结合小珠和纤维的过滤器装置制造方法

结合小珠和纤维的过滤器装置制造方法
【专利摘要】本发明涉及一种过滤器设备，其具有筒形壳体和多个中空纤维，中空纤维在壳体中被结合成束，并在每一种情况下在端侧被埋置和保持在模制化合物中，其中过滤空间填充有具有化学或物理活性的物质的颗粒。本发明还涉及一种制造这种过滤器设备的方法，涉及该过滤器设备在医疗、化学和/或生物【技术领域】的应用，并涉及一种设备及其用于制造该过滤器设备的应用。
【专利说明】结合小珠和纤维的过滤器装置

【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种具有筒形壳体和多个中空纤维的过滤器设备，所述中空纤维 在壳体中被结合成束，并在每一种情况下在端侧被埋置和保持在模制化合物（moulding compound)中，其中过滤空间填充有具有化学或物理活性的物质的颗粒。本发明还涉及一种 制造这种过滤器设备的方法，涉及该过滤器设备在医疗、化学和/或生物【技术领域】的应用， 并涉及一种设备及其用于制造该过滤器设备的应用。

【背景技术】
[0002] 现有的许多应用都需要例如通过从溶液中去除无用的化合物或从溶液中收集化 合物来处理流体以改变其成分。在某些情况下，流体需要通过诸如催化处理或酶促处理对 包含在流体中的一种或多种物质进行化学处理。在医疗、生物或化学领域中都能够找到这 些应用的示例。所提及的应用的典型示例是从细胞悬浮液中分离目标物质，例如由抗体或 激素等特定改良的细胞广生的蛋白质或肤；从血液或血液制品中去除目标物质，如凝血因 子等；或者对流体中的例如尿素等物质进行酶改性或酶促裂解。另一个重要的应用是在治 疗危重病人期间从血液或血浆等血液成分中体外去除致病物质。
[0003] 流体的处理一般是通过使流体与颗粒材料接触来进行的，其中材料本身具有一定 的例如吸附目标物质的活性，或者该材料用作使官能团固定的基质，其将选择性地结合目 标物质或具有一定的酶活性。因此，颗粒材料与目标物质之间的相互作用可以基于载体材 料与目标物质之间的特异性亲和性，其中通常，流体中的与目标物质具有特异性亲和性的 配体被联接到载体材料。这些配体可以特异性地结合到单个目标物质或者可替代地结合到 一组具有某些共同特性的目标。通常，这些配体可以是抵抗目标物质的抗体。可替代地，配 体可以是抗体将与之特异性结合的物质。配体还可以包括带电基团，其于是将结合到具有 相应的相反电荷的目标物质。相互作用同样可以基于亲水性或疏水性的相互作用、阳离子 或阴离子交换、吸附作用、酶促反应或催化反应等等。颗粒材料还可以用作从颗粒材料释放 并进入穿过所述材料的流体中的物质源。在体外血液处理的应用中，肝磷脂或凝血酶的释 放可以被视为这种用途的实例。
[0004] 在过滤器装置内结合中空纤维膜和颗粒材料的装置的若干医疗应用是已知的，所 述中空纤维膜在装置内被布置成束，所述颗粒材料要么分布在装置的过滤空间中，即分布 在中空纤维的周围，要么串联地连接在滤芯内或直接位于与中空纤维膜模块相同的壳体内 (例如，参见US 2002/0125184 Al)。对于许多应用而言，使待处理的流体经受不同的后续处 理是必要的或是需要的。在生物技术应用的情况下，在使流体经受亲和色谱法之前、或者特 别是相对于医疗应用而言，先去除能够预过滤的较大颗粒以便使流体的某些成分与亲和色 谱基质分离是必要的。然而，在所有这些应用中，使处理实现高的生产率和选择性是非常重 要的。通过调整所使用的颗粒材料和/或中空纤维膜能够满足任何此类处理的不同要求。
