麻痹性贝类毒素的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于治疗人类或其它哺乳动物瘙痒症的麻痹性贝类毒素。
【专利说明】麻痹性贝类毒素
[0001] 本发明涉及一种用于治疗人类或其它哺乳动物的麻痹性贝类毒素、包含该麻痹性 贝类毒素的药物组合物以及治疗方法。
[0002] 瘙痒是皮肤病的主要症状，并且是全身性疾病的一个重要的皮肤表现。微小神经 照相技术已证实了专用慢传导无髓鞘神经元C的存在，其响应于组胺仅传递瘙痒（和温度 变化）一从而驳斥了瘙痒只是疼痛的温和形式（mild version)这一观点。这些神经元，其 仅相当于总数的约5%，也已显示出在慢性瘙痒性皮肤病中被选择性地激活。微小神经照相 术还证实了向丘脑传递瘙痒的对侧传输神经元包括1层脊髓丘脑束神经元的瘙痒具体子 类，从而证实了专门的神经元不仅在周围而且也在中枢中传递瘙痒。
[0003] 瘙痒在病理生理学上可以分为4类：
[0004] ?皮肤源性（pruritoceptive)-通常由炎症或其它可见的病理过程在皮肤中产 生，例如，疥疮、荨麻疹，
[0005] ?神经性-响应于循环性致痒物质（致痒物质）如在胆汁郁积中，或者响应于椎管 内吗啡,而在中枢神经系统中产生，
[0006] ?神经病理性-归因于中枢或外周神经系统的解剖损伤，例如，神经卡压、肿瘤，
[0007] ?心理性，包括寄生虫妄想症。
[0008] 对于治疗瘙痒，抗组胺药通常不太有效，除非这种瘙痒主要是由组胺介导的，例 如，荨麻疹，但是第一代Hl抗组胺药的镇静作用可能对慢性瘙痒症的其它情况有用。
[0009] 皮质类固醇本质上不止痒，仅在缓解因皮肤炎症改变而发生的瘙痒方面有效。
[0010] 窄谱紫外线B光疗法（311纳米）有益于源于大多数原因的全身瘙痒症，并且对晚 期肾衰竭的瘙痒症特别有用。
[0011] 多虑平（Doxepin)(为三环化合物）是肾上腺素和去甲肾上腺素的突触后再摄取 (post-synaptic re-uptake)的一种非特异性抑制剂，并且是一种强有力的止痒剂，作为Hl 抗组胺药比其它任何可用的Hl拮抗剂具有更大的效力，并且被广泛用作抗抑郁药。起初应 规定低剂量服用，并且患有肝脏或心血管疾病的患者慎用。不应该突然撤药或与其它抗抑 郁药同时服用。存在肾衰竭的情况下也不用忌服，因而对这些患者非常有用。其通过肝细 胞色素 P450 3A途径代谢，因此不应该与大环内酯类抗生素或咪唑抗菌剂同时给药。
[0012] 阿片类拮抗剂（opioid antagonist)，包括口服纳曲酮（naltrexone)，对部分患者 有效，尤其对患有胆汁郁积性瘙痒的患者有效。患有严重肝病的患者、对阿片类药物上瘾的 患者和接受阿片类镇痛药的患者忌用这类药物。对于因胆汁郁积而产生瘙痒的患者，阿片 类拮抗剂似乎引起戒断症状（withdrawal symptom)和体征，开始剂量应该低一些并逐渐加 量，以避免此类并发症。
[0013] 布托啡诺（Butorphanol)(联合性的μ -受体拮抗剂和κ -受体激动剂）作为鼻 腔喷雾剂给药，在顽固性瘙痒的治疗上已经展示出相当大的希望。加巴喷丁（Gabapentin) (Y -氨基丁酸和抗惊厥药物的结构类似物）一直被认为是有效的止痒剂，并且已从血液 透析患者的至少1项双盲安慰剂对照试验中获得支持。其它可以尝试的药物包括：米氮平 (mirtazepine)、血清素3型受体拮抗剂、帕罗西汀（paroxetine)、选择性血清素再摄取抑 制剂（SSRI)和沙利度胺（thalidomide)。
[0014] 钠通道阻滞剂利多卡因（Iidocaine)及其它局部麻醉剂被报道会引起副作用，包 括瘙痒和/或局部过敏反应。诸如局部奴佛卡因（Novocain)等其它Na通道阻滞剂也被报 道会引起变态反应，包括瘙痒。
[0015] 从 Villamil, A. G.等人，The American Journal of Medicine (美国医学杂志） (2005) 118第1160-1163页已知，使用利多卡因治疗患有慢性胆汁郁积性肝病患者的瘙痒 症。对于该治疗，利多卡因通过静脉注射方式给药。
[0016] 从US 2011/0086899 Al已知，使用螺-羟吲哚化合物通过口服给药治疗瘙痒症。
[0017] 从 Roberson, D. P.等人在 Society for Neuroscience, Abstract Viewer and Itinerary Planner 的 2009 年第 39 卷中的 39th Annual Meeting of the Society for N 6111*〇8(^61?^，〇11。&8〇，比，旧六，0(^(*61'17仂21，2009(2009 年10月17日至21日美国伊利 诺伊芝加哥神经科学学会第39届年度会议）公开了 TRPVl介导的非透过性钠通道阻滞剂 QX-314到痒觉受器（pruric印tor)中的传输阻滞了瘙痒。然而，这需要TRPVl激动剂与 QX-314 -起共同应用。
[0018] 从W02011/098539 Al已知，使用钠通道阻滞剂蛤蛘毒素及其衍生物用在治疗浅表 敏感性或触觉降低或者丧失的方法中。该申请公开了通过这种治疗，大大提高了浅表敏感 性，使得降低的或丧失的浅表敏感性或触觉至少部分恢复。
