一种益气健脾的归脾丸（微丸）的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种微丸制剂，具体讲，涉及一种益气健脾的归脾丸（微丸），该归脾丸（微丸）的组成为：党参66重量份，白术（炒）131重量份，黄芪（蜜炙）66重量份，甘草（蜜炙）33重量份，茯苓131重量份，远志（制）131重量份，酸枣仁（炒）66重量份，龙眼肉131重量份，当归131重量份，木香33重量份，去核大枣33重量份；所述的归脾丸（微丸）中含有药用辅料10～500重量份，优选20～100重量份。本发明还涉及该归脾丸（微丸）的制备方法，将传统的归脾丸制成丸径为3.5～4mm的归脾丸（微丸），从而使归脾丸（微丸）质量稳定、药效显著，并且具有极好的流动性和溶出度，非常适合临床使用。
【专利说明】一种益气健脾的归脾丸(微丸)
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种微丸制剂，具体讲，涉及一种益气健脾的归脾丸(微丸)及其制备方法。
【背景技术】
[0002]归脾丸是中药良药。有大蜜丸、小蜜丸、水蜜丸及其颗粒剂等几种成药形态。主要用于治疗心脾两虚引起的多种疾病。其功效为:益气健脾，养血安神。用于心脾两虚，气短心悸，失眠多梦，头昏头晕，肢倦乏力，食欲不振，崩漏便血。可用于体质亏虚、病后失调、严重贫血、气虚崩漏、脾虚腹泻、心脾两虚等症。其临床疗效确切，引用范围广,为临床常用药。含有以下11味药:
[0003](I)党参:为桔梗科植物党参 Codonopsis pilosula (Franch.) Nannf.、素花党参 Codonopsis pilosula Nannf.var.modesta(Nannf.) L.T.Shen 或川党参 Codonopsistangshen O Vliv.的干燥根；
[0004](2)白术(炒):本品为菊科植物白术Atractylodes macrocephala Koidz的干燥根；
[0005](3)炎黄苗:本品?科植物本品为?科植物蒙古黄苗Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao 或膜英黄苗 Astragalusmembranaceus (Fisch.)Bge.的干燥根；
[0006](4)甘草:本品为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.胀果甘草Glycyrrhiza inf lata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根及根莖的炮制加
工品;
[0007](5)茯苓:本品为多孔菌科真菌茯苓Poria cocos (Schw.) Wolf的干燥菌核。多于7~9月采挖，挖出后除去泥沙；
[0008](6)远志(制):本品为远志科植物远志Polygala tenuifolia Willd.或卵叶远志Polygala sibrica L.的干燥根；
[0009](7)酸率仁(炒):为鼠李科植物酸率 Ziziphus jujube Mill.Var.spinosa (Bunge)Hu ex H.F.Chou的干燥成熟种子；
[0010](8)龙眼肉:本品为无患子科植物龙眼Dimocarpus longan Lour.的假种皮；
[0011](9)当归:本品为伞形科植物当归Angelica Sinensis (Oliv.) Diels的干燥根；
[0012](10)木香:本品为菊科植物木香Aucklandia lappa Decne.的干燥根；
[0013](11)大枣(去核):本品为鼠李科植物枣Ziziphus jujuba Mill.的干燥成熟果实；
