用于治疗涉及调节兰诺定受体的调节障碍的活性剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及1，4-苯并噻吖庚因衍生物及其在治疗与调节在细胞中起作用的钙通道的兰诺定受体(RyRs)相关的病症、障碍和疾病中的用途。本发明还公开了包含所述化合物的药物组合物及其在治疗与RyRs相关的疾病和病症、特别是心脏障碍、肌肉骨骼障碍和中枢神经系统(CNS)障碍中的用途。
【专利说明】用于治疗涉及调节兰诺定受体的调节障碍的活性剂
[0001] 发明领域
[0002] 本发明涉及1，4_苯并噻吖庚因衍生物及其在治疗与调节在细胞中起作用的钙通 道的兰诺定受体（RyRs)相关的障碍和疾病中的用途。本发明还公开了包含这些化合物的 药物组合物及其在治疗与RyRs相关的疾病和病症、特别是心脏障碍、肌肉骨骼障碍和中枢 神经系统（CNS)障碍中的用途。
[0003] 发明背景
[0004] 肌浆网（SR)细胞中作为专用胞内钙（Ca2+)储存起作用等的结构。RyRs是SR中 开放和闭合以调节Ca 2+从SR释放入细胞的胞内细胞质的通道。Ca2+从SR释放入细胞质增 加胞质Ca2+浓度。RyRs的开放几率是指RyR在任意指定时刻开放且由此能够使Ca 2+从SR 释放入细胞质的可能性。
[0005] 存在3种类型的RyR，其全部是高度同源性的：RyRl、RyR2和RyR3。RyRl主要在 骨骼肌和其它组织内发现，RyR2主要在心脏和其它组织内发现，且RyR3在脑和其它组织内 发现。RyR是四聚体。RyR复合物的部分由4种RyR多肽与4种FK506结合蛋白（FKBPs) (钙通道稳定蛋白（calstabins))、特别是FKBP12(钙通道稳定蛋白1)和FKBP12. 6(钙通 道稳定蛋白2)结合形成。|丐通道稳定蛋白1结合RyRl和RyR3,而|丐通道稳定蛋白2结合 RyR2。钙通道稳定蛋白结合RyR(l个分子/RyR亚单位）、稳定RyR功能、有利于相邻RyRs 之间的偶联门控和通过稳定通道闭合状态防止通道异常活化（Ca 2+渗漏）。
[0006] S诺定夸体2和心肿疾病
[0007] 在心脏横纹肌中，RyR2是兴奋-收缩（EC)偶联和肌肉收缩所需的主要的Ca2+释放 通道。在EC偶联期间，动作电位零相过程中心肌细胞膜活化电压门控Ca 2+通道。Ca2+通过 开放电压门控通道流入由此启动Ca2+从SR中经RyR2释放。该过程称作Ca 2+_诱导的Ca2+ 释放。RyR2-介导的Ca2+-诱导的Ca2+释放随后活化心脏细胞中的收缩蛋白质，从而导致心 肌收缩。
[0008] 蛋白激酶A(PKA)使RyR2磷酸化是"斗争或逃逸"响应的重要组成部分，其通过 增加对于指定触发物释放的Ca 2+的量增加心脏EC偶联增益。这种信号传导途径提供了一 种机制，通过该机制，交感神经系统（SNS)活化导致心输出量增加作为对应激的响应。PKA 使RyR2磷酸化导致钙通道稳定蛋白2从通道中部分解离，由此导致开放几率增加和Ca 2+从 SR释放入胞内细胞质增加。
[0009] 心力衰竭（HF)的特征在于持续的高肾上腺素能状态，其中血清儿茶酚胺水平长 期升高。这种长期高肾上腺素能状态的结果是RyR2持续的PKA高度磷酸化，使得每个同 型四聚化RyR2通道中的4个Ser2808中的3-4个长期磷酸化（Marx S0等人Cell，2000 ; 101⑷：365-376)。特别地，RyR2的长期PKA高度磷酸化与通道-稳定亚单位钙通道稳定蛋 白2从RyR2通道大分子复合物中耗尽相关。钙通道稳定蛋白耗尽导致SR Ca2+从RyR复合物 中舒张性"渗漏"，这促成了收缩力受损（Marx等人，2000)。由于内向去极化电流活化，所以 这种舒张性SR Ca2+"渗漏"还与致命性心律不齐相关（Lehnart等人，J Clin Invest. 