漱口水乳液的制作方法
【专利摘要】本发明公开了配制为稳定的水包油乳液的口腔护理漱口水组合物，所述组合物包含：(a)至少约0.025重量％的季铵抗微生物剂，(b)至少约0.05重量％的基本上水不溶性挥发性油，和(c)至少约50重量％的水，其中所述乳液包含平均粒度为约350nm或更低的油滴。季铵抗微生物剂的例子包括季铵化合物如十六烷基氯化吡啶(CPC)、十四烷基氯化吡啶、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶或杜灭芬。
【专利说明】漱口水乳液
【技术领域】
[0001] 本发明涉及以水包油乳液形式配制的漱口水组合物，所述组合物包含一种或多种 口腔护理活性物质和风味油。
【背景技术】
[0002] 消费者常规地使用口腔护理产品如漱口水作为它们口腔护理卫生方案的一部分， 以提供治疗、卫生和美容有益效果。治疗有益效果包括：龋齿预防，其通常通过使用各种氟 化物盐来递送；通过使用抗微生物剂如三氯生、氟化亚锡、季铵化合物或精油，预防齿龈炎 和牙周病；或通过使用成分如氯化锶、氟化亚锡或硝酸钾，防治过敏症。卫生和美容有益效 果包括：牙斑和牙结石形成的防治，牙齿色斑的去除和预防，牙齿美白，口气清新，以及口感 印象（其可被广泛地表征为口感美观性）的总体改善。牙结石和牙斑以及行为和环境因素 导致牙齿色斑的形成，从而严重影响了牙齿的美观。促使牙齿变色的行为和环境因素包括 定期饮用咖啡、茶、可乐或吸食烟草产品，并且还包括使用某些口腔产品，所述口腔产品包 含促使牙齿变色的成分如阳离子抗微生物剂。
[0003]因此，在液体载体中配制包含一种或多种口腔护理试剂的漱口水以解决上述需 要，所述液体载体通常包含一种或多种水作为主要溶剂组分，一种或多种其它溶剂如乙醇， 一种或多种表面活性剂，一种或多种湿润剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂。除了 产品安全性注意事项以外，配制漱口水产品还需要谨慎平衡许多因素，包括：（1)活性组分 的化学稳定性、相容性和生物利用率，以递送旨在的治疗和/或美观有益效果；（2)产品的 味道和口感特性，以提供消费者可接受性，并且还鼓励使用者遵从重复使用，并且在口腔中 保留更久以提供功效；（3)避免或减少使用期间的负效应，如可能源自阳离子抗微生物组 分的牙齿变色；以及（4)产品的物理稳定性，以用于可接受的储存寿命和商业可行性。
[0004] 市场上的漱口水通常为"透光"或透明产品，即均相或单相产品，其中所有组分完 全溶解于液体载体中，所述液体载体为水或水/溶剂混合物。外观透明且均相的产品一般 被认为是赏心悦目的，并且是消费者偏爱的。此外，非均相或相分离的产品可能在使用期间 造成活性物质不稳定递送。漱口水可包含一种或多种基本上水不溶性的组分，如赋予合意 味道的风味剂或调味剂。调味剂的例子为风味油如胡椒薄荷、留兰香、冬青和肉桂。风味油 属于称为"挥发性油"的一类材料，其水溶解度可不同，但是一般不易以提供所期望调味功 效或作用的浓度溶于含水体系中。因此，为形成透明溶液，需要增溶剂。此类增溶剂包括溶 剂如乙醇、丙二醇、或聚乙二醇，和表面活性剂如泊洛沙姆和聚山梨醇酯。溶剂不总是适宜 的，因为它们可赋予令人不悦的味道或感觉-具体为化学品味道、苦味或灼热感。溶剂还 可能是昂贵的，并且在加工厂中大量处理是不理想的。例如，乙醇是易燃的。以高含量使 用的表面活性剂也可能赋予苦味或皂味，并且具有造成组织发炎和口腔脱皮的倾向。另外， 表面活性剂可能对一些活性成分的生物利用率具有不利的影响。例如，表面活性剂可能由 于在含水载体中形成混合胶束，这些胶束影响生物利用率，从而降低阳离子抗微生物剂如 十六烷基氯化吡啶I翁（CPC)和洗必泰的生物利用率。此外，CPC的生物利用率可能因风味 油自身或因加入电解质或其它水溶性组分如氟化物和糖精而降低。就风味油而言，高含量 以及使用相对更加水不溶性的风味剂如胡椒薄荷和留兰香，极难配制具有高CPC生物利用 率的透明溶液。透明CPC制剂一般限于使用通常不超过约0. 15%适度含量的更加水溶性的 风味剂如冬青和肉桂。