[0005] 现有技术中已经描述了含有中空纤维膜和位于中空纤维的外侧上的颗粒材料的 若干装置。然而，现有技术并没有提供关于这种中空纤维膜模块的最终设计的任何教导或 描述，而且该设计的模块并没有公开或实际使用，这可能是因为存在与这种装置的最佳结 构相关的诸多问题，其必须允许充分的流动渗透性，从而使得进入该装置的过滤空间的目 标物质遍布于活性颗粒材料。
[0006] EP 0 341 413中公开了一种用于处理全血的吸附器模块，其中血液流过中空纤维 的内腔。血浆渗透进入过滤空间。在一个实施方式中，所描述的模块不具有血浆的出口，血 浆改而再次进入中空纤维的内腔。然而，模块的过滤空间中不包括活性颗粒材料，而是将官 能团固定在膜的外壳和微孔上。
[0007] US 2003/0111414 Al中涉及一种用于对流体进行物质特异性处理的膜模块，其包 括两个膜元件，并具有多孔的、半渗透性壁，每个均具有一个指向分配空间的一端和指向收 集空间的另一端以及由壁形成的腔，其中第一膜元件的指向分配空间的一端被埋置在第一 密封化合物中，指向收集空间的另一端被埋置在第二密封化合物中，使得两个端部都延伸 通过密封化合物，而且第一膜元件的每个腔都在指向分配空间的一端处和指向收集空间的 另一端处开口并通向分配空间和收集空间。
[0008] US 2011/0218512 Al中涉及抗病毒治疗方法，包括使血液或血浆穿过凝集素亲和 性血液透析装置。在该装置中，血液穿过中空纤维膜的内腔，其中凝集素位于滤芯的腔外 (extraluminal)空间，它接纳病毒并将病毒固定。该装置在某种程度上被设计成允许原位 产生的血浆通过血浆出口离开装置。血浆因而不会再次进入中空纤维的内腔。
[0009] US 2009/0304677 Al涉及从血液中去除诸如外来体等微多孔颗粒的方法，其中， 在一个【具体实施方式】中，血液通过采用了中空纤维滤芯的体外循环回路而流动。所述中空 纤维的膜对于微泡具有足够的渗透性，所述微泡需要通过中空纤维的膜去除并进入含有能 够以如下方式附着到微泡的制剂的纤维以外的区域，所述方式为使微泡附着到所述制剂， 并且基本上不会再次进入中空纤维。然而，这种装置的制备和/或使用没有被描述，也没有 被公开为公知技术。
[0010] 在不具有流体（所述流体直接进入过滤空间或穿过中空纤维膜的壁而进入过滤 空间）的出口的模块中，流体或渗透物必须进入或再次进入中空纤维内腔中，以从模块中 被去除。在这样的情况下，模块的入口部分中的流量趋于较高，模块的下部或出口部分的流 量趋于较低。如果颗粒材料的填充不是同质的，则这个问题会变得更加突出，而且入口部分 中的颗粒材料的吸附性、结合性和酶活性会很快耗尽，而其他部分却几乎没有使用。此外， 流体会以不同的速率和压力流经颗粒尺寸和直径不同的颗粒材料。流体以较高的速率和较 低的压力流经直径较大的颗粒。相反，流体以较慢的速率和较高的压力流经直径较小的颗 粒。流体通过过滤器模块（其中颗粒材料存在于该装置的过滤空间中或者模块完全填充有 这样的颗粒材料）的流动会采取不同的定向流路通过颗粒材料。例如，流体通过过滤器模 块中放置的、含有大直径颗粒的材料的流动基本上是层流。然而，较大的颗粒可能存在以下 缺陷，即活性表面区域减小，以及某一尺寸不再能够被定位在包括中空纤维束的过滤器模 块中而不破坏模块内的纤维的同质性分布。另一方面，流体通过含有小直径颗粒并具有高 活性的表面区域的材料的流动不再是层流。在一般情况下，流体沿压力最小的区域（其趋 于是管状壳体的内壁与颗粒材料之间的区域和/或颗粒填充的密度较小的区域）的方向流 动，从而导致流体绕过功能性颗粒材料的大部分表面区域。