[0014]现有技术中，该药的制备工艺均为生药粉直接加工，存在口服量大，崩解慢等缺陷。微丸具有生产工艺简洁、载药量大、流动性好、脆碎度小、稳定性强等工艺学优点。我国古代就有中药微丸制剂，如“六神丸” “喉炎丸” “牛黄消炎丸”等，但这些微丸剂型多限于处方剂量小、治疗喉部炎症药物的应用，且制备工艺落后，存在工作强度大、效率低等缺点。随着近现代药剂学的发展，人们发现微丸制剂与其他口服制剂相比，自身有许多优点，如一个剂量由多个分散单元组成，口服后可大面积、均匀地分散在胃肠道，提高药物的生物利用度；在胃肠道的转运不受胃排空的影响，吸收重现性好；且肠道刺激性小；在胃内滞留时间长，粒径小，转运受食物输送节律的影响小；不同释药速率小丸的组合，容易实现预期的释药速率，达到理想的血药浓度；具有改良的灵活性，可进一步装囊、压制成片剂或包裹特定的衣膜等。
[0015]中药复方是指在辨证审因决定治法以后，选择合适的药物酌定用量，按照组成原则妥善配伍而成的一组药物。具有所含化学成分复杂、药理作用具有多靶点多层次的特点。对中药复方剂型的改进则尤为复杂，如若处理不当，则会影响中药复方的药性，临床应用效果不佳。发明人经药效学、制剂学和毒理学等方面的深入研究之后，对中药复方一归脾丸进行了剂型的改进，不仅用药量小，质量稳定、药效显著，并且具有极好的流动性和溶出度，非常适合临床使用。
【发明内容】
[0016]本发明的首要发明目的在于提出了一种益气健脾的归脾丸(微丸)。
[0017]本发明的第二发明目的在于提出了该益气健脾的归脾丸(微丸)的制备方法。
[0018]为了实现本发明的目的，采用的技术方案为:
[0019]一种归脾微丸，所述归脾微丸的原料药为:党参66~77重量份，白术(炒)131~151重量份，黄芪(蜜炙)66~77重量份，甘草(蜜炙)33~39重量份，茯苓131~151重量份，远志(制)131~151重量份，酸枣仁(炒)66~77重量份，龙眼肉131~151重量份，当归131~151重量份，木香33~38重量份，去核大枣33~38重量份，所述的归脾微丸中含有药用辅料I~100重量份；优选归脾微丸的原料药为:党参66重量份，白术(炒)131重量份，黄芪(蜜炙)66重量份，甘草(蜜炙)33重量份，茯苓131重量份，远志(制)131重量份，酸枣仁(炒)66重量份，龙`眼肉131重量份，当归131重量份，木香33重量份，去核大枣33重量份；所述的归脾微丸中含有药用辅料10~500重量份，优选20~100重量份。
[0020]其中，所述的药用辅料选自淀粉、羟甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、壳聚糖、微粉硅胶中的至少一种，优选淀粉。
[0021]归脾微丸的直径为3.0~4.0mm,优选3.5~4.0mm。
[0022]本发明还涉及该归脾微丸的制备方法，包括以下步骤:
[0023](I)将原料药洗净、切制、干燥，干燥的条件为60~70°C烘干，水分控制为不超过5% ；
[0024](2)将党参、黄芪(蜜炙)、甘草(蜜炙)、远志(制)、当归按重量比称取，混合，粉粹成50~200 μ m的粉末I ;
[0025](3)将龙眼肉和去核大枣冷冻至-30~-25°C，在-10~_5°C条件下，将龙眼肉和去核大枣粉粹至750~1500 μ m的粉末II，然后在真空条件下进行干燥；
[0026](4)将白术(炒)和木香按重量比称取，混合，粉碎成500~1000 μ m的粉末III ；
[0027](5)将酸枣仁与茯苓混合，然后粉碎成500~1500 μ m的粉末IV ；
[0028](6)将粉末I1、粉末III和粉末IV混合均匀，然后继续粉碎成150~250 μ m的粉末V ;
[0029](7)将粉末I与粉末V混合，加入药物辅料，水泛成微丸，干燥，包薄膜衣，即得。[0030]其中:在步骤(2)中，粉末I的粒径为50~150 μ m，优选100~150μπι ;
