用于治疗炎症和疼痛的药物组合物的制作方法

用于治疗炎症和疼痛的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及药物组合物，包含药学可接受的载体和ω-(芳基磺酰基)烷基腈化合物，或者其药学可接受的盐。本发明还涉及通过向有此需要的对象给药ω-(芳基磺酰基)烷基腈或其药学可接受的盐或溶剂化物治疗炎症、炎症相关的病症或者疼痛的方法。
【专利说明】用于治疗炎症和疼痛的药物组合物

【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物组合物，包含药学可接受的载体（carrier)和ω-(芳基磺酰基） 烷基腈化合物，或者它的药学可接受的盐。本发明还涉及该化合物用于治疗炎症或者炎症 相关的病症和疼痛的方法。

【背景技术】
[0002] 炎症是微生物或组织损伤诱导从各种细胞类型释放细胞因子和趋化因子的过程， 造成增高的血管渗透性、内皮受体的上调，以及先天性和适应性免疫系统的各种细胞的由 此增高的外出，其进入周围组织并粗略地造成炎症的经典情况，即发红、肿胀、热和疼痛。
[0003] 炎症是外伤引起的活组织的局部反应，其可以由各种内源性和外源性因素引起。 外源性因素包括物理的,化学的,和生物的因素。内源性因素包括炎症介质（inflammatory mediator)，抗原，和抗体。内源性因素通常在外源性损伤的影响下出现。炎症反应之后通 常为细胞膜的改变的结构和渗透性。内源性因素，即介质，抗原，和自身抗原（autogen)，定 义炎症反应的性质和类型，特别是在损伤区域中它的进程。在组织损伤限于介质的生成的 情形中，出现炎症的急性形式。如果免疫反应也参与该过程中，经由抗原、抗体和自身抗原 的相互作用，可出现长期的炎症过程。各种外源性作用因素，例如，感染，损伤，辐射，也通过 破坏细胞膜，启动生物化学反应，在分子水平上为炎症过程的进程作准备。
[0004] 基于物理起因，疼痛可以被划分成三种类型：感受伤害型、神经病型和混合型。
[0005] 感受伤害的疼痛是用于由被称为伤害感受器的特化的感觉神经检测到的疼痛的 术语。这些神经遍布于软组织，例如肌肉和皮肤，以及内部器官。有两种类型的感受伤害的 疼痛：躯体疼痛和内脏疼痛。内脏疼痛来自内部器官。深处躯体疼痛是由韧带、腱、骨、血管、 筋膜和肌肉中的伤害感受器的刺激引发的，并且是隐隐的，痛苦的，定位差的疼痛。实例包 括扭伤和断骨。表面疼痛是由皮肤或其他表面组织中的伤害感受器的激活引发的，并且是 剧烈的，清晰可辨的且明确定位的。造成表面躯体疼痛的损伤的实例包括轻伤和轻度（一 度）烧伤。感受伤害的疼痛通常持续时间短，并在损害康复时终止。感受伤害的疼痛的实 例包括手术后疼痛、扭伤、骨折、烧伤、碰撞、青肿和炎性疼痛。
[0006] 神经性疼痛是由影响躯体感觉系统的损害或疾病引起的疼痛。神经性疼痛起源于 在中枢或外周的神经系统中的自发性异位神经元放电。由于潜在的病因通常是不可逆的， 大多数神经性疼痛是慢性疼痛。大多数人将神经性疼痛描述为剧烈的，灼热的，麻刺的，撕 裂性的，电击性的，麻木和持久的异常性疼痛。神经性疼痛的命名是基于以病因学引发神经 系统的部位；例如，卒中后中枢疼痛、糖尿病外周神经病、疱疹后（或带状疱疹后）神经痛、 晚期癌症疼痛、幻肢疼痛。
[0007] 混合型疼痛是以感受伤害的和神经性疼痛共存为特征。例如，肌肉疼痛触发中枢 或外周神经元致敏，导致慢性下背疼痛、偏头痛和面肌疼痛。
[0008] 结缔组织受到压力和损伤的不断攻击。急性或慢性影响以及各种退行性疾病的自 然进程都在关节区域例如颈、背、臂、臀、踝和脚中产生疼痛的炎症。这些痛苦是普遍的，并 通常使人衰弱。
[0009]目前的治疗涉及炎症的发病机制组成部分的一些或全部。例如，皮质留类具有光 谱活性，并且NSAIDS更专注于抗前列腺素和镇痛。目前的治疗全部具有相对高的不良反应 率，并且不良反应是严重且危急的。
[0010] 需要有组合物和方法用于治疗炎症、炎症相关的病症和疼痛。该组合物应当经济 且易于制造，并且该方法应当有效且没有明显的副作用。


【发明内容】

[0011] 本发明涉及药物组合物，其包含药学可接受的载体，以及3-(芳基磺酰基）丙腈化 合物或者其药学可接受的盐或溶剂化物。该化合物是至少90%纯度（w/w)。
[0012] 本发明还涉及用于治疗炎症、炎症相关的病症和疼痛的方法。该方法包括向有此 需要的对象给药3_(芳基磺酰基）丙腈化合物或其药学可接受的盐的步骤。包含该活性化 合物的药物组合物可以通过任何可接受的给药模式进行给药，包括局部给药，口服给药，和 胃肠外（例如静脉内，肌肉内，皮下或直肠）给药。优选局部给药和口服。

