Ph为7并且至少包含pi为5.8至8.5之基础胰岛素和经取代共聚(氨基酸)的可注射溶液的制作方法
【专利摘要】本发明涉及pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的组合物，其至少包含：a)基础胰岛素，其等电点pI为5.8至8.5；以及b)共聚(氨基酸)，其具有羧酸荷载并且被疏水基团取代。在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含餐时胰岛素和/或胃肠激素。
【专利说明】PH为7并且至少包含PI为5. 8至8. 5之基础胰岛素和经 取代共聚（氨基酸）的可注射溶液
[0001] 本发明涉及通过注射胰岛素来治疗糖尿病的疗法。
[0002] 凭借特别是新胰岛素的开发，胰岛素疗法或通过注射胰岛素的糖尿病疗法在过去 几年中取得了显著的进步，所述新胰岛素与人胰岛素相比在患者中提供了更好的血糖水平 修正并且使得更接近地模拟胰腺的生理活性成为可能。
[0003] 当患者诊断为II型糖尿病时，实施渐进的治疗。患者首选摄取口服抗糖尿病药 (antidiab6tiques oraux，0AD)例如二甲双胍。当0AD单独不再足以调节血液中的葡萄糖 水平时，必须在治疗中做出改变，并且根据患者的特异性，可实施多种治疗组合。患者可例 如接受基于甘精（glargine)型基础胰岛素或地特（detemir)型基础胰岛素的治疗作为0AD 的补充，然后，根据疾病的进展，接受基于基础胰岛素和餐时胰岛素的治疗。
[0004] 此外，目前为了确保从用0AD治疗转换到基础胰岛素/餐时胰岛素治疗（当0AD 不再能控制血液中葡萄糖水平时）推荐注射GLP-1类似物。
[0005] GLP-1 (胰高血糖素样肽-1)是促胰岛素肽或肠降血糖素（incWtines)，并且属于 胃肠激素家族，其在血糖水平太高时（例如餐后）刺激胰岛素分泌。
[0006] 胃肠激素也被称为饱感激素 （hormones de sati6t6)。它们特别地包含GLP-1 (胰 高血糖素样肽-1)和GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素肽）、胃泌酸调节素（胰高血糖素原衍生 物）、肽YY、胰淀素、胆囊收缩素、胰多肽（PP)、生长素释放肽和肠抑肽，其具有肽或蛋白质 结构。它们还响应于葡萄糖和脂肪酸而刺激胰岛素分泌，并且因此在这方面是潜在的用于 治疗糖尿病的候选物。
[0007] 这些胃肠激素中，GLP-1是目前已经在药物的开发中提供最好结果的胃肠激素。其 能够使患有II型糖尿病的患者减轻体重同时更好地控制其血糖水平。
[0008] 因此已经开发了 GLP-1类似物或衍生物，特别是为了改进其稳定性。
[0009] 此外，为了涵盖其每日胰岛素需求，糖尿病患者目前有（概略的）两种类型的具有 互补作用的胰岛素：餐时胰岛素（或"速效"胰岛素）和基础胰岛素（或"慢效"胰岛素）。
[0010] 餐时胰岛素允许在用餐或加餐期间迅速管理（代谢和/或贮存）摄取的葡萄糖。 患者必须在每次食物摄取之前用餐时胰岛素给自己注射，即每天约2至3次注射。最广泛 使用的餐时胰岛素是：重组人胰岛素、NovoLog? (来自NOVO N0RDISK的门冬胰岛素）、 Humal〇gH)(来自 ELI LILLY 的赖脯胰岛素 （insulin lispro))和 Apidra? (来自 SAN0FI-AVENTIS的赖谷胰岛素）。
[0011] 基础胰岛素在食物摄取以外的时期维持患者的血糖稳态。它们实质上发挥阻断内 源性葡萄糖（肝葡萄糖）产生的作用。基础胰岛素的每日剂量一般对应于每日胰岛素总需 求的40%至50%。取决于所用的基础胰岛素，这一剂量分配在1次或2次注射中，在当天 的时间段内规律地分散。最广泛使用的基础胰岛素是：levemir? (来自NOVO N0RDISK 的地特胰岛素）和:Lantus? (来自SAN0FI-AVENTIS的甘精胰岛素）。
[0012] 应当注意，出于完整的目的，NPH(NPH胰岛素代表中性鱼精蛋白锌胰岛素 （Neutral Protamine Hagedorn) ;Humuline NPH' 丨I1SII丨atard? )是最古老的基础胰岛素。这一 制剂是使用阳离子蛋白质（鱼精蛋白）沉淀人胰岛素（在中性pH为阴离子）的结果。所 产生的微晶分散在水混悬液中并且在皮下注射后缓慢溶解。这种缓慢的溶解提供了胰岛素 的延长释放。然而这种释放不提供胰岛素随时间的持续浓度。释放谱为钟形并且仅持续12 至16小时。因此，它每天注射两次。这种nph基础胰岛素比现代基础胰岛素 Levemir?: 和Lantus?低效得多。NPH是一种中效基础胰岛素。