[0005] 配制含水漱口水虽然在许多方面令人满意，但是仍需要进一步改进，特别是包含 含量比通常所用高得多的基本上水不溶性组分如风味油。风味油由于它们的味道和抗微生 物剂有益效果而为漱口水的重要组分。本发明通过使用乳液，特别是水包油乳液，解决了与 配制高含量风味油与其它活性物质组合相关联的难题。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及配制为水包油乳液的口腔护理漱口水组合物，所述组合物包含：
[0007] (a)至少约0· 025重量％的季铵抗微生物剂，
[0008] (b)至少约0· 05重量％的基本上水不溶性挥发性油，和 [0009] (c)至少约50重量％的水，
[0010]其中所述乳液包含平均粒度为约350nm或更低的油滴。
[0011]季铵抗微生物剂的例子包括季铵化合物如十六烷基氯化吡啶4翁（CPC)、十四烷基 氯化批陡儒、N-十四烧基-4-乙基氯化批聢猶或杜灭芬。
[0012] 对于本领域的技术人员来说，通过下面的详细描述，本发明的这些和其它的特征、 方面和优点将变得显而易见。
【具体实施方式】
[0013] 尽管说明书通过具体指出并清楚地要求保护本发明的权利要求作出结论，但是据 信通过以下【具体实施方式】将更好地理解本发明。
[0014] 除非另外指明，下文中所用的所有百分比和比率均按组合物总体的重量计。除非 另外指明，本文提及的所有成分的百分数、比例和含量均基于该成分的实际含量，并不包括 在市售产品中可以与这些成分一起使用的溶剂、填料或其它物质。除非另外指明，本文提及 的所有测量均在约25°c下进行。
[0015] 本文中"包含/包括"是指可被加入不影响最终结果的其它步骤和其它组分。该 术语包括术语"由…组成"和"基本上由…组成"。
[0016] 如本文所用，单词"包括/包含"及其变体旨在是非限制性的，使得列表中项目的 叙述不排除其它也可能在本发明的材料、组合物、装置和方法中有用的类似项目。
[0017] 如本文所用，单词"优选的"、"优选地"和它们的变体是指在特定环境下能够提供 特定有益效果的本发明的实施例。然而，其它的实施例在相同或其它环境下也可为优选的。 此外，一个或多个优选实施例的表述并不表示其它实施例是无用的，并且不旨在从本发明 的范畴排除其它的实施例。
[0018] 所谓" 口腔护理组合物"是指这样的一种产品，其在一般使用过程中不是为了特定 治疗剂的全身给药的目的而被有意吞咽，而是为了口腔活性的目的，在口腔中保留足够长 的时间以实质性接触所有的牙齿表面和/或口腔组织。所述口腔护理组合物可为多种形 式，包括牙膏、洁齿剂、牙胶、齿龈胶、漱口水、摩丝、泡沫、义齿产品、口喷剂、锭剂、咀嚼片或 口香糖。该口腔护理组合物还可掺入到条带或膜上，以直接施用或粘附到口腔表面。
[0019] 如本文所用，术语"漱口水"包括本领域称为洗口药或牙用漱口液、口喷剂、牙用溶 液和冲洗流体的液体制剂。
[0020] 除非另外指明，如本文所用，术语"洁齿剂"是指糊剂、凝胶或液体制剂。洁齿剂组 合物可为单相组合物，或者可为两种或更多种单独洁齿剂组合物的组合。洁齿剂组合物可 为任何所需形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝胶的，或它们的任意组合。 在包括两种或更多种单独洁齿剂组合物的牙粉中，每种洁齿剂组合物均可被包含于物理上 分开的分配器室中，并且被并排分配。