2008; 118(6) :2230-2245)。实际上，用缺乏PKA磷酸化位点的RyR2改造的小鼠的心肌梗死（MI) 后 HF 进展得以预防（Wehrens XH 等人 Proc NatlAcad Sci USA.2006;103(3) :511-518)。 此外，HF中RyR2的长期PKA高度磷酸化与RyR2大分子复合物重建相关，所述RyR2大分子 复合物包括磷酸酶（Marx等人2000)PP1和PP2a(Ser2808的去磷酸化受损）和cAMP-特异 性4型磷酸二酯酶（PDE4D3)从RyR2复合物中耗尽。TOE4D3从RyR2复合物中耗尽导致局 部 cAMP 水平持续升高（Lehnart SE 等人，Cell2005;123(l) :25-35)。因此，舒张性 SR Ca2+ 渗漏促成HF进展和心律失常。此外，近期的报告已经证实模拟RyR2的组成型PKA高度磷酸 化的RyR2-S2808D+/+(天冬氨酸替代丝氨酸2808)敲除小鼠显示钙通道稳定蛋白2耗尽和 渗漏性RyR2。RyR2-S2808D+/+小鼠发生年龄依赖性心肌病，显示RyR2氧化和亚硝基化升 高即减少的SR Ca2+储存含量和舒张性SR Ca2+渗漏增加。心肌梗死后，RyR2-S2808D+/+小 鼠显示与WT同窝出生仔畜相比死亡率增加。用稳定RyR2-钙通道稳定蛋白2相互作用（TO 2007/024717)的S107即1，4_苯并噻吖庚因衍生物治疗抑制了 RyR2-介导的舒张性SR Ca2+ 渗漏且减少了 WT 和 RyR2-S2808D+/+小鼠中的 HF 进展（Shah 等人 J Clin Invest. 2010Dec 1 ； 120 (12) :4375-87)〇
[0010] 此外，RyR2包含约33个游离硫氢基残基，其赋予细胞氧化还原状态高度敏感性。 半胱氨酸氧化有利于RyR开放和SR Ca2+渗漏。Shan等人，2010证实RyR2的氧化和亚硝基 化和稳定亚单位钙通道稳定蛋白2从RyR2中解离诱导SR Ca2+渗漏。
[0011] 儿茶酚胺依赖性室性心动过速（CPVT)是具有结构正常心脏的个体中的遗传性疾 病。超过50种不同的RyR2突变与CPVT相关。CPVT患者从幼儿到成年期间经历晕厥和心 脏形猝死（S⑶），且截至到35岁时的死亡率达50%。具有CPVT的个体在进行锻炼时存在 室性心律失常，但在休息时不发生心律不齐。CPVT-相关RyR2突变因钙通道稳定蛋白2亚 单位结合减少而导致"渗漏性"RyR2通道（Lehnart等人，2008)。因RyR2中R2474S突变产 生的杂合型小鼠（RyR2_R2474S小鼠）显示自发性泛发性强直阵挛性癫痫发作（在无心律 不齐的存在下发生）、锻炼诱导的室性心律失常和S⑶。用S107治疗增强了钙通道稳定蛋 白2与突变型RyR2-R2474S通道结合，抑制了该通道渗漏，防止了心律失常，并且升高了癫 痫发作阈值（Lehnart等人，2008)。
[0012] &诺定夸体1和骨骼肌疾病
[0013] 骨骼肌收缩通过SR Ca2+经RyRl的释放而被活化。横向（T)-小管膜的去极化活 化二氢吡啶受体电压感受器（Cavl. 1)，由此通过直接蛋白-蛋白相互作用活化RyRl通道， 导致SR Ca2+储存释放。Ca2+结合肌钙蛋白C，从而允许肌动蛋白-肌球蛋交叉桥连发生和 肌原纤维节缩短。
[0014] 在肌肉紧张延长（例如马拉松长跑期间）或疾病例如心力衰竭的情况下，两者的 特征均在于SNS长期活化，骨骼肌功能受损，可能归因于EC偶联改变。特别地，每次肌肉 收缩过程中Ca2+从SR中释放的量减少，异常Ca 2+释放事件可能发生，且Ca2+再摄取减缓 (Reiken，S，等人2003. J. Cell Biol. 160:919-928)。这些观察结果启示骨骼肌上SNS长期 活化的有害作用可能至少部分归因于Ca2+信号传导缺陷。