[0031]在步骤(3)中，粉末II的粒径为750~1200 μ m，优选750~1000 μ m ;
[0032]在步骤(4)中，粉末III的粒径为750~1000 μ m ;
[0033]在步骤(5)中，粉末IV的粒径为750~1500 μ m，优选950~1200μπι;
[0034]在步骤(7)中，水泛成微丸的步骤为:将药物粉末与药物辅料混合；取一半混好辅料的药粉进行制粒，将制好的颗粒用20目筛整粒，置包衣锅内滚转，依次喷入水，撒入剩余的药粉与辅料的混合物，吹干，重复操作，采用过筛法筛选直径为3.0~4.0mm微丸；然后进行干燥；
[0035]在步骤(7)中，包薄膜衣中使用的薄膜包衣液含有羟丙基甲纤维素3~5wt%、乙醇60~80wt%、甘油0.1~2wt%，余量为水；优选含有羟丙基甲纤维素3wt%、乙醇70wt%、甘油lwt%,余量为水；
[0036]在步骤(7)中，薄膜包衣的工艺参数为:流量0.15~0.2kg/min ;压力0.4Mpa ;干燥温度60~70°C。
[0037]下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。
[0038]归脾丸由黄芪、当归、白术、茯苓、酸枣仁等十多味中药配制而成，具有健脾益气、补血养心的功效，适用于食少体倦、健忘失眠、心悸等症。近年来，经临床实践与研究证实，该药还有不少较好的新用途:抗衰老、升白细胞、提高血象水平等作用，可用于治疗白细胞减少、小儿慢性特发性血小板减少性紫癜、神经衰弱等症。
[0039]归脾丸是中药良方`，本发明对该中药复方的剂型做了改进，制备出一种归脾微丸，归脾微丸的原料药为:党参66重量份，白术131重量份，黄芪66重量份，甘草33重量份，茯茶131重量份,远志131重量份,酸率仁66重量份,龙眼肉131重量份，当归131重量份,木香33重量份，大枣33重量份，所述的归脾微丸中含有药用辅料I~20重量份。并对制备方法做了进一步的改进。目前，关于中药的超微粉碎研究很广，但超微粉碎也不适合所有的中药复方。例如有些药物挥发油含量高，在超微粉碎过程中药物有效成分有所损失。有些药物的粘度很大，很难粉碎，要制备成超微颗粒更是困难，在实际生产操作中很难实施。为此，针对本发明药物中药性的特点，本发明对其制备工艺做了深入、精细的研究，最终确定了一条制备工艺，该工艺不仅利于实施，对设备要求低，并且最大限度保护了药物的有效成分，使其在临床试验过程中，其药效高于超微粉碎组。因其成产成本低、对设备要求低，无需配置昂贵的超微粉碎机，从而是一种适于市场化的制备工艺，不仅能为企业提高效益、降低成本，并且临床效果好，适于临床应用。
[0040]本发明归脾微丸的制备方法，包括以下步骤:
[0041](I)将原料药洗净、切制、干燥，干燥的条件为60~70°C烘干，水分控制为不超过5% ；
[0042](2)将党参、黄芪(蜜炙)、甘草(蜜炙)、远志(制)、当归按重量比称取，混合，粉粹成50~200 μ m的粉末I ;优选为50~150 μ m,更优选100~150 μ m ;本发明直接将党参、黄芪、甘草、远志、当归混合，并进行粉碎，是由于这五味药为根茎类，易于粉碎，并且经高效液相色谱的检测，这五味药不会因为粉碎而降低其有效成分的含量；
[0043](3)将龙眼肉和去核大枣冷冻至-30~-25°C，在-10~_5°C条件下，将龙眼肉和去核大枣粉粹至750~1500 μ m的粉末II，然后在真空条件下进行干燥；粉末II的粒径为500~750 μ m,优选550~750 μ m ;由于龙眼肉和大枣的粘度大、成型性差，很难直接粉碎，所以本发明采用了先冷冻再粉碎的工艺，从而将龙眼肉和大枣这两味不易粉碎的药物粉碎成较小的颗粒，并且经冷冻干燥，进一步降低了粘性，使其利于后续加工和制备；