结果，尤其是借助包括中空纤维 膜束和包围纤维的颗粒材料的过滤器模块来处理存在问题的流体是低效的。 toon]因此，需要一种中空纤维膜模块，其在模块组件的过滤侧具有活性颗粒材料，通过 为装置提供优化选择、在模块中配置中空纤维膜、以及在纤维之间和纤维周围的过滤空间 中特别分配颗粒材料，其提高了流体的过滤效率。优化装置必须允许流动的充分渗透，从而 使得进入该装置的过滤空间的目标物质遍布活性颗粒材料。


【发明内容】

[0012] 本发明的一个目的是提供改进的中空纤维膜模块，其包括位于模块的过滤空间中 的具有化学和/或物理活性的颗粒材料，用于在生物技术或医疗应用中处理流体，其中所 述模块（1)包括：筒形的过滤器壳体（2); -束基本上平行的中空纤维膜（3)，纵向地分布 在所述壳体（2)内，其中，开口的两端与分布空间（6a)和收集空间（6b)流体连通，其中所 述两端被埋置在密封化合物（5)中，使得所述中空纤维（3)的开口的两端延伸通过所述密 封化合物（5);过滤空间（4)，与所述分布空间（6a)、所述收集空间（6b)及所述中空纤维 膜（3)的内腔空间隔离，而且可选地与入口装置（7a)和/或出口装置（9)互相连接；入口 装置（7a)，用于将流体供给到所述过滤空间（4);或入口装置（7b)，用于将流体供给到所述 分配空间（6a)，其与所述中空纤维膜（3)的内腔侧流体连通；第一出口装置（8)，用于从所 述壳体（2)去除处理过的流体，所述第一出口装置与所述收集空间（6b)流体连通，和可选 的第二出口装置（9)，用于从所述过滤空间（4)去除处理过的流体；其特征在于，所述过滤 空间以0. 6与I. 0之间的填充率被同质地填充有颗粒材料，所述颗粒材料能够与流体的至 少一种成分互相作用。该模块被设计成提供优化的流动渗透，使得进入装置的过滤空间的 流体中含有的目标物质遍布于活性颗粒材料，而且以非常高的效率被固定、去除、释放或转 换。在本发明的另一实施方式中，根据本发明的模块的填充率在0. 7与I. 0之间。在本发 明的再一实施方式中，根据本发明的模块的填充率在〇. 75与0. 95之间。
[0013] 一个实施方式提供的中空纤维在模块内的分配量在15%与70%之间。在本发明 的一个实施方式中，所使用的中空纤维是血浆分离膜。在本发明的另一实施方式中，所使用 的中空纤维膜是使颗粒与中空纤维的膜壁结成一体的掺杂膜。在本发明的另一实施方式 中，中空纤维由高截止膜构成，其允许高达约70kD的较大分子量物质通过。在另一个实施 方式中，所使用的中空纤维可以是广泛应用在给定的应用中的膜。
[0014] 另一个实施方式提供的颗粒材料由直径在Ιμπι至400μπι之间的颗粒构成。颗粒 材料包括可以这样使用的载体材料或者通过共价或非共价地附接到活性品种而被另外地 官能化的载体材料，其是底物、试剂、催化剂或清除剂。
[0015] 在本发明的另一实施方式中，颗粒材料、即其包括的颗粒同质或均匀地分布在过 滤空间内。这意味着单位给定体积、如1立方cm 3的平均颗粒数量在模块的内部空间的至 少下部三分之二部分内是基本上相同的。