[0013] NPH的原理已经随速效胰岛素类似物的出现演变，产生称为"预混物（Premix) "的 产品，其提供速效和中效二者。NovoLogMix"^ (NOVO N0RDISK)和 HumalogMix# (ELI 111^)是包含速效胰岛素类似物（1\0\.，0丨0^.和11111113丨(^)的与鱼精蛋白部分复合的 制剂。因此，这些制剂含有胰岛素类似物微晶（其作用称为中效）和仍保留可溶的胰岛素 组分（其作用为速效）。这些制剂明显地提供了速效胰岛素的益处，但他们也具有NPH的缺 陷，即受限的12至16小时的作用持续时间和"钟形"的胰岛素释放谱。然而，这些产品允 许患者对自己施用，在一次注射中注射中效基础胰岛素以及速效餐时胰岛素。可是，有许多 患者渴望减少他们注射的次数。
[0014] 目前市售的和目前在临床开发中的基础胰岛素可以根据技术方案分类，所述技术 方案使得获得延长的作用成为可能，并且目前为止使用了两种途径。
[0015] 第一种途径（其是地特胰岛素的途径）为体内与白蛋白结合。地特胰岛素是类似 物，其在pH 7是可溶的，并且其包含在B29位连接的脂肪酸（十四烷酰基）侧链，其（体 内）使得这种胰岛素与白蛋白结合。其延长的作用主要归因于皮下注射后对白蛋白的这种 亲和力。
[0016] 然而，其药代动力学谱不可能覆盖一天，这意味着最经常使用的方法为每天两次 注射。
[0017] 其他在pH 7可溶的胰岛素（例如Degludec? )目前尚在开发中。Degludec? 也包含与胰岛素相连接的脂肪酸侧链（十六烷二酰基-Y -L-Glu)。
[0018] 第二种途径（其是甘精胰岛素的途径）是在生理pH沉淀。甘精胰岛素是通过用两 个精氨酸残基延长人胰岛素 B链的C端部分并通过用甘氨酸残基替换天冬酰胺残基A21获 得的人胰岛素类似物（US 5, 656, 722)。考虑添加两个精氨酸残基以将甘精胰岛素的pi (等 电点）调节至生理pH，因此致使这种人胰岛素类似物在生理介质中不可溶。
[0019] 另外，考虑A21的替换以使甘精胰岛素在酸性pH下稳定，因此能够在酸性pH以可 注射溶液的形式配制它。皮下注射期间，甘精胰岛素从酸性pH(pH4?4. 5)到生理pH(中 性pH)的经过导致其在皮肤下沉积。甘精胰岛素微颗粒的缓慢再溶解提供了缓慢且延长的 作用。
[0020] 甘精胰岛素的降血糖作用实际上持续超过24小时的时间，其使得绝大多数患者 能够将其自身限制为每天单次注射。
[0021] 甘精胰岛素被认为是目前市场上最好的基础胰岛素。
[0022] 然而，甘精胰岛素类型的基础胰岛素制剂（其等电点为5.8至8.5)的必要酸性pH 可以是实际的缺点，因为甘精胰岛素制剂的这种酸性pH有时在患者的注射部位引起疼痛 并且尤其是防止具有其他蛋白质（特别是餐时胰岛素）的任何制剂，因为后者在酸性pH不 稳定。在酸性pH配制餐时胰岛素是不可能，原因是餐时胰岛素在这些条件下发生由在A21 位的脱酰胺组成的副反应，这使得不可能满足美国药典的要求，即在30°C四周后少于5% 的副产物。
[0023] 因此，目前没有人试图在中性pH下增溶这样的甘精胰岛素类型之基础胰岛素（其 等电点为5.8至8. 5)，而同时独立于pH地维持溶解度在体外介质（容器）与体内介质（皮 肤下）之间的差异。
[0024] 从文献和专利中描述之组合物的分析中，看来甘精胰岛素类型的基础胰岛素在pH 7下的不溶性是具有缓慢作用的必要条件。
[0025] 实际上，甘精胰岛素类型的基础胰岛素（其等电点为5.8至8.5)如何作用的原理 是它们在酸性pH下可溶而在生理pH下沉淀。这使本领域技术人员从其中甘精胰岛素类型 之胰岛素会在pH 6-8溶解同时保持其在皮下介质中沉淀之本质特性的任何溶液转移开。
[0026] 此外，甘精胰岛素类型的基础胰岛素制剂（其等电点为5.8至8.5)的这种酸性pH 甚至阻止与餐时胰岛素在中性pH的临时组合。