[0015] RyRl大分子复合物由560-kDa RyRl亚单位的四聚体组成，所述560-kDa RyRl亚 单位形成调节通道功能PKA和磷酸二酯酶4D3 (TOE4D3)、蛋白质磷酸酶1 (PP1)和钙通道稳 定蛋白1的蛋白质的骨架。A-激酶锚定蛋白（mAKAP)使PKA和TOE4D3靶向RyRl，而亲棘蛋 白使 PP1 靶向通道（Marx 等人 2000 ;Brillantes 等人，Cell，1994, 77, 513-523 ;Bellinger 等人 J. Clin. Invest. 2008,118,445-53)。PKA、PP1 和 PDE4D3 的催化和调节亚单位调节 PKA-介导的RyRl在Ser2843 (小鼠中的Ser2844)的磷酸化。已经证实PKA-介导的RyRl 在Ser2844的磷酸化增加了该通道对胞质Ca2+的敏感性，降低了钙通道稳定蛋白1对RyRl 的结合亲和力，并且使该通道的闭合状态失去稳定性（Reiken等人，2003;Marx，S. 0.等 人，Science，1998, 281 :818-821)。据报道钙通道稳定蛋白1在骨骼肌中的浓度约200nM， 且RyRl的PKA磷酸化降低了钙通道稳定蛋白1对RyRl的结合亲和力，从约100-200nM至 600nM以上。因此，在生理学条件下，因RyRl在Ser2843的PKA磷酸化导致的钙通道稳定 蛋白1对RyRl结合亲和力的降低足以基本上减少了钙通道稳定蛋白1存在于RyRl复合物 中的量。RyRl在Ser2843的长期PKA高度磷酸化（定义为存在于每个RyRl同型四聚体中 的4个PKA Ser2843位点的3或4个的PKA磷酸化）导致"渗漏性，，通道（即易于在休息 时开放的通道），这促成了与持续性高肾上腺素能状态相关的骨骼肌功能障碍，例如发生在 具有心力衰竭的个体中（Reiken等人，2003)。
[0016] 此外，已经报道，通过非磷酸化的翻译后修饰、例如通过半胱氨酸残基上游离硫氢 基的亚硝基化（s-亚硝基化）和通道氧化调节RyRl增加RyRl通道活性。经证实RyRl的 S-亚硝基化和氧化各自减少了钙通道稳定蛋白1与RyRl结合。
[0017] 预先Bellinger 等人（Proc. Natl. Acad. Sci. 2008,105(6) :2198-2002)报道，在小 鼠和人中的极端锻炼期间，RyRl进行性PKA-高度磷酸化，S-亚硝基化和TOE4D3和钙通道 稳定蛋白1耗尽，导致"渗漏性"通道，其导致小鼠中的运动能力下降。用S107治疗防止了 钙通道稳定蛋白1从RyRl复合物中耗尽，改善了力的产生和运动能力，并且降低了 Ca2-依 赖性中性蛋白酶卡配因的活性和血浆肌酐激酶水平。
[0018] 杜兴肌营养不良（DMD)是主要致命性儿童遗传疾病之一。DMD是X-连锁的，其在 3, 500个男性初生婴儿中就侵害1个，且典型地导致截至到?30岁死于呼吸或心力衰竭。 与DMD相关的肌营养不良蛋白中的突变导致肌营养不良蛋白完全缺失，由此破坏了肌膜下 细胞骨架与胞外基质之间的连锁。这种连锁是保护和稳定肌肉收缩诱导的损伤所必需的。 目前，无法治愈DMD且临床中的大部分治疗是治标性的。在I/II期临床试验中新出现的干 预措施是外显子跳跃、筒箭毒碱抑制和增量调节肌营养不良蛋白相关蛋白质。然而，使用全 身递送、支持性外显子跳跃和增量调节肌营养不良蛋白相关蛋白质存在问题。此外，在1/ II期临床试验中，增加肌肉尺寸的筒箭毒碱失活未显示肌肉强度或功能改善。因肌营养不 良蛋白中的突变导致的肌浆不稳定存在级联效应。一种主要的效应在于细胞溶质Ca 2+浓度 增加，这导致Ca2-依赖性蛋白酶（卡配因）活化。