在要求减少施用容量的患者中治疗苯达莫司汀响应性状况的方法
【专利摘要】本发明公开了在要求限制流体和/或钠摄人的患者中治疗苯达莫司汀响应性状况的方法。所述的方法包括识别具有该限制且需要苯达莫司汀的患者，并且随后在约15分钟或者更短的时间内向其经静脉施用约120ml或者更少容量的含有苯达莫司汀的组合物。与目前已知的治疗方法相比，更小的容量和降低的钠负载使得患有疾病，如充血性心力衰竭或者肾脏疾病的患者的心脏和/或肾脏压力最小。
【专利说明】在要求减少施用容量的患者中治疗苯达莫司汀响应性状况 的方法
【背景技术】
[0001] 苯达莫司汀用于多种癌症的治疗，所述的癌症包括白血病、霍奇金氏病和多发性 骨髓瘤。苯达莫司汀（以HCl盐存在）是商品Treanda?的活性组分，所述商品Treanda? 是一种用于重新构建的冻干粉末。当前说明书的要求是需要被重新构建的产品立刻（在 30分钟之内）稀释到500mL的胃肠外可接受的稀释剂如0· 9 %的盐水（生理盐水）或者 2. 5%葡萄糖/0. 45%盐水中，并且作为颈静脉输注液的部分进行施用、以在30分钟内递送 100mg/m2,或者60分钟内递送120mg/m2。所稀释的混合物可以在2-8°C下储存最长至24小 时，或者在室温（15-30°C)下储存最长至3小时；由于受限于在水溶液中的化学稳定性，必 须在此期限内完成施用。
[0002] 然而，更高的输注容量和更长的输注时间会伴随多种缺点。例如，具有更大的经静 脉施用容量和钠负载的目前可用的苯达莫司汀疗法、在患有严重心脏疾病如充血性心力衰 竭或者患有肾衰竭的患者中可能是禁忌的。因此，一些受益于苯达莫司汀疗法的患者无法 使用此药物，或者如果没有替代疗法的话，所述患者由于接受苯达莫司汀的大容量的含钠 流体的结果而面临严重身体伤害。更高的输注容量对这些患者的包括心脏和肾脏的患病器 官而产生不健康压力。如果能以更小容量和更短的时间向需要该药物但还要求限制流体和 钠摄入的患者施用该药物，这将是最有利的。本发明满足了此需求。
【发明内容】
[0003] 在本发明的第一个方面，提供了在要求限制流体和/或钠摄入的受试者中治疗苯 达莫司汀响应性的状况的方法。所述的方法包括：
[0004]a)识别需要苯达莫司汀疗法并且具有要求限制流体和/或钠摄入的生理状况的 受试者；
[0005] b)向所述受试患者者在实质上连续的小于或等于约30分钟内经胃肠外施用约 120ml或者更少容量的液体组合物,所述的液体组合物包含：
[0006]i)约0. 05到约12. 5mg/ml的苯达莫司汀或者其药学上可接受的盐；
[0007] ii)包含聚乙二醇和丙二醇的增溶剂，所述的聚乙二醇为以体积计从约0. 3到约 45%的量存在，以及所述的丙二醇为以体积计从约0. 03%到约5%的量存在；并且，任选地
[0008]iii)经胃肠外可接受的稀释剂。
[0009] 在本发明可选择的方面，该方法与前文所述的方法类似，但是所施用的液体组合 物包含：
【权利要求】
1. 一种在要求限制流体和/或轴摄入的受试者中治疗苯达莫司汀响应性的状况的方 法，所述的方法包括： a) 识别需要苯达莫司汀疗法并具有要求限制流体和/或轴摄入的生理状况的受试者； b) 向所述的受试者经胃肠外在实质上连续的少于或等于约30分钟的时间内施用约 120ml或者更少容量的液体组合物，所述的液体组合物包含： i) 约0. 05到约12. 5mg/ml的苯达莫司汀或者其药学上可接受的盐； ii) 包含聚己二醇和丙二醇的增溶剂，所述的聚己二醇为W体积计从约0. 3到约45% 的量存在，W及所述的丙二醇为W体积计从约0. 03%到约5%的量存在；并且，任选地 iii) 胃肠外可接受的稀释剂。
2. 权利要求1所述的方法，其中所述的稀释剂包含0. 9%的化Cl或者0. 45%的化Cl。
3. 权利要求1所述的方法，其中所述的受试者患有充血性也脏病。
4. 权利要求1所述的方法，其中所述的受试者患有肾功能不全。