[0027] 实际上，在第 69 期 Scientific Sessions of the American Diabetes Association, New Orleans, Louisiana, June 5-9,2009 上呈现的最近的临床研究，使得 可证实使用甘氨精胰岛素的这种限制。在临注射前混合一个剂量的甘精胰岛素和一个剂 量的餐时胰岛素（在所讨论的情况下为赖脯胰岛素）（E. Cengiz et al.，2010 ;Diabetes care-33(5) :1009-12)。这个实验使得可证明餐时胰岛素的药代动力学和药效学特征的显 著延迟，所述延迟可引起餐后高血糖和夜间低血糖。这个研究清楚地确认甘精胰岛素与目 前市场上的速效胰岛素不相容。
[0028] 此外，Lantusu (来自SAN0FI-AVENTIS公司的基于甘精胰岛素的市售产品）的 说明书活页明确告知使用者不要与餐时胰岛素的溶液混合，无论怎样，这可能归因于混合 在一起改变甘精胰岛素和/或餐时胰岛素之药代动力学和药效学的严重风险。
[0029] 然而，从治疗的观点，已经证明（如下文举例说明的），将甘精胰岛素与餐时胰岛 素组合或者将甘精胰岛素与GLP-1类似物组合的治疗确实令人感兴趣。
[0030] 关于甘精胰岛素与餐时胰岛素的组合，2010年美国糖尿病协会（ADA)的第70 次年度科学会议期间公开的临床研究的摘要2163-P0和摘要号0001-LB(特别是由公司 sanofi-aventis实施的那些）示出将Lantus?、甘精胰岛素和餐时胰岛素组合的治疗比 基于"预混物"型的产品（Novolog Mi#或HumalogMix? )的治疗有效得多。
[0031] 关于甘精胰岛素和GLP-1类似物的组合，FDA(食品和药品管理局）在2011年10 月批准艾塞那肽的注射剂（Byetta'Amylin Pharmaceuticals, Inc.和 Eli Lilly and Company)作为甘精胰岛素的补充治疗用于单独使用基础胰岛素类似物不能实现其血糖水 平控制的患有II型糖尿病的患者。
[0032] 恰巧，由于实际上（以上所示的）基础胰岛素（其等电点为5. 8至8. 5)的真实原 理是它们在酸性pH下可溶而在生理pH下沉淀，提出的将它们与其他产品（例如餐时胰岛 素或者GLP-1类似物或衍生物）组合的所有解决方案基于餐时胰岛素或者GLP-1类似物或 衍生物在酸性pH的溶解测试，参见例如W02007/121256、W02009/021955、W02011/144673、 W02011/147980 或者 W02009/063072。
[0033] 例如，关于甘精胰岛素和速效胰岛素的组合，BI0DEL公司已经（特别是在专利申 请US 7, 718, 609中）描述了在螯合剂和多酸的存在下在3. 0至4. 2的pH下包含基础胰岛 素和餐时胰岛素的组合物。该专利教导了如何在甘精胰岛素的存在下在酸性pH下制造相 容的餐时胰岛素。它没有教导如何在中性pH下制备甘精胰岛素类型之胰岛素和餐时胰岛 素的组合。
[0034] 同样地，通过实例，关于甘精胰岛素在中性pH的溶解和与GLP-1类似物的组合，要 提及以SANOFI-AVENTIS的名义在2011年11月24日公开的专利申请W02011/144676,其 描述了具有环糊精SVE4- β -CYD的pH 9. 5的甘精胰岛素制剂，其中甘精胰岛素的溶解度从 0. 75mM提高至1. 25mM。该申请还提及了另外包含GLP-1的组合物，尽管未对其进行举例说 明。提及了在磷酸盐缓冲液中在pH 7. 4下的溶解作用。在pH 7. 4溶解的这些结果描述于 题为"Effect of sulfobutyl ether-β-cyclodextrin on bioavailability of glargine and blood glucose level after subcutaneous injection to rats，' （International Journal of Pharmaceutics，419 (2011)，71-76)的出版物的图 3A 中。横丁基醚-β-环糊 精将甘精胰岛素在pH 7. 4的溶解度从5 μ Μ提高至8 μ Μ，或者没有治疗意义，因为市售的甘 精胰岛素浓度为600 μ M(100IU/ml)。因此，通过该专利申请中描述的发明还没有满意地解 决问题。
[0035] 就我们所知，在生理pH下稳定的、包含基础胰岛素（其等电点在5. 8至8. 5)的、 单独或与餐时胰岛素和/或胃肠激素组合的、其中胰岛素的溶解度足以用于治疗性处理的 制剂因此还未被描述。
[0036] 本发明通过解决在6. 6至7. 8之pH的溶解度的难题，使得以下成为可能：
[0037] -提出旨在用于治疗糖尿病的可注射组合物，其包含等电点为5. 8至8. 5的基础胰 岛素，在6. 6至7. 8的pH下为均匀溶液的形式，同时保持其生物活性及其作用谱；