[0021] 如本文所用，术语"分配器"是指任何适于分配组合物（如洁齿剂）的泵、管或容 器。
[0022] 术语"牙齿"是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。
[0023] 术语"可药用载体"、"口服用载体"或"赋形剂"包括安全有效的材料和常规添加 齐U，如口腔护理组合物中所用的那些，包括但不限于氟离子源、抗微生物剂、抗炎剂、抗牙结 石剂或抗牙垢剂、脱敏剂、过氧化物源、研磨剂如二氧化硅、缓冲剂、碱金属碳酸氢盐、增稠 材料、湿润剂、水、表面活性剂、乳化剂、抗变色剂、牙齿亲和剂、二氧化钛、木糖醇、精油、凉 爽剂、甜味剂、或其它感觉剂和着色剂。
[0024] 如本文所用，术语"精油"是指由植物蒸馏或压榨出的挥发性的油和这些挥发性的 油的组分。典型的精油和它们的主要组分是得自以下物质的那些：例如百里香（百里酚、香 芹酚）、牛至（香芹酚、萜烯）、柠檬（柠檬烯、萜品烯、水芹烯、菔烯、柠檬醛）、柠檬香草（柠 檬醛、甲基庚烯酮、香茅醛、香叶醇）、橙花（里哪醇、β-菔烯、柠檬烯）、橙（柠檬烯、柠檬 醛）、茴芹（对丙烯基茴香醚、黄樟素）、丁香（丁子香酚、丁子香基乙酸酯、石竹烯）、玫瑰 (香叶醇、香茅醇）、迷迭香（龙脑、龙脑基酯、樟脑）、老鹳草（香叶醇、香茅醇、里哪醇）、薰 衣草（里哪基乙酸酯、里哪醇）、香茅（香叶醇、香茅醇、香茅醛、莰烯）、桉树（桉叶油素）； 胡椒薄荷（薄荷醇、薄荷基酯）、留兰香（香芹酮、柠檬烯、菔烯）；冬青（水杨酸甲酯）、樟脑 (黄樟油精、乙醛、樟脑）、月桂树（丁子香酚、月桂烯、胡椒酚）、肉桂（肉桂醛、乙酸肉桂酯、 丁子香酚）、茶树（松油烯-4-醇、桉树脑）、以及雪松叶（α-侧柏酮、β-侧柏酮、葑酮）。 精油广泛地用于香水制造并用作调味剂、药品和溶剂[参见Kirk-OthmerEncyclopediaof ChemicalTechnology，第 4 版和TheMerckIndex，第 13 版中]。
[0025] 本文涉及风味油（还称为挥发性油或精油）和其它溶质的"基本上水不溶性"是 指风味油或溶质在约25°C下具有不超过0. 1 %的水中溶解度。
[0026] 可用于本文的活性物质和其它成分可根据它们的美容和/或治疗有益效果或它 们假定的作用或运行模式分类或描述。然而，在一些情况下，可用于本文的活性物质和其它 成分可提供多于一种的美容和/或治疗有益效果，或通过多于一种的作用模式来起作用或 运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，而非旨在将成分限制在所列的特别指出的一个 应用或多个应用中。
[0027] 如本文所用，术语"乳液"是指第一液体小"液滴"（分散相或内相）在第二液体 (连续相或外相）中的悬浮液或分散体，其中所述第一液体和所述第二液体一般是不混溶 的（不可共混的）。乳液是称为胶体的物质两相体系的较一般类别的一部分。尽管术语"胶 体"和"乳液"有时互换使用，但是当分散相和连续相均为液体时，使用"乳液"。乳液类型包 括（1)水包油，其中油为分散相，而水为连续相，（2)油包水,其中水为分散相,而油为连续 相，和（3)多相乳液如油包水包油。乳液转变成油包水乳液还是水包油乳液，取决于两相的 体积分数，并且取决于乳化剂或表面活性剂的类型。通常，乳液不自发形成，并且是热力学 不稳定的。需要经由摇晃、搅拌、均化、或暴露于超声能的能量输入来形成乳液。随着时间 的推移，乳液趋于恢复成构成乳液的各相稳定态。
[0028] 术语"胶束溶液"和"微乳液"是同义词，并且是可通过用表面活性剂、辅助表面活 性剂和溶剂的混合物"增溶"油分子自发形成的胶态体系。微乳液的形成不需要能量输入， 并且在形成后是热力学稳定的。胶束溶液或微乳液中"液滴"的尺寸为约<lOnm。