5. 权利要求4所述的方法，其中所述的肾功能不全是肾衰竭或者肾抑制。
6. 权利要求1所述的方法，其中所述的苯达莫司汀或者药学上可接受的盐的浓度是 0. 1 到约 3. 2mg/ml。
7. 权利要求1所述的方法，其中所述的苯达莫司汀或者药学上可接受的盐的浓度是 0. 5 到约 5. 6mg/ml。
8. 权利要求1所述的方法，其中所述的增溶剂的量是W体积计约0. 5到约26. 5%。
9. 权利要求1所述的方法，其中所述的增溶剂的量是W体积计约2. 0到22. 4%。
10. 权利要求1所述的方法，其中所述的聚己二醇是PEG 400。
11. 权利要求1所述的方法，其中聚己二醇和丙二醇的重量比是约90:10。
12. 权利要求1所述的方法，其中聚己二醇和丙二醇的重量比是约85:15。
13. 权利要求1所述的方法，其中所施用的容量是约100、50、30或者15ml。
14. 权利要求1所述的方法，其中所述的组合物进一步包含硫代甘油和化OH。
15. 权利要求7所述的方法，其中在约10分钟或者更少的时间内、所施用容量为约 50ml+/-15%或者更少。
16. 权利要求6所述的方法，其中在约15分钟或者更少的时间内所施用容量是约 100ml+/-15%或者更少。
17. 权利要求1所述的方法，其中所述的胃肠外可接受的稀释剂是0. 9 %化Cl (生理盐 水）。
18. 权利要求1所述的方法，其中所述的苯达莫司汀响应性的状况是慢性淋己细胞性 白血病。
19. 权利要求18所述的方法，其中在28日的周期内的第1和第2天，在约10分钟或者 更少的时间内静脉施用容量约50ml的所述组合物。
20. 权利要求18所述的方法，其中在28日的周期内的第1和第2天，在约15分钟或者 更少的时间内静脉施用容量约IOOml的所述组合物。
21. 权利要求18所述的方法，其中所述组合物最多施用6个周期。
22. 权利要求18所述的方法，其中受试者所施用组合物的容量向所述受试者提供了约 25mg/m2到约lOOmg/m2范围的剂量。
23. 权利要求I所述的方法，其中所述苯达莫司汀响应性的状况是惰性性B细胞非霍奇 金淋己瘤。
24. 权利要求23所述的方法，其中在21日的周期内的第1和第2天，在约10分钟或者 更少的时间内静脉施用容量约50ml的所述组合物。
25. 权利要求23所述的方法，其中在21日的周期内的第1和第2天，在约15分钟或者 更少的时间内静脉施用容量约IOOml的所述组合物。
26. 权利要求23所述的方法，其中所述的组合物最多施用8个周期。
27. 权利要求23所述的方法，其中受试者所施用组合物的容量向受试者提供了约 60mg/m2 到约 120mg/m2 的剂量。
28. -种在要求限制流体和/或轴的摄入的受试者中治疗苯达莫司汀响应性的状况的 方法，所述的方法包括： a) 识别需要苯达莫司汀疗法、且具有要求限制流体和/或轴摄入的生理症状的受试 者； b) 向所述的受试者在实质上连续的少于或等于约30分钟的时间内经胃肠外施用约 120ml或者更少容量的液体组合物，所化的液体组合物巧含：
O
29. -种在要求限制流体和/或轴的摄入的受试者中治疗苯达莫司汀响应性的症状的 方法，所述的方法包括： a) 识别需要苯达莫司汀疗法并且具有要求限制流体和/或轴摄入的生理症状的受试 者； b) 向所述的受试者在实质上连续的少于或等于约30分钟时间内经胃肠外施用约 120ml或者更少容量的液体组合物，所述的液体组合物包含：
O
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述的苯达莫司汀为W盐酸盐存 在。
【文档编号】A61K31/4184GK104271135SQ201380023660
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2013年3月15日 优先权日:2012年3月20日
【发明者】斯瑞坎斯·孙达拉姆, 斯考特·L·塔瑞弗 申请人:鹰制药股份有限公司