，其中所述至少ー种生物相容性增塑剂选自卵磷月旨、癸二酸二丁酷、柠檬酸、聚乙二醇、聚丙二醇和它们的组合。
12.—种方法,其包括: 在惰性气氛中使改性纤维素与溶剂接触以形成溶胀的改性纤维素； 将所述溶胀的改性纤维素混合物调整到第一温度； 在惰性气氛中使所述溶胀的改性纤维素与盐接触以形成改性纤维素溶液； 将所述改性纤维素溶液调整到低于所述第一温度的第二温度，并且 由所述改性纤维素溶液形成纤维、涂层或膜中的至少ー种。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中所述纤维、涂层或膜中的至少ー种通过从所述溶液中蒸发所述溶剂而形成。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述第一温度为大约115°C到大约145°C并且所述第二温度为大约90°C到大约120°C。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂选自N，N-二甲基こ酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它们的组合。
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述盐选自卤化锂、卤化钠、卤化钾以及它们的组合。
17.根据权利要求12所述的方法，其中所述改性纤维素是氧化纤维素且所述纤维、涂层或膜中的至少ー种包括氧化纤维素，所述氧化纤维素的氧化度为预溶解的氧化纤维素的氧化度的大约80%到大约120%。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述纤维、涂层或膜中的至少ー种包括氧化纤维素，所述氧化纤维素的分子量是预溶解的氧化纤维素的分子量的大约80%到大约120%。
19.根据权利要求12所述的方法，其进ー步包括: 使所述改性纤维素溶液与至少ー种生物相容性增塑剂接触。
20.根据权利要求19所述 的方法，其中所述至少ー种生物相容性增塑剂选自卵磷脂、癸二酸二丁酷、柠檬酸、聚乙二醇、聚丙二醇和它们的组合。
【文档编号】A61L27/20GK103524761SQ201310361571
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年6月28日 优先权日:2012年6月28日
【发明者】瓦伦蒂诺·特拉蒙塔诺, 菲利普·布拉什科维奇, 勒基特·厄里, 约书亚·肯尼迪, 赛义达·法努基 申请人:柯惠Lp公司, 综合性外科公司