[0019] 从WO 2010/111777 Al已知，使用河豚毒素半乳糖苷（galactopyranoside)治疗 瘙痒。
[0020] CN 1680382 A公开了使用河豚毒素作为止痒剂。
[0021] 本发明要解决的问题是提供一种用于治疗人类或其它哺乳动物瘙痒症的另外的 物质和另外的药物组合物以及另外的方法，并且在受该治疗影响的神经所支配的区域中不 发生敏感性的丧失。
[0022] 所述问题由权利要求1、11和18的主题内容来解决。本发明实施例为权利要求 2-10U2-17和19-21的主题内容。
[0023] 本发明提供一种用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中的麻痹性贝类 毒素（PSP)。所述PSP为蛤蛘毒素或由下述式（I)表示的三环3, 4-丙炔基全氢化嘌呤 (3, 4-propinoperhydropurine),
[0024]
【权利要求】
1. 一种用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中的麻痹性贝类毒素（PSP)，其中 所述PSP为蛤蛘毒素或由下述式（I)表示的三环3, 4-丙炔基全氢化嘌呤，
其中，R1和R5独立地选自-H和-OH组成的群组；R2和R3独立地选自-H，-0S0 3_和-SO3组成的群组成选自-!1、-011、-0(：( = 0)順2、-0(：( = 0)順503-和-0(：( = 0)〇13组成的群组， 或者，其中所述PSP为蛤蛘毒素或所述三环3, 4-丙炔基全氢化嘌呤的盐类。
2. 根据权利要求1所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中的PSP，其中 R2 和 R3 中任一个为-OSCV 或 R4 为-OC ( = 0) NHSO3'
3. 根据权利要求1或2所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中的PSP， 其中所述三环3, 4-丙炔基全氢化嘌呤为新蛤蛘毒素、脱氨甲酰基蛤蛘毒素或膝沟藻毒素 (GTX)，特别为 GTX-I、GTX-2、GTX-3、GTX-4 或 GTX-5。
4. 根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中 的PSP，其中所述PSP为其外消旋体，纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体形 式，或为立体异构体的混合物，尤其是对映异构体或非对映异构体的混合物形式，所述PSP 为中性形式，酸或碱的形式，或为盐的形式，特别是生理上可接受的盐，或为溶剂化物形式， 尤其是水合物形式。
5. 根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中 的PSP,其中所述PSP为蛤蛘毒素、新蛤蛘毒素、脱氨甲酰基蛤蛘毒素或GTX,特别为GTX-1、 GTX-2、GTX-3、GTX-4或GTX-5,其中所述蛤蛘毒素、新蛤蛘毒素、脱氨甲酰基蛤蛘毒素或 GTX，特别为GTX-1、GTX-2、GTX-3、GTX-4、或GTX-5是以合成方法合成的或者从生物源中分 离出来的，特别是从蓝藻、甲藻或受污染的贝类中分离出来，尤其是从受链状亚历山大藻污 染的贝类中分离出来。
6. 根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中 的PSP,其中所述PSP为蛤蛘毒素、新蛤蛘毒素、脱氨甲酰基蛤蛘毒素或GTX,特别为GTX-1、 GTX-2、GTX-3、GTX-4 或 GTX-5,用量为 0? 01 ii g/ 天-1000 ii g/ 天，特别是 0? 1-100 ii g/ 天， 尤其是1_1〇 y g/天。
7. 根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中 的PSP，其中所述PSP为三环3, 4-丙炔基全氢化嘌呤，其中所述三环3, 4-丙炔基全氢化嘌 呤是以合成方法合成的或者从生物源中分离出来的。
8. 根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中 的PSP，其中，由于炎症性过程，由于昆虫叮咬，由于炎症性过程，特别是手术或康复所引起 的炎症性过程，由于感染过程，特别是病毒、细菌、真菌或朊病毒所引起的感染过程，由于传 递性瘙痒，由于系统性病变，特别是胆石症或者急性或慢性肾功能不全，由于任何过敏原接 触，由于烟草接触，特别是无烟烟草接触，由于化学品接触，或由于呼吸原因，所述瘙痒具有 皮肤源性性质、神经性性质、神经病理性性质、心理性性质。
9. 根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中 的PSP，其中所述PSP用于单次使用或用于使用1-7天，用于多个治疗周期中，和/或用于慢 性治疗中。
10. 根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中 的PSP，其中所述PSP通过以下方式使用：通过口服给药；通过注射，特别是肌内、静脉内、皮 内或皮下注射；通过局部给药，特别是利用皮肤贴、乳膏、软膏或喷剂和/或利用物理透皮 给药法，特别是通过离子导入、超声导入、跨孔超声导入法、热调制或磁调制或者利用物理 设备，特别是呼吸器，特别是喷雾器。