[0016] 本发明的一个实施方式涉及制备具有如上所述的特征的中空纤维膜模块的方法。 在本发明的一个实施方式中，颗粒材料以其干燥状态填充到过滤空间中，其中所述过滤器 模块被保持在倾斜位置。在本发明的另一实施方式中，颗粒材料作为悬浮液填充到过滤空 间中。在一个实施方式中，干式颗粒材料或材料的悬浮液通过入口（7a)从顶部到底部地被 引入过滤空间。在本发明的另一实施方式中，悬浮液通过出口（9)从底部到顶部地被引入 过滤空间，其中过滤器模块被保持在坚直位置。在本发明的上下文中，术语"入口"和"出 口"被指定为特定的端口，而不管它们的实际使用。例如，类似出口（9)的"出口"可用于从 装置去除流体，从而用作真正的"出口"，但也可用于将流体引入装置，从而用作"入口"。然 而，为了避免双重指定，相应的端口被命名为"入口"或"出口"，而不将所述端口限制为特定 的用途。
[0017] 在一个实施方式中，填充过程由填充装置（10)完成，所述填充装置被设计为允许 以任意的倾斜角度、优选相对于其纵轴线在45°与90°之间的倾斜角度定位模块（1)。在 一个实施方式中，该模块被安装在坚直位置，即，以90°C角安装（图3b)。在一个实施方式 中，该方法包括围绕其纵轴线快速连续地、以约10°的最小总角位移（Θ)交替地顺时针和 逆时针旋转模块（见图4)。在填充过滤空间期间，模块的旋转运动（可选地与一定的倾斜 角相组合）允许改进中空纤维之间的颗粒材料在壳体的整个可用空间的分布和沉积。
[0018] 在另一个实施方式中，在填充过程期间，模块还附加地暴露于借助敲击装置施加 的、垂直于模块的纵轴线的力。在填充期间作用在过滤器模块上的这种推动或敲击进一步 提高了颗粒材料在过滤空间中的同质分布和沉积。其进一步增加了能够同质地沉积在模块 的过滤空间中的颗粒材料的量。
[0019] 在本发明的一个实施方式中，该过滤器模块用于亲和色谱法或分离的应用，包括 但非局限于生物技术应用，例如单克隆抗体的清洁、去除蛋白酶，稳定生物流体的脱氧核糖 核酸酶或核糖核酸酶，或者从细胞发酵下游的细胞产品中回收目标物质例如肽或酶，或者 生产和分离制药生产过程中的物质。在一般情况下，术语"亲和色谱法"指的是基于高度特 异性的相互作用（如抗原与抗体之间，酶与底物之间，或受体与配体之间）而分离生化或生 物混合物的方法。
[0020] 在本发明的另一实施方式中，过滤器模块用于体外处理中的亲和色谱法或分离应 用，包括对全血、血浆或其它血制品的处理，例如用于从血液或血制品中回收或治疗性地去 除血液成分。

【专利附图】

【附图说明】
[0021] 图1示出了根据本发明的一种中空纤维膜模块的示意图。该模块包括位于壳体 (2)内的多个中空纤维（3)，分配空间（6a)和收集空间（6b)，以及密封化合物（5)。过滤空 间（4)填充有颗粒材料。待处理的流体在入口（7a)处进入模块（1)并流经颗粒材料以进 行处理。流体或具有功能的那部分流体最终穿过中空纤维膜壁并进入纤维的内腔空间，从 该处其最后通过收集空间（6b)和出口（8)离开装置。在工艺过程中，流体可以再次进入和 又一次离开过滤空间。在这种情况下，入口（7b)未被使用。出口（9)可用作处理过的流体 的第二退出部位，且可施加负压以实施该方法。在这种情况下，需要将拦阻装置（9a)布置 就位，其保持过滤空间中的颗粒材料。
[0022] 图2又一次示出了根据本发明并如图1所示的中空纤维膜模块的示意图。在这种 情况下，待处理的流体不是在入口（7a)处进入模块，而是经由入口（7b)被引入，从该处其 进入分配空间（6a)并最后进入中空纤维（3)的内腔。流体或可能穿过中空纤维膜壁的那 部分流体进入过滤空间（4)并接触分布在其中的颗粒材料。处理过的流体通过再次穿过膜 壁而离开模块，从而进入中空纤维的内腔并在出口（8)处离开模块，如之前图1所述那样。