另一种效应在于炎症和升高的iNOS活 性，这可以导致蛋白质、脂质和DNA的氧化/亚硝基化。DMD肌肉病理学情况是进行性的且 远超过肌膜的不稳定性。因此，这种病理学情况与增加对进一步损伤的易感性的肌膜不稳 定性一致。近期证实RyRl的过渡氧化或亚硝基化可以破坏钙通道稳定蛋白1与RyRl复合 物之间的相互作用，导致肌营养不良症（mdx)小鼠模型中的RyRl渗漏和肌无力，且用S107 治疗改善了这种小鼠模型中的肌肉功能指数（Bellinger，A.等人2009，Nature Medicine, 15 :325-330) 〇
[0019] 与年龄相关的肌肉量和力缺失（少肌症）促成了残疾和死亡率增加。Andersson， D?等人（Cell Metab.2011Aug 3;14(2) :196-207)报道，来自衰老（24个月）的小鼠的RyRl 与来自较年轻（3-6个月）成年鼠的RyRl相比被氧化，半胱氨酸-亚硝基化且钙通道稳定 蛋白1耗尽。这种RyRl通道复合物重建导致具有开放几率增加的"渗漏性"通道，导致骨骼 肌中胞内钙渗漏。用S107治疗衰老小鼠稳定了钙通道稳定蛋白1与RyRl结合，减少了胞 内钙渗漏，减少了活性氧（ROS)，并且增强了强直性Ca 2+释放、肌肉-特异性力和运动能力。
[0020] PCT 国际专利公开 WO 2005/094457、W0 2006/101496 和 W02007/024717 公开了 1， 4-苯并噻吖庚因衍生物及其在治疗心脏、骨骼肌和认知障碍等中的用途。
[0021] PCT国际专利公开W0 2008/060332涉及1，4-苯并噻吖庚因衍生物在治疗和/或 预防患有例如肌营养不良症这样的病理学情况的个体或患有肌疲劳作为持续、长期和/或 大强度运动或长期紧张结果的个体中的肌疲劳中的用途。
[0022] PCT国际专利公开W0 2008/021432涉及1，4-苯并噻吖庚因衍生物在治疗和/或 预防侵害神经系统的疾病、障碍和病症中的用途。
[0023] PCT国际专利公开W0 2012/019076涉及1，4-苯并噻吖庚因衍生物在治疗和/或 预防心肌缺血/再灌注损伤中的用途。Fauconnier等人，Proc Natl Acad Sci USA, 2011， 108 (32) : 13258-63报道了半胱天冬酶-8活化介导的RyR渗漏导致心肌缺血-再灌注后左 心室损伤，且用S107治疗抑制了 SR Ca2+渗漏，减少了室性心律失常、梗塞面积和再灌注后 15天时的左心室重建。
[0024] PCT国际专利公开W0 2012/019071涉及1，4-苯并噻吖庚因衍生物在治疗和/或 预防少肌症中的用途。
[0025] PCT国际专利公开W0 2012/037105涉及1，4-苯并噻吖庚因衍生物在治疗和/或 预防应激诱发的神经元障碍和疾病中的用途。
[0026] 对鉴定用于有效治疗与RyRs相关的障碍和疾病包括骨骼肌肉和心脏障碍和疾 病的新化合物存在需求。更具体地，仍然需要鉴定新的活性剂，其可以用于例如通过修复 RyR通道中的渗漏和增强钙通道稳定蛋白与PKA-磷酸化/氧化/亚硝基化RyRs结合治疗 RyR-相关障碍，并且使RyRs突变，否则，它们对钙通道稳定蛋白具有的亲和力减少或不与 之结合。
[0027] 发明概沭
[0028] 本发明提供了新的1，4_苯并噻吖庚因衍生物及其药学可接受的盐。在一些实施 方案中，本发明的化合物是兰诺定受体（RyR)钙通道稳定剂，有时称作"Rycals?"。本发 明还提供了这些化合物在治疗与RyRs相关的障碍和疾病中的使用方法。