[0038] -提出在6. 6至7. 8的pH下均匀溶液形式的可注射组合物，其还包含等电点为5. 8 至8. 5的基础胰岛素与未改进在pH 6-8可溶且在酸性pH下不稳定的餐时胰岛素之活性谱 的餐时胰岛素组合，同时保持基础胰岛素特异性的慢效谱；
[0039] -提出在6. 6至7. 8的pH下均匀溶液形式的可注射组合物，其还包含等电点为5. 8 至8. 5的基础胰岛素组合与胃肠激素衍生物或类似物（例如GLP-1或胰高血糖素样肽-1) 的组合，
[0040] -在治疗糖尿病的情况下降低注射的次数，
[0041] -所述组合物符合美国和欧洲药典的要求。
[0042] 出人意料地，根据本发明的组合物使得在6. 6至7. 8的pH下溶解等电点为5. 8至 8. 5的基础胰岛素成为可能。
[0043] 出人意料地，根据本发明的组合物使得维持等电点为5. 8至8. 5之基础胰岛素的 降血糖活性的持续时间成为可能，尽管其在注射前在6. 6至7. 8的pH下溶解。这种显著的 性质来源于在本发明的组合物中甘精胰岛素类型的胰岛素在6. 6至7. 8的pH下溶解，通过 介质组成中的改变在皮下介质中沉淀的事实。触发甘精胰岛素类型之胰岛素沉淀的要素不 再是pH改变，而是当药物组合物经过容器到生理介质时，组合物之环境的改变。出人意料 地，在甘精胰岛素类型之胰岛素与餐时胰岛素的组合（其是本发明的主题）中，虽然甘精胰 岛素类型之胰岛素在皮下介质中沉淀，但是保留了餐时胰岛素的快速作用。
[0044] 根据本发明的溶液使得等电点为5. 8至8. 5的基础胰岛素在6. 6至7. 8的pH下 溶解并且保持其生物活性成为可能。
[0045] 在甘精胰岛素类型的胰岛素与餐时胰岛素的组合（这是本发明的主题）中，虽然 甘精胰岛素类型之胰岛素在皮下介质中沉淀，但是保留了餐时胰岛素的快速作用。此外，餐 时胰岛素的存在不改变基础胰岛素在6. 6至7. 8之pH下的溶解度并且同样不改变基础胰 岛素的沉淀性质。
[0046] 本发明涉及可注射水溶液形式的组合物，其pH为6. 6至7. 8,至少包含：
[0047] a)基础胰岛素，其等电点pi为5. 8至8. 5 ;
[0048] b)共聚氨基酸，其具有羧酸荷载并且被疏水基团取代，选自式I的共聚氨基酸：
[0049]
【权利要求】
1.可注射水溶液形式的组合物，其pH为6. 0至8. 0,所述组合物至少包含： a) 基础胰岛素，其等电点pi为5. 8至8. 5 ; b) 共聚氨基酸，其具有羧酸荷载并且被疏水基团取代，所述共聚氨基酸选自式I的共 聚氨基酸： 其中：
? A独立地代表-CH2-基团（天冬氨酸单兀）或-CH2_CH2-基团（谷氨酸单兀）， ?札是选自以下的基团：H、直链C2至C1(l酰基基团、支链C3至C 1(l酰基基团、苄基、末端 "氨基酸"单元和焦谷氨酸， ?R2是-NR' R"基团，可相同或不同的R'和R"选自H、直链或支链或环状C2至C3(l烷基 和苄基，并且所述R'和R"烷基是可一起形成一个或更多个基于碳和/或可包含选自〇、N 和S的杂原子的饱和、不饱和和/或芳香环的烷基， ? R' 3是选自式_〇R3、式Π 或式II'之基团的基团：
其中*指示共聚氨基酸的连接位点， -可相同或不同的R3和R" 3代表Η或选自包含金属阳离子之组的阳离子实体， ?-R是选自以下的基团：可包含杂原子的饱和或不饱和的、直链或支链的(：8至(：3(|基团； 或可形成基于碳或者可包含杂原子的饱和、不饱和和/或芳香环的C8至C3(l基团，所述环可 邻位缩合或迫位缩合；或者如下所定义的式III或式III'基团：
其中*指示与共聚氨基酸相连接的位点，并且 -可相同或不同的R4和R' 4代表H、选自包含金属阳离子之组的阳离子实体、R"4基团 或R"' 4基团，并且&和1?' 4中的至少一个等于R"4， 〇R"4代表可包含杂原子的饱和或不饱和的、直链或支链的C8至C3(l基团，或可形成基 于碳或者可包含杂原子的饱和、不饱和和/或芳香环的C8至C3(l基团，所述环可邻位缩合或 迫位缩合， 〇R"' 4代表可包含杂原子的饱和或不饱和的、直链或支链的Q至C7基团，或者可形 成基于碳或者包可含杂原子的饱和、不饱和和/或芳香环的Q至C7基团，所述环可邻位缩 合或迫位缩合，并且 -B独立地代表-CH2-基团（天冬氨酸单兀）或-CH2_CH2-基团（谷氨酸单兀）， -R5是选自H、直链或支链的Q至C4烷基或苄基的基团， ? n/(n+m)定义为单体单元被疏水性基团的摩尔接枝度并且为lmol%至50mol%， ? n+m代表共聚氨基酸的聚合度，即每个共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并且 5 < n+m < 1000。