【具体实施方式】
[0013] 定义
[0014] "烷基"是指直链或支链的具有1至12个碳原子，优选1至8个碳原子，更优选1 至6个碳原子的基团。
[0015] "芳基烷基"是指芳基-烷基-基团，优选地在该烷基部分中具有1至6个碳原子 且在该芳基部分中具有6至10个碳原子。这样的芳基烷基基团以苄基、苯乙基等为例。
[0016] "环烷基"是指含有3至12个碳原子的具有单个环或多个稠合环的环烷基基团，其 可以任选地被1至3个烷基取代。这样的环烷基基团包括，作为示例，单环结构例如环丙基、 环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，或者多环结构例 如金刚烧基等。
[0017] 本文中使用的"药学可接受的盐"是保持母体化合物的期望的生物活性并且不带 来不希望的毒理学效果的盐。药学可接受的盐形式包括各种结晶体多晶型物以及不同盐的 非晶型形式。该药学可接受的盐可以与金属或有机的平衡离子形成，包括但不限于，碱金属 盐例如钠或钾；碱土金属盐例如镁或钙；和铵或四烷基铵盐，即NX 4+(其中X为C1J。
[0018] 在本文中使用的"溶剂化物"为加成络合物，其中该化合物与可接受的共溶剂以某 个固定比例结合。共溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乳酸十二烷基酯、乳酸十四烷基酯、乳 酸十六烷基酯、肉豆蘧酸异丙酯、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1- 丁醇、异丁醇、叔-丁醇、丙 酮、甲基乙基酮、乙腈、苯、甲苯、（多种）二甲苯、乙二醇、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、N-甲基 甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、吡啶、二氧杂环己烷，和二乙醚。
[0019] ω -(芳基磺酰基）烷基腈
[0020] 本发明人已发现式I的ω-(芳基磺酰基）烷基腈（或ω-(芳基磺酰基）烷腈） 或其药学可接受的盐或溶剂化物对治疗炎症、炎症相关的病症和疼痛是有效的。
[0021]

【权利要求】
1. 一种药物组合物，包含药学可接受的载体和化合物A、B、C或D，或者它们的药学可接 受的盐：
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物具有至少90% (w/w)纯度，并 且所述组合物是凝胶剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、或者贴剂的局部形式。
3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述药学可接受的载体是选自由乳酸月桂 酯、二乙二醇单乙基醚、辛酸/癸酸甘油三酸酯、奥替柳酯、聚硅氧烷流体、角鲨烯和向日葵 油组成的组的软化剂。
4. 根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述药学可接受的载体是选自由乳酸酯和 二乙二醇单乙基醚组成的组的渗透促进剂。
5. 根据权利要求4所述的药物组合物，还包括丙烯酸酯/C10-30烷基和三（2-羟基乙 基）胺。
6. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物具有至少90% (w/w)纯度，并 且所述组合物是片剂或胶囊的形式。
7. 根据权利要求1所述的药物组合物，用于治疗对象中的炎症或疼痛。
8. 根据权利要求7所述的药物组合物，用于减轻或缓解炎症的局部表现的症状，其特 征是急性或慢性肿胀、疼痛或者发红。
9. 根据权利要求7所述的药物组合物，用于局部制剂中。
10. 根据权利要求7所述的药物组合物，用于口服制剂中。
11. 根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述炎症和/或疼痛与选自由肌骨骼扭 伤、肌骨骼损伤、腱病、外周神经根病、骨关节炎、退行性关节疾病、幼年型关节炎、痛风、关 节强硬性脊椎炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、肋软骨炎、腱炎、粘液囊炎、颞下颌关节 综合征和纤维肌痛组成的组的骨骼或肌肉的疾病或状况相关。
12. 根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述炎症和/或疼痛与关节、韧带、腱、骨、 肌肉或者筋膜相关。
13. 根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述炎症和/或疼痛与皮炎或银屑病相 关。
14. 根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述皮炎是特应性皮炎或接触性皮炎。
15. 根据权利要求1所述的药物组合物，用于治疗炎性皮肤疾病或病症，其中所述炎性 皮肤疾病或病症是皮炎、银屑病，或者痤疮。
16. 根据权利要求15所述的药物组合物，用于治疗特应性皮炎并缓解一种或多种选自 由红斑、硬结、苔藓样变、脱皮以及渗出和结痂组成的组中的症状。
17. 根据权利要求15所述的药物组合物，用于治疗银屑病并缓解一种或多种选自由红 斑、脱皮和/或银屑病伤口的厚度组成的组中的症状。
18. 根据权利要求15所述的药物组合物，用于治疗痤疮并缓解选自由闭合性粉刺、丘 疹、脓疱、结节和囊肿组成的组中的痤疮损伤。
【文档编号】A61K31/095GK104363902SQ201380029726
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2013年6月4日 优先权日:2012年6月5日
【发明者】约瑟夫·P·圣劳伦特, 杰拉尔德·S·琼斯, 大卫·M·布雷斯 申请人:欧拉泰克工业有限责任公司