[0029] 本发明的化合物选自W0 2007/024717中所述的1，4_苯并噻吖庚因衍生物。TO 2007/024717描述了结构类似的化合物，然而，正如本文进一步所述的，已经发现这些化合 物高度不稳定且因此其作为药物的治疗用途受限。基于本申请的问题因此在于提供可选的 1，4_苯并噻吖庚因衍生物，其不仅具有药理学活性-而且具有有利的特性，例如高度代谢 稳定性，且因此适合于作为治疗与RyR相关的疾病和病症例如心脏、骨骼肌肉和中枢神经 系统（CNS)障碍的药物。已经令人意外地发现，式（I)的化合物是稳定的并且具有药理学 活性，因此对基于本发明的问题提供了技术解决方案。
[0030] 本发明的化合物表示为式（I)的结构：
[0031]
【权利要求】
1. 结构式⑴表示的化合物：
其中 R 是 COOH ; 及其药学可接受的盐。
2. 根据权利要求1的化合物，其为与药学可接受的酸或碱的盐的形式。
3. 根据权利要求2的化合物，其中所述盐选自钠盐、钾盐、镁盐、半富马酸盐、盐酸盐和 氢溴酸盐，优选其中所述盐是钠盐或半富马酸盐。
4. 根据权利要求1的化合物，其选自：
5. 根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，由结构式（1)表示：
6. 根据权利要求5的化合物，其为与药学可接受的酸或碱的盐的形式。
7. 根据权利要求6的化合物，其中所述盐选自钠盐、钾盐、镁盐、半富马酸盐、盐酸盐和 氢溴酸盐。
8. 根据权利要求7的化合物，其中所述盐是钠盐。
9. 根据权利要求7的化合物，其中所述盐是半富马酸盐。
10. 药物组合物，其包含根据权利要求1-9任一项的化合物和一种或多种药学可接受 的赋形剂或载体。
11. 根据权利要求10的药物组合物，其用于治疗或预防选自心脏障碍和疾病、肌疲劳、 肌肉骨骼障碍和疾病、CNS障碍和疾病、认知功能障碍、神经肌肉障碍和疾病、骨障碍和疾 病、癌症恶病质、恶性体温过高、糖尿病、心脏型猝死和婴儿猝死综合征的病症或用于改善 认知功能。
12. 用于治疗或预防选自心脏障碍和疾病、肌疲劳、肌肉骨骼障碍和疾病、CNS障碍和 疾病、认知功能障碍、神经肌肉障碍和疾病、骨障碍和疾病、癌症恶病质、恶性体温过高、糖 尿病、心脏型猝死和婴儿猝死综合征的病症或用于改善认知功能的方法，该方法包括对有 此需要的个体施用治疗有效量的根据权利要求1-9任一项的化合物或权利要求10的药物 组合物，以执行这种治疗。
13. 根据权利要求10的药物组合物，其用于治疗或预防根据权利要求11的病症或根据 权利要求12的方法，其中所述病症与兰诺定受体1 (RyRl)、兰诺定受体类型（RyR2)、兰诺定 受体3型（RyR3)或其组合的功能异常相关。
14. 根据权利要求10的药物组合物，其用于治疗或预防根据权利要求11的病症或权 利要求12的方法，其中所述心脏障碍和疾病选自不规则心跳障碍和疾病，例如选自房性和 室性心律失常、房性和心室颤动、房性和室性快速型心律失常、房性和室性心动过速、儿茶 酚胺依赖性室性心动过速（CPVT)和锻炼诱发的其变化形式的不规则心跳障碍和疾病；锻 炼诱发的不规则心跳障碍和疾病；心力衰竭；充血性心力衰竭；慢性心力衰竭；急性心力衰 竭；收缩性心力衰竭；舒张性心力衰竭；急性代偿性心力衰竭；心肌缺血/再灌注（I/R)损 伤；慢性阻塞性肺疾病；冠状动脉血管成形术后I/R损伤或治疗心肌梗死的溶栓后（MI); 和高血压。
15. 根据权利要求10的药物组合物，其用于根据权利要求11的治疗或预防或根据权利 要求12的方法，其中所述肌疲劳归因于骨骼肌疾病、障碍或病症。
16. 根据权利要求10的药物组合物，其用于根据权利要求11的治疗或预防或根据权 利要求12的方法，其中所述肌肉骨骼障碍、疾病或病症选自锻炼诱发的骨骼肌疲劳；归因 于延长锻炼或高强度锻炼的锻炼诱发的肌疲劳；先天性肌病；肌营养不良症，例如杜兴肌 营养不良（DMD)、贝克肌营养不良（BMD)、角膜缘带肌营养不良（LGMD)、面肩肱型营养不良、 肌强直性肌营养不良、先天性肌营养不良症（CMD)、远侧肌营养不良、埃-德二氏肌营养不 良和眼咽肌营养不良；脊髓性肌萎缩（SMA)、脊柱和延髓肌萎缩（SBMA)、与年龄相关的肌疲 劳；少肌症、中央核疾病；癌症恶病质；膀胱障碍；和失禁。