[0029] 如本文所用，术语"纳米乳液"是指不自发形成的胶态体系；其形成需要能量输入， 并且是热力学不稳定的。纳米乳液的液滴尺寸为约10至约500nm。
[0030] 术语"粗乳液"或"粗滴乳液"是同义词，并且是不能自发形成的胶态体系。它们的 形成需要能量输入，并且在形成后是热力学不稳定的。粗乳液中"液滴"的尺寸将为>500nm。
[0031] 在本发明的一个实施例中，提供配制为水包油乳液的漱口水组合物，所述组合物 包含至少约0. 025%的阳离子抗微生物剂和至少约0. 1 %的基本上水不溶性风味油，所述 阳离子抗微生物剂包括一种季铵化合物或其混合物，如十六烷基氯化吡啶I翁、十六烷基氟 化批陡4為、十四烧基氯化批聢4翁、N-十四烧基-4-乙基氯化批陡杜灭芬、苯扎氯铵、或 苄索氯铵，其中所述乳液中所述油滴的平均粒度为约350nm或更低，并且油与水的比率为 约0. 05:99. 5至约5:95。本发明乳液为如本文定义的"真正"乳液，即为两相体系并且不是 均相的，而是胶束溶液，其通过用表面活性剂和/或溶剂的混合物增溶油分子而形成。为制 备本发明的乳液，采用某些形式的机械能输入，形成约30至约350nm，优选30至200nm所期 望平均尺寸范围内的油滴。本发明的乳液不需要形成胶束溶液或微乳液通常所需的表面活 性剂浓度。由于由表面活性剂造成的许多不可取的副效应，这对于许多应用而言是不利的 或禁止的。
[0032] 本文所用的阳离子抗微生物剂尤其通过控制牙斑和牙结石增殖，有效促进口腔卫 生和健康，并且还用作表面活性剂或乳化剂。将所述漱口水配制成乳液而不是透明溶液是 有利的，因为它消除了对透明漱口液的许多限制，并且提供如下其它优点：
[0033] ?无需高含量的其它表面活性剂，从而避免表面活性剂的不利影响，如对阳离子季 铵抗微生物剂生物利用率的不利影响，
[0034] ?无需高含量的醇或其它溶剂，从而降低成本，并且避免来自此类溶剂的负效应， 包括安全性和味道问题，
[0035] ?能够用广泛范围的风味油调味，包括更加疏水和水溶性较低的那些，如胡椒薄荷 和留兰香，
[0036] ?能够使用比当前可行含量更高含量的风味油，以提供风味感或额外的有益效果， 而无需使用高含量的醇或其它溶剂，
[0037] ?能够提供透明以及浑浊/半透明的外观，其中后者可为独特和/或有效的视觉信 号，
[0038] ?提供不同口感的漱口液体验，
[0039] ?提供以增强一种或多种抗微生物活性物质的沉积，以改善功效，以及
[0040] ?能够包含电解质，如氟化物、硝酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、以及对阳离子季铵抗微 生物剂的生物利用率和/或漱口水稳定性一般具有不利影响的其它盐。
[0041] 乳液的配制和加工是乳液稳定的重要方面。需要降低油-水界面处的表面张力来 稳定乳液，相对于其中许多为"透明"漱口液的油的胶束溶液，所述乳液是热力学不稳定的。 另外，通常需要某些形式的机械能输入，以形成具有小粒度，尤其是<500nm的乳液液滴。表 面活性试剂或表面活性剂将在油-水界面处富集，从而降低表面张力，这是期望的，能够分 散油相，并且产生小油滴，形成水包油乳液。经由典型乳液加工设备（如转子-定子混合器 装置或匀化器）的机械能输入还可分散油相，以形成更小的液滴。然后所述表面活性剂有 助于稳定，并且保持小粒度。即使增加机械能，乳液也不是热力学稳定的，并且相随着时间 的推移而分离。乳液仅是"动力学"稳定的，并且该稳定性可从数分钟变化至数年。
[0042]也可借助化学能效应来促进乳液形成，从而使能量输入量最小化，以制得小油滴。 例如，1)选择表面活性剂和其它乳化剂，以使表面张力下降最佳化，2)使用最佳的溶剂，以 在相合并之前增溶油和水相成分，3)相稀释方法，和4)加入顺序。优化制剂和制备方法，可 以相对低的能量输入，获得具有非常小液滴尺寸的乳液。