11. 用于人类或其它哺乳动物瘙痒症治疗方法中的药物组合物，包含至少一种根据前 述权利要求中任一项所述的PSP和药理学上可接受的载体。
12. 根据权利要求11所述的用于人类或其它哺乳动物瘙痒症治疗方法中的药物 组合物，其中所述PSP的含有量为，适用于每天的PSP给药量为0. 01-1000 ii g，特别是 0. I-IOOiI g，尤其是 I-IOy g。
13. 根据权利要求11或12所述的用于人类或其它哺乳动物瘙痒症治疗方法中的药物 组合物，其中所述PSP的浓度含量为每毫升0. 01-1000 y g，特别是每毫升0. 1-100 y g，尤其 是每毫升I-IOu g。
14. 根据权利要求11至13中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物瘙痒症治疗方法 中的药物组合物，其中所述药物组合物被制备成用如下方式给药：注射，特别是肌内、静脉 内、皮内、或皮下注射；局部给药，特别是表皮给药；或者全身给药，特别是口服给药。
15. 根据权利要求14所述的用于人类或其它哺乳动物瘙痒症治疗方法中的药物组合 物，其中被制备成表皮给药的所述药物组合物为皮肤贴、乳膏、软膏或喷剂。
16. 根据权利要求11至15中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物瘙痒症治疗方法 中的药物组合物，其中所述药物组合物还包含至少一种止痒化合物，特别是抗组胺化合物， 特别为氯苯那敏、氯雷他定或地氯雷他定；皮质类固醇，特别为倍他米松、氯倍他索或莫米 松；或一种非留体抗炎药，特别为布洛芬、酮洛芬或双氯芬酸。
17. 根据权利要求11至16中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物瘙痒症治疗方法 中的药物组合物，其中所述PSP包含在脂质体或微乳剂中和/或，其中所述药物组合物还 包含至少一种促进所述PSP通过皮肤输送的物质，特别是选自包括以下群组的物质：醇类、 胺类、酰胺类、氨基酸类、氨基酸酯类、1-取代氮杂环庚-2-酮、吡咯烷酮类、萜烯、脂肪酸 类、脂肪酸酯类、大环化合物、表面活性剂类、亚砜类、脂质体、转移体、卵磷脂囊泡、醇质体、 阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂、多元醇类、精油、二甲亚砜、癸 基甲基亚砜、二甘醇单乙基醚、二甘醇单甲基醚、月桂酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基三甲 基溴化铵、苯扎氯铵、泊洛沙姆、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯）、聚山梨 醇酯40 (聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯）、聚山梨醇酯60 (聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂 酸酯）、聚山梨醇酯80 (聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯）、卵磷脂、1-正十二烷基环氮杂环 庚-2-酮、乙醇、丙醇、辛醇、苄醇、月桂酸、油酸、戊酸、肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙 酸甲酯、油酸乙酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇、聚乙 二醇单月桂酸酯、脲、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙 醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、链烷酮、水杨酸、水杨酸酯、柠檬酸和琥珀酸。
18. -种治疗人类或其它哺乳动物瘙痒症的方法，其中，将根据权利要求1至10中任一 项所述的PSP或者根据权利要求11至17中任一项所述的药物组合物给药于人类或其它哺 乳动物。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述PSP或所述药物组合物通过如下方式给药： 注射，特别是肌内、静脉内、皮内或皮下注射；局部给药，特别是表皮给药；或者全身给药， 特别是口服给药。
20. 根据权利要求18或19所述的方法，其中给药是物理支撑的，特别是通过离子导入、 超声导入、跨孔超声导入法、热调制或磁调制。
21. 根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述PSP或所述药物组合物给药 1-7天和/或多个治疗周期。
【文档编号】A61P17/04GK104363915SQ201380014664
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2013年3月15日 优先权日:2012年3月16日
【发明者】马克斯·拉特曼, 让·雅克·皮洛格特, 吉米·斯特伯格, 沃夫冈·万斯切特, 康斯坦扎·西格拉 申请人:阿尔格尼斯有限公司