[0023] 图3示出了填充装置（10)，其可以用来制备根据本发明的模块。过滤器模块可以 安置在该装置的安装部（11)中，其具有用于容纳过滤器模块的出口（9)以及可选的入口 (7a)的槽（12)。安装部（11)被固定到转动单元（14)，其与气动线性振动器（13)相连。振 动器（13)可以在槽（13a)和（13b)内移动，从而调整转动单元（14)和安装部（11)的角位 移。该转动单元（14)和安装部（11) 一起被设计成基本上围绕模块的纵向轴线来回移动的 移动元件。填充装置可设计成根据填充加工（干式或悬浮液式）和颗粒材料的特性，允许 在填充过程中过滤器模块处于直立（90° )位置（图3B)或过滤器模块处于倾斜（图3A)。
[0024] 图4示出了从上方看到的图3的填充装置（10)，其中根据振动器（13)在槽（13a) 和（13b)中的位置（13)，能看到转动单元（14)、安装部（11)和过滤器模块的角位移。振动 器（13)的位置越接近安装部（11)，角位移将越大。
[0025] 图5示出了过滤器模块的悬浮液式填充的过程示意图，其中过滤器模块（1)被保 持在直立（90° )位置，且颗粒材料的悬浮液经由出口（9)被引入过滤空间。冲击器（19)和 振动器（10)被启动。悬浮液从装备有搅拌器（20)的进料罐（16)被泵入（Q ltez)。溶剂在入 口（7b)处离开模块，而颗粒材料保持在过滤空间内，并且溶剂被泵入（QB()Ut)接收罐（17)。 溶剂可以经由出口（8)被泵回（Q Bin)到模块中，以协助填充过程，其中与真空泵（18b)连通 的脱泡单元（15)被用于避免引入气泡。入口（7a)被关闭。
[0026] 图6示出了过滤器模块的干式填充的过程的示意图，其中过滤器模块（1)被保持 在倾斜的位置，而且其中处于其干燥形式的颗粒材料经由入口（7a)被引入过滤空间。冲击 器（19)和振动器（10)被启动。储存在进料罐（16)中的干燥的颗粒材料通过来自分配器 (21)的压缩空气而被引入。系统内的压力借助于减压器（22)、旋塞阀（23)和夹具（24)而 被调节。
[0027] 图7示出了中空纤维过滤器模块的横截面的CT扫描图，其中HI改性小珠被制成 可见。中空纤维可以看作是黑点，其差不多均匀分布在横截面上。白色部分表示小珠。较暗 (黑）区域表示没有小珠的区域，在该处没有X射线被吸收。图7A示出了根据实施例4以 及根据无振动器和/或冲击器的标准填充法来填充干颗粒材料的模块的CT扫描图，但是手 动轻拍壳体以在过滤空间之前允许小珠被引入，直到没有更多的小珠可以被填入和在目视 下控制过滤空间被完全填满材料。可观察到黑暗部分主要在模块的中央部分，在该处沉积 的小珠明显比外围处（白色表示存在小珠）少或没有沉积。图7B示出了根据本发明（即， 存在气动线性振动器，但不存在冲击器）的、基本上被填满的模块的CT扫描图（参见实施 例4)。小珠（白色）以相对于盟IA明显更加同质的方式分布在模块的整个截面上。
[0028] 图8示出了根据实施例4制备的过滤器模块的纵截面，其用于图3的横截面。均 匀分布的灰线表示模块内的中空纤维。图8A(标准填充法）示出了在模块的整个长度上的 横截面的可见的缺陷。相比之下，图8B(根据本发明填充）示出了小珠均匀且同质地分布 在模块的几乎整个长度上，而且不存在对模块的效率产生负面影响的缺陷部分。
[0029] 图9示出了根据本发明的模块的示意图，包括壳体可能的参数，其中待处理的流 体通过与模块的过滤空间连通的入口进入装置。处理过的流体在穿过中空纤维膜壁以后通 过与中空纤维内腔空间连通的出口离开模块。