[0043]为形成实际商业用作漱口水的制剂，理想的是具有至少1-2年的储存寿命或稳定 性。本文的稳定性是指所述乳液在至多约40 - 50°C储存条件、冻-融循环和振动力如运输 期间遇到的振动力条件下是稳定的，不相分离。这对于具有低粘度（即含水外相粘度）的漱 口水而言是尤其困难的。在水包油乳液的情况下，水相粘度影响乳液的动力学稳定性。通 常，这通过将外相增稠和结构化，减缓油滴运动并且减少碰撞来达到，所述碰撞可造成液滴 聚结并且形成较少但较大的液滴。漱口水外相增稠/结构化一般是不可取的，因为口腔漱 洗的期望粘度一般为约I- 5cps。因此，在不存在外部增稠和结构化下保持小液滴尺寸，是 尤其重要和具有挑战性的。
[0044]油相的性质对配制动力学长期稳定的乳液的能力具有显著的影响。常见的乳液如 润手乳液和爽身水或护手霜和润肤霜，以及食品乳液如沙拉酱和色拉酱，通常使用"不挥发 性油"，其包括材料如矿物油、凡士林和植物油。不挥发性油由于它们基本上不具有水溶解 度的事实，较易于配制并且稳定，这对于其中连续相或外相为水相的水包油乳液是有利的。 相反，挥发性油虽然一般认为是水不溶性的，但是具有一定程度的水溶解度。该略微的水中 溶解度使得包含挥发性油如风味油的乳液的配制和稳定变得困难。这主要归因于称为奥斯 瓦尔德熟化的效应，这是能量驱动的现象，并且已知出现于油分子具有相当水中溶解度的 水包油乳液中。奥斯瓦尔德熟化在油滴不碰撞和聚结情况下发生。它的出现是因为风味油 分子可从油滴相扩散到水外相中，然后扩散到更大的液滴中。这是自发且热力学不可避免 的现象，因为较大颗粒是能量有利的。
[0045]除了挥发性油情况下的奥斯瓦尔德熟化以外，由液滴碰撞和聚结造成的不稳定组 合也可导致油相最终变成一个大液滴，以使总表面面积最小化（最低表面能）。当这发生 时，乳液变成两个分离的相。根椐组成和加工，这可需要数分钟至数十年之间的任何时间。 这些配制挑战已被本发明解决，本发明使用较高含量的挥发性物质或风味油，在低粘度且 非结构化的外相中提供架藏稳定的水包油乳液。
[0046] 乳液稳定件展示
[0047] 为展示与稳定性相关的粒度的重要性，通过以不同的能量输入加工原型CPC+ 风味油制剂来进行实验。使用典型的转子-定子装置（IKAT25UltraTorrex)，获得较 低的能量加工。评定各种能量输入时间和速度。使用专门的匀化器（Microfluidics Microfluidizer)获得高能量输入。评定各种压力。
[0048] 根椐加工条件，获得一定范围的粒度-平均粒度在?100_8000nm范围内。采用 下述ZetasizerNano,实施粒度测量。使所有样品暴露于3个冻-融循环，以评定物理稳 定性。冻-融是评定乳液稳定性的标准加速条件。将具有不同油滴尺寸的成品乳液放置 于?-18°C下的冷冻机中，并且使其冷冻2天。然后取出样品，并且使其在室温下融化。将 该过程再重复两个循环，然后评定粒度和目视检查。下表总结了样品之前和之后的平均粒 度以及目视评定。
[0049]
【权利要求】
1. 一种口腔护理漱口水组合物，包含： (a) 至少约0. 025重量％的季铵抗微生物剂， (b) 至少约0. 05重量％的基本上水不溶性挥发性风味油，和 (c) 口服用载体，所述口服用载体以按所述组合物的重量计至少约50%的含量包含 水， 其中所述组合物是具有分散相的稳定水包油乳液，所述分散相包含具有约30至约 350nm平均粒度的油滴。