17. 根据权利要求10的药物组合物，其用于根据权利要求11的治疗或预防或根据权利 要求12的方法，其中所述CNS障碍和疾病选自阿尔茨海默病（AD)、神经病、癫痫症、帕金森 病（PD)和亨廷顿病（HD);且所述神经肌肉障碍和疾病选自脊髓小脑性共济失调（SCA)和 肌萎缩侧索硬化（ALS，Lou Gehrig病）。
18. 根据权利要求10的药物组合物，其用于根据权利要求11的治疗或预防或根据权 利要求12的方法，其中所述认知功能障碍与应激相关或与年龄相关，或其中所改善的认 知功能是短期记忆、长期记忆、注意或学习，或其中所述认知功能障碍与疾病或障碍相关， 所述疾病或障碍选自阿尔茨海默病（AD)、注意力缺陷伴多动障碍（ADHD)、孤独症谱系障 碍（ASD)、一般焦虑症（GAD)、强迫性障碍（0⑶)、帕金森病（PD)、创伤后精神紧张性障碍 (PTSD)、精神分裂症、双相情感障碍和严重抑郁。
19. 根据权利要求10的药物组合物，其用于根据权利要求11的治疗或预防或根据权利 要求12的方法，其中所述病症是癌症恶病质，优选归因于具有骨转移的癌症。
20. 根据权利要求10的药物组合物，其用于根据权利要求11的治疗或预防或根据权利 要求12的方法，其中以足以恢复或增强钙通道稳定蛋白2结合RyR2的剂量使用所述化合 物。
21. 根据权利要求10的药物组合物，其用于根据权利要求11的治疗或预防或根据权利 要求12的方法，其中以足以恢复或增强钙通道稳定蛋白1结合RyRl的剂量使用所述化合 物。
22. 根据权利要求10的药物组合物，其用于根据权利要求11的治疗或预防或权利要求 12的方法，其中以足以减少Ca2+通过RyR通道渗漏的剂量使用所述化合物。
23. 根据权利要求1-9任一项的化合物或其盐，其用于治疗或预防选自心脏障碍和疾 病、肌疲劳、肌肉骨骼障碍和疾病、CNS障碍和疾病、认知功能障碍、神经肌肉障碍和疾病、骨 障碍和疾病、癌症恶病质、恶性体温过高、糖尿病、心脏型猝死和婴儿猝死综合征的病症或 用于改善认知功能。
24. 根据权利要求10的药物组合物，其用于根据权利要求11的治疗或预防或根据权 利要求12的方法，还包含应用对所关注的mRNA中的剪接序列具有特异性的反义寡核苷酸 (A0)，其用于增强所述所关注的mRNA中的外显子跳跃。
25. 根据权利要求24的药物组合物，其用于治疗杜兴肌营养不良（DMD)，其中所述反义 寡核苷酸（A0)对DMD基因的至少一个外显子的剪接序列、优选DMD基因的外显子23、45、 44、50、51、52和/或53的剪接序列具有特异性。
26. 用于治疗具有杜兴肌营养不良（DMD)的个体的方法，包含下列步骤：给所述个体施 用根据权利要求1-9任一项的化合物或根据权利要求10的与反义寡核苷酸（A0)组合的药 物组合物，所述反义寡核苷酸（AO)对DMD基因的至少一个外显子的剪接序列、优选DMD基 因的外显子23、45、44、50、51、52和/或53的剪接序列具有特异性。
27. 根据权利要求1-9任一项的化合物的制备方法，包含下列步骤：使下式的化合物
【文档编号】A61P19/08GK104350045SQ201380030477
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年4月17日 优先权日:2012年4月18日
【发明者】J·阎, S·贝尔维迪尔, Y·韦布, M·贝特朗, N·维尔诺夫 申请人:法国施维雅药厂, 阿姆格药物公司