[0030] 图10示出了根据本发明的模块的示意图，包括壳体可能的参数，其中待处理的流 体通过与模块的中空纤维内腔空间连通的入口进入装置。流体或其部分穿过膜壁并与过滤 空间中的颗粒材料接触，处理过的流体从所述过滤空间再次进入中空纤维内腔空间并最终 通过与所述内腔空间连通的出口离开模块。
[0031] 图11示出了实施例5的中空纤维过滤器模块2的横截面的CT扫描图。中空纤维 可以看作是黑点，其差不多均匀分布在横截面上。白色部分表示小珠。图IlA至图IlD示 出了根据本发明的、已填充颗粒材料悬浮液的模块的CT扫描图，填充率为0. 85。图IlB是 过滤器的上三分之一部分的横截面，图IlC是中间部分的横截面，图IlD是过滤器的下三分 之一部分的横截面。基本上看不到黑暗部分，该黑暗部分表示无颗粒材料分布的空白处。
[0032] 图12示出了实施例5的中空纤维过滤器模块4的横截面的CT扫描图。中空纤维 可以看作是黑点，其差不多均匀分布在横截面上。白色部分表示小珠。图12A至图12D示 出了根据本发明的、已填充颗粒材料悬浮液的模块的CT扫描图，填充率为0. 85。图12B是 过滤器的上三分之一部分的横截面，图12C是中间部分的横截面，图12D是过滤器的下三分 之一部分的横截面。基本上看不到黑暗部分，该黑暗部分表示无颗粒材料的空白处。

【具体实施方式】
[0033] 本发明的目的是提供改进的中空纤维膜模块，包括位于模块的过滤空间中的具有 化学和/或物理活性的颗粒材料，用于处理生物技术或医疗应用中的流体。
[0034] 本文所用的术语"目标物质"的意思是分布在流体中的、为了净化而从所述流体中 回收并进一步使用或从待排放的流体中去除的物质或化合物。
[0035] 本文所用的术语"颗粒材料"是指填充和充满中空纤维膜模块或过滤器的过滤空 间中的材料。在说明书中，颗粒材料一般是指具有一定的平均直径的颗粒。为简化起见，所 述颗粒被认为有一个凸起的形状，它的直径被定义为在与其边界相切的两个相对的平行线 之间形成的最大距离，宽度被定义为上述形成的最小距离。通常，颗粒被假定为基本上呈球 形，这表示直径和宽度是相同的。
[0036] 本文所用的术语"同质"的意思是颗粒材料（即构成其的颗粒）均匀分布在过滤空 间中（例如参见图IlB-图11D)。这意味着单位体积（例如cm 3)的颗粒的平均数在透析器 的整个体积空间中基本上相同。与Icm3中的颗粒的平均数结合使用的用语"基本上相同" 意味着在Icm 3给定体积中的颗粒数与在Icm3的第二体积中的颗粒数的差值最高仅为20%。 根据本发明，在模块的至少下部四分之三，这样的同质分布是强制性的，但优选地应在装置 的整个长度上是同质的。
[0037] 本文所用的术语"载体材料"可相当于术语"颗粒材料"，或可以指用作"颗粒材料" 之前被进一步官能化并被填充到根据本发明的装置的过滤空间中的材料。从有助于其意思 表达的相应的上下文中，可清楚其含义。因此，在本发明的一个实施方式中，载体材料直接 用于被填充到根据本发明的装置的过滤空间中。在本发明的另一实施方式中，术语"载体材 料"指的是一个基质，其通过在其上共价地或非共价地连接活性物质而进一步官能化，在应 用于根据本发明的装置中之前，它是底物、试剂、催化剂或清除剂。活性物质或官能团例如 包括对目标物质具有亲和性的物质，如用于亲和性分离的配体，其可选择性或非选择性地 作用，并可直接或经由间隔件连接到载体材料。用于将配体连接到一表面上的方法是本领 域已知的。可连接到载体材料的官能团也可以是具有酶活性的物质，如酶。官能团可另外 具有离子性、亲水性或疏水性。在本发明的另一实施方式中以及如前所述，"载体材料"等已 经表现出化学或物理活性，例如，离子性、疏水性或亲水性，根据本发明其可用于从待处理 的流体中结合或吸附一个或多个目标物质或某些目标物质类。术语"载体材料"和"颗粒物 质"可以互换使用。在本发明的上下文中，颗粒材料因而可以是已经具有一定功能或为了某 些应用而通过特定的化学基团或配体来进一步改性的载体材料。
[0038] 本文所用的术语"吸附"是指液相的物质优选分配到固体底物（颗粒材料）的表 面。物理吸附主要是由被吸附物的分子与构成吸附剂表面的原子之间的范德瓦尔斯力和静 电引力来形成的。因此，吸附剂的特征首先在于表面性能，如表面积和极性（polarity)。非 极性吸附剂通常被称为"疏水性"。碳质吸附剂、聚合物吸附剂及硅质岩是典型的非极性吸 附剂。
[0039] 在本发明的一个实施方式中，根据本发明的一个模块中的颗粒材料由平均直径为 1 μ m至400 μ m的颗粒构成。颗粒的大小影响根据本发明的模块的属性，因为颗粒的大小与 材料的孔隙率会对颗粒的容量和性能产生影响。一方面，可以通过使用给定品种的较小颗 粒和/或通过研磨颗粒来增强颗粒材料的吸附能力。另一方面，使用非常小的颗粒、特别是 平均直径约100 μ m以下的颗粒，一般会造成流动阻力增加，这导致物质交换减少。如果颗 粒变得过小，则物质交换甚至陷入停顿。利用平均直径在1 μ m与400 μ m之间的颗粒，通常 仍然可以控制和优化根据本发明的装置中的物质交换。例如，由于使用填充密度（纤维分 配量）增加的小颗粒，可以对应于增加的流动阻力。利用平均直径较大的颗粒，可以使用较 低的填充密度。然而，如果颗粒材料的分布同质性需要提高，则最好使用较高的填充密度。 利用直径较大的颗粒，可能难以在中空纤维之间均匀地分布这些颗粒，结果再次导致明显 应该能够避免的空白处。此外，较大的颗粒更容易损坏中空纤维。
[0040] 如上所述的根据本发明可使用的载体材料或颗粒材料是本领域中众所周知 的且常是可商购获得的。载体材料可以选自但不限于包括硅胶、葡聚糖、琼脂糖、尼龙 聚合物、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、乙烯和马来酸酐的共聚物、氨基丙基硅胶 (aminopropylsilica)、氨基娃藻土（aminocelite)、玻璃小珠、含娃酸盐的娃藻土或其它本 领域中已知的衬底或基质的组。
[0041] 根据本发明的一个方面，颗粒材料可以由不带电荷的疏水性颗粒组成，包含碳 质吸附剂、聚合物吸附剂和疏水性二氧化硅，举例来说，如苯乙烯类聚合物（如DOWEX tm 0PTIP0RE? L493和V493或A AmberliteK XAD?.-2)、聚二乙烯基苯聚合物或苯乙烯-二 乙烯基苯共聚物（例如，Amberlite? j XAD4)、聚（1-苯乙烯-1，2-二基）（Thermocole)、活 性炭或疏水性二氧化硅（其是具有化学键合至表面的疏水性基团的二氧化硅）、或它们的 组合。疏水性二氧化硅可以由气相二氧化硅和沉淀二氧化硅二者制成。可使用的疏水性基 团是例如烷基或聚二甲基硅氧烷链。根据本发明可以使用的碳颗粒可以来源于例如碳，如 Printex? XE2 (Degussa AG)。
[0042] 根据本发明的另一方面，颗粒材料可以由阳离子交换颗粒组成，所述阳离子 交换颗粒可以在无需进一步改性的情况下使用。这样的阳离子交换材料通常是基于 琼脂糖、纤维素、葡聚糖、甲基丙烯酸酯、聚苯乙烯