2.如权利要求中所述的组合物，其中所述共聚氨基酸选自式IV的共聚氨基酸：
其中： ? A独立地代表-CH2-基团（天冬氨酸单兀）或-CH2_CH2-基团（谷氨酸单兀）， ?札选自：H、直链C2至C1(l酰基基团、支链C3至C1(l酰基基团、苄基、末端"氨基酸"单元 和焦谷氨酸， ?R2是-NR' R"基团，可相同或不同的R'和R"选自H、直链或支链或环状C2至C1(l烷基 和苄基，并且所述R'和R"烷基是可一起形成基于碳和/或可包含选自〇、N和S的杂原子 的饱和、不饱和和/或芳香环的烧基， ?可相同或不同的馬基团选自：H或选自包含金属阳离子之组的阳离子实体， ? R基团彼此独立地各自代表选自通式V或通式V'之基团的基团：
其中*指示与共聚氨基酸相连接的位点，并且 -R4代表可包含杂原子的饱和或不饱和的、直链或支链的C8至C3(l基团，或可形成基于 碳或者可包含杂原子的饱和、不饱和和/或芳香环的C8至C3(l基团，所述环可邻位缩合或迫 位缩合， -B独立地代表-CH2-基团（天冬氨酸单兀）或-CH2_CH2-基团（谷氨酸单兀）， -R5独立地代表Η、直链或支链的Ci至C4烷基或苄基基团，或者 ? R是可包含杂原子的饱和或不饱和的、直链或支链的C8至C3(l基团，或可形成基于碳 或者可包含杂原子的饱和、不饱和和/或芳香环的C 8至C3(l基团，所述环可邻位缩合或迫位 缩合， ? n/(n+m)定义为单体单元被疏水性基团的摩尔接枝度，并且为lmol%至50mol%， ? n+m代表共聚氨基酸的聚合度，即每个共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并且 5 < n+m < 1000。
3. 如权利要求1或2所述的组合物，其中所述共聚氨基酸选自式I或式IV的共聚氨基 酸，其中基团A是-CH2-基团（天冬氨酸单元）。
4. 如权利要求3所述的组合物，其中式IV的共聚氨基酸还可包含式VI"和/或式VI' 的单体单元：
5. 如权利要求1或2所述的组合物，其中所述共聚氨基酸选自式I或IV的共聚氨基 酸，其中基团A是--基团（谷氨酸单兀）。
6. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述共聚氨基酸选自式I或式IV的共 聚氨基酸，其中R选自来自于疏水醇的基团。
7. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R基团是生育酚氧基基团。
8. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R2是-N-吗啡酚基。
9. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述R2基团为来自于氨基酸的基团并 且是选自式VII的基团 ： 其中：
? R6是-OH、_0R9或-順札。，并且 ?可相同或不同的R7、R' 7、R" 7、R8、R' 8、R"8、R9和R1Q独立地代表H、直链C 2至C1Q烷基、 支链(：3至(：1(|烷基或苄基，其中0彡p彡3、0彡q彡3、0彡r彡3并且1彡p+q+r彡10。
10. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述共聚氨基酸选自式I或式IV的 共聚氨基酸，其中可相同或不同的r4、r' 4和/或r"4选自来自于疏水醇的基团。
11. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R4、R' 4和/或R" 4基团是来自于胆 固醇的基团。
12. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R5基团是异丁基基团。
13. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中n+m为10至500。
14. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中n+m为15至250。
15. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中n/(n+m)为lmol%至30Π 1Ο11%。
16. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中n/(n+m)为lmol%至20Π1Ο11%。
17. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述等电点为5. 8至8. 5的基础胰岛 素为甘精胰岛素。
18. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物包含40IU/ml至500IU/ml的 等电点为5. 8至8. 5的基础胰岛素。
19. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中经取代共聚氨基酸的浓度为至多 60mg/ml〇
20. 如权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中经取代共聚氨基酸的浓度为至多 40mg/ml〇
21. 如权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中经取代共聚氨基酸的浓度为至多 20mg/ml〇
22. 如权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中经取代共聚氨基酸的浓度为至多 10mg/ml〇
23. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含餐时胰岛素。
24. 如权利要求23所述的组合物，其中所述餐时胰岛素为人胰岛素。
25. 如权利要求23和24中任一项所述的组合物，其包含总计40IU/ml至500IU/ml的 胰岛素，所述胰岛素为餐时胰岛素与等电点为5. 8至8. 5之基础胰岛素的组合。
26. 如权利要求23至25中任一项所述的组合物，其中等电点为5. 8至8. 5之基础胰 岛素与餐时胰岛素的比例按百分比为25/75、30/70、40/60、50/50、60/40、70/30、80/20或 90/10。
27. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含胃肠激素。
28. 如权利要求27所述的组合物，其中所述胃肠激素选自：艾塞那肽、利拉鲁肽和利西 拉来、其类似物或衍生物及其可药用盐。
29. 如权利要求27和28中任一项所述的组合物，其中所述胃肠激素是艾塞那肽、其类 似物或衍生物及其可药用盐。
30. 如权利要求27和28中任一项所述的组合物，其中所述胃肠激素是利拉鲁肽、其类 似物或衍生物及其可药用盐。
31. 如权利要求27和28中任一项所述的组合物，其中所述胃肠激素是利西拉来、其类 似物或衍生物及其可药用盐。
32. 如权利要求27至31中任一项所述的组合物，其中所述胃肠激素的浓度包括在 0· 01mg/ml 至 10mg/ml 的范围内。
33. 如权利要求27至29中任一项所述的组合物，其包含500IU/ml至40IU/ml的等电 点为5. 8至8. 5的基础胰岛素，以及0. 05mg/ml至0. 5mg/ml的艾塞那肽。
34. 如权利要求27和28和30中任一项所述的组合物，其包含500IU/ml至40IU/ml的 等电点为5. 8至8. 5的基础胰岛素，以及lmg/ml至10mg/ml的利拉鲁肽。
35. 如权利要求27和28和31中任一项所述的组合物，其包含500IU/ml至40IU/ml的 等电点为5. 8至8. 5的基础胰岛素，以及0. 01mg/ml至lmg/ml的利西拉来。 36. pH为7至7. 8的单剂量制剂，其包含等电点为5. 8至8. 5的基础胰岛素，以及餐时 胰岛素。 37. pH为7至7. 8的单剂量制剂，其包含等电点为5. 8至8. 5的基础胰岛素，以及胃肠 激素。 38. pH为7至7. 8的单剂量制剂，其包含等电点为5. 8至8. 5的基础胰岛素、餐时胰岛 素以及胃肠激素。
【文档编号】A61K47/30GK104114155SQ201380009297
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2013年1月9日 优先权日:2012年1月9日
【发明者】奥利维耶·索拉 申请人:阿道恰公司