2. 根据权利要求1所述的口腔护理漱口水组合物，包含约0.025%至约0. 1%的所述季 铵抗微生物剂，所述季铵抗微生物剂包含以下中的一种或以下的混合物：十六烷基氯化吡 啶餘T、十六烷基氟化吡啶4翁、十四烷基氯化吡啶4翁、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶4翁、杜 灭芬、苯扎氯铵、苄索氯铵、甲基苄索氯铵、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基二甲基（2-苯 氧基乙基）溴化铵、苄基二甲氧基硬脂基氯化铵、季铵化5-氨基-1，3-双（2-乙基-己 基）-5-甲基六氢嘧啶、月桂基三甲基氯化铵、椰油烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴 化铵、或二异丁基苯氧乙基二甲基苄基氯化铵。
3. 根据权利要求1或2所述的口腔护理漱口水组合物，包含约0. 05重量％至约5重 量％的所述基本上水不溶性挥发性风味油。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的口腔护理漱口水组合物，包含约50%至约95% 的水。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的口腔护理漱口水组合物，包含0至10重量％的 乙醇。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的口腔护理漱口水组合物，其中所述油滴具有约 30至200nm的平均粒度。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的口腔护理漱口水组合物，还包含一种或多种载 体材料，所述载体材料选自氟离子源、附加的抗微生物剂、抗炎剂、抗牙结石剂、脱敏剂、过 氧化物源、牙齿亲和剂、表面活性剂、乳化剂、抗变色剂、湿润剂、精油、凉爽剂、甜味剂或其 它感觉剂。
8. 根据权利要求7所述的口腔护理漱口水组合物，其中所述附加的抗微生物剂包含一 种金属离子源或其混合物，以提供亚锡、锌或铜离子。
9. 根据权利要求8所述的口腔护理漱口水组合物，其中所述金属离子源包含以下中的 一种或以下的混合物：氟化亚锡、氯化亚锡、二水合氯化亚锡、柠檬酸锌、乳酸锌、硫酸锌、氯 化锌、乙酸锌、氧化锌、硫酸铜和葡糖酸铜。
10. 根据权利要求1至9中任一项所述的口腔护理漱口水组合物，所述组合物具有如采 用体外盘保持测定法（DRA)测量的至少约50%的所述季铵试剂的生物利用率。
11. 根据权利要求1至10中任一项所述的口腔护理漱口水组合物，所述组合物具有如 采用体外颗粒基生物膜（PBB)测定法测量的至少约30%的生物膜三磷酸腺苷（ATP)活性的 下降。
12. -种评定包含抗微生物剂的口腔护理组合物抵抗牙斑生物膜的活性的方法，所述 方法测定用所述口腔护理组合物处理后颗粒基口腔生物膜（PBB)中三磷酸腺苷（ATP)活性 的变化。
13. -种对需要控制的受试者控制牙斑、牙结石、齿龈炎和牙周病的方法，包括向所述 受试者的口腔施用口腔护理漱口水组合物，所述组合物包含： (a) 至少约0. 025重量％的季铵抗微生物剂， (b) 至少约0. 05重量％的基本上水不溶性挥发性风味油，和 (c) 口服用载体，所述口服用载体以按所述组合物的重量计至少约50%的含量包含 水， 其中所述组合物是具有分散相的稳定水包油乳液，所述分散相包含具有约30至约 350nm平均粒度的油滴。
【文档编号】A61K8/06GK104411290SQ201380032547
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2013年6月20日 优先权日:2012年6月21日
【发明者】D·C·斯科特, N·拉姆吉, B·E·泰珀 申请人:宝洁公司