[0044](4)将白术(炒)和木香按重量比称取，混合，粉碎成500~1000 μ m的粉末III ;优选粒径为750~1000 μ m ;本发明将挥发油含量较高的药物粉碎成粒度较大的药粉，避免了药物有效成分的损失；
[0045](5)将酸枣仁与茯苓混合，然后粉碎成500~1500 μ m的粉末IV，优选粒径为750~1500 μ m,更优选为950~1200 μ m ;本发明将油脂含量较高的酸枣仁与茯苓一起粉碎，茯苓的纤维能起到支撑和吸附的效果；酸枣仁油脂含量高，不易粉碎，故将酸枣仁和茯苓混合成粒度较大的药粉；
[0046](6)将粉末I1、粉末III和粉末IV混合均匀，然后继续粉碎成150~250 μ m的粉末V;本发明将粉末I1、粉末III和粉末IV混合均匀后，进一步粉碎，利用粉末II和粉末IV具有一定的粘度，从而使其与粉末III混合，从而利用药材本身的包裹作用，将挥发油含量较高的粉末III包裹，从而避免了药材在混合过程中有限成分的挥发，同时利用粉末III药物的纤维的支撑作用，从而可比较容易的将三种粉末混合并进一步粉碎；
[0047](7)将粉末I与粉末V混合，加入药物辅料，水泛成微丸，干燥，包薄膜衣，即得。
[0048]本发明整个工艺以生药粉入药，结合微丸的特殊工艺特点，采用泛制法进行成型，需进行制得基本母粒，作为成型时的球形模子。药物辅料通常选用淀粉、PVP、微晶纤维素等，试验中分别以水进行制粒，以其制粒的粘合性考察指标，经筛选实验证实，发现淀粉的效果最佳，并且安全性高、成本低，因此优选淀粉作为药物辅料。
[0049]由于本发明为生药粉入药，外观较差，为改善微丸质量，故采用取包衣。薄膜包衣与糖衣相比较具有生产周期短、用量少、片重增加小、衣层机械强度好、对药物崩解影响小等优点，故采用薄膜包衣。通过药物辅料的筛选试验，选用羟丙基甲基纤维素为最佳。由于羟丙基甲基纤维素包衣后，衣层硬而脆，缺乏柔韧性，容易破裂。故需加入增塑剂，使衣层在室温时保持较好的韧性，经筛选试验以1%量加入包衣液中进行包衣最佳。通过药物筛选试验，发现甘油的增韧效果较好。
【专利附图】
【附图说明】:
[0050]图1为微丸临界相对湿度图。
[0051]本发明的【具体实施方式】仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
【具体实施方式】
[0052]实施例1:归脾微丸
[0053]配方为:党参66重量份，白术(炒)131重量份，黄芪(蜜炙)66重量份，甘草(蜜炙)33重量份,获茶131重量份,远志(制)131重量份,酸率仁(炒)66重量份,龙眼肉131重量份，当归131重量份，木香33重量份，去核大枣33重量份，淀粉50重量份；
[0054]实施例2:归脾微丸
[0055]配方为:党参77重量份，白术(炒)151重量份，黄芪(蜜炙)77重量份，甘草(蜜炙)39重量份，茯苓151重量份，远志(制)151重量份，酸枣仁(炒)77重量份，龙眼肉151重量份，当归151重量份，木香38重量份,去核大率38重量份,淀粉100重量份。
[0056]实施例3:归脾微丸的制备工艺
[0057]1.按实施例1的配方称取原料，将原料药洗净、切制、干燥，干燥的条件为60~70°C烘干，水分控制为不超过5% ；
[0058]2.将党参、黄芪(蜜炙)、甘草(蜜炙)、远志(制)、当归按重量比称取，混合，粉粹成200 μ m的粉末I ;
[0059]3.将龙眼肉和去核大枣冷冻至_30°C，在-10°C条件下，将龙眼肉和去核大枣粉粹至1500μπι的粉末II，然后在真空条件下进行干燥；
[0060]4.将白术(炒)和木香按重量比称取,混合,粉碎成1000 μ m的粉末III ；
[0061]5.将酸枣仁与茯苓混合，然后粉碎成1500 μ m的粉末IV ；
[0062]6.将粉末I1、粉末III和粉末IV混合均匀，然后继续粉碎成200 μ m的粉末V ；
[0063]7.将粉末I与粉末V混合，加入药物辅料，混合均匀；取一半混好辅料的药粉进行制粒，将制好的颗粒用20目筛整粒，置包衣锅内滚转，依次喷入水，撒入剩余的药粉与辅料的混合物，吹干，如上反复操作；包衣锅的转速为:45转/分钟；采用过筛法筛选直径为4.0mm微丸。然后进行干燥，干燥温度为80°C ;包薄膜衣，即得；
[0064]薄膜包衣工艺操作如下:
[0065](I)薄膜包衣液的配方为:羟丙基甲纤维素3wt%、乙醇70wt%、甘油2wt%，余量为水。将羟丙基甲基纤维素准确称取一定量，置容器内，按比例加入乙醇，搅拌使完全溶解，过滤，滤液中按比例加入甘油，搅匀，胶体磨研磨，过100目筛备用。
[0066](2)先预热包衣锅至40°C左右，将符合要求的素丸置于包衣锅内。启动包衣锅，启动排风及吸尘装置，使素片受热均匀。启动压缩泵，压力控制在0.4Mpa，将配制好的包衣液用喷枪喷雾于转动的素片表面，流量0.15~0.2kg/min,以60~70°C热风干燥，连续喷雾30分钟左右，至片面完整光洁，色泽均匀，停止喷液。用热风继续吹8分钟后，再用冷风吹干，即得。实施例4:归脾微丸的制备工艺
[0067]1.按实施例1的配方称取原料，将原料药洗净、切制、干燥，干燥的条件为60~70°C烘干，水分控制为不超过5% ；
[0068]2.将党参、黄芪(蜜炙)、甘草(蜜炙)、远志(制)、当归按重量比称取，混合，粉粹成150 μ m的粉末I ；
[0069]3.将龙眼肉和去核大枣冷冻至_25°C，在_5°C条件下，将龙眼肉和去核大枣粉粹至750 μ m的粉末II，然后在真空条件下进行干燥；
[0070]4.将白术(炒)和木香按重量比称取，混合，粉碎成750 μ m的粉末III ；
[0071]5.将酸枣仁与茯`苓混合，然后粉碎成1000 μ m的粉末IV ；
[0072]6.将粉末I1、粉末III和粉末IV混合均匀，然后继续粉碎成150 μ m的粉末V ；
[0073]7.将粉末I与粉末V混合，加入药物辅料，混合均匀；取一半混好辅料的药粉进行制粒，将制好的颗粒用20目筛整粒，置包衣锅内滚转，依次喷入水，撒入剩余的药粉与辅料的混合物，吹干，如上反复操作；包衣锅的转速为:45转/分钟。采用过筛法筛选直径为
4.0mm微丸。然后进行干燥，干燥温度为80°C ;包薄膜衣，即得；
[0074]薄膜包衣工艺操作如下:[0075](I)薄膜包衣液的配方为:羟丙基甲纤维素3wt%、乙醇70wt%、甘油2wt%，余量为水。将羟丙基甲基纤维素准确称取一定量，置容器内，按比例加入乙醇，搅拌使完全溶解，过滤，滤液中按比例加入甘油，搅匀，胶体磨研磨，过100目筛备用。
[0076](2)先预热包衣锅至40°C左右，将符合要求的素丸置于包衣锅内。启动包衣锅，启动排风及吸尘装置，使素片受热均匀。启动压缩泵，压力控制在0.4Mpa，将配制好的包衣液用喷枪喷雾于转动的素片表面，流量0.15~0.2kg/min,以60~70°C热风干燥，连续喷雾30分钟左右，至片面完整光洁，色泽均匀，停止喷液。用热风继续吹8分钟后，再用冷风吹干，即得。实验例1:辅料种类筛选
[0077]按照实施例1的配方制备归脾微丸，将实施例1中的药物辅料换成表1中的种类，以其制粒的粘合性考察指标，试验结果如表1所示:
[0078]表1:辅料筛选
[0079]
【权利要求】
1.一种归脾微丸，其特征在于，所述归脾微丸的原料药为:党参66~77重量份，炒的白术131~151重量份，蜜炙黄芪66~77重量份，蜜炙甘草33~39重量份，茯苓131~151重量份，制的远志131~151重量份，炒的酸枣仁66~77重量份，龙眼肉131~151重量份，当归131~151重量份，木香33~38重量份，去核大枣33~38重量份，所述的归脾微丸中含有药用辅料I~100重量份；优选归脾微丸的原料药为:党参66重量份，炒的白术131重量份，蜜炙黄芪66重量份，蜜炙甘草33重量份，茯苓131重量份，制的远志131重量份，炒的酸枣仁66重量份，龙眼肉131重量份，当归131重量份，木香33重量份，去核大枣33重量份；所述的归脾微丸中含有药用辅料10~500重量份，优选20~100重量份。
2.根据权利要求1所述的归脾微丸，其特征在于，所述的药用辅料选自淀粉、羟甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、壳聚糖、微粉 硅胶中的至少一种，优选淀粉。
3.根据权利要求1所述的归脾微丸，其特征在于，所述归脾微丸的直径为3.0~4.0mm,优选 3.5 ~4.Ctam。
4.一种如权利要求1所述的归脾微丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)将原料药洗净、切制、干燥，干燥的条件为60~70°C烘干，水分控制为不超过5%； (2)将党参、蜜炙黄芪、蜜炙甘草、制的远志、当归按重量比称取，混合，粉粹成50~200 μ m的粉末I ; (3)将龙眼肉和去核大枣冷冻至-30~-25°C，在-10~_5°C条件下，将龙眼肉和去核大枣粉粹至750~1500 μ m的粉末II，然后在真空条件下进行干燥； (4)将炒的白术和木香按重量比称取，混合，粉碎成500~1000ym的粉末III； (5)将酸枣仁与茯苓混合，然后粉碎成500~1500μ m的粉末IV ； (6)将粉末I1、粉末III和粉末IV混合均匀，然后继续粉碎成150~250μ m的粉末V ； (7)将粉末I与粉末V混合，加入药物辅料，水泛成3.5~4_的微丸，干燥，包薄膜衣，即得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，粉末I的粒径为50~150μ--，优选100~150μ-- ;在步骤(3)中，粉末II的粒径为750~1200μπι，优选750~1000 μ mD
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，粉末III的粒径为750 ~1000 μ m。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，粉末IV的粒径为750 ~1500 μ m,优选 950 ~1200 μ m。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(7)中，水泛成微丸的步骤为:将药物粉末与药物辅料混合；取一半混好辅料的药粉进行制粒，将制好的颗粒用20目筛整粒，置包衣锅内滚转，依次喷入水，撒入剩余的药粉与辅料的混合物，吹干，重复操作，采用过筛法筛选直径为3.0~4.0mm微丸；然后进行干燥。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(7)中，包薄膜衣中使用的薄膜包衣液含有羟丙基甲纤维素3~5wt%、乙醇60~80wt%、甘油0.1~2wt%，余量为水；优选含有羟丙基甲纤维素3wt%、乙醇70wt%、甘油lwt%，余量为水。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(7)中，薄膜包衣的工艺参数为:流量0.15~0.2kg/min ;压力0.4Mpa ;干燥温度60~70V。
【文档编号】A61P1/14GK103550164SQ201310491688
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年10月18日 优先权日:2013年10月18日
【发明者】刘忠良, 林海波 申请人:浙江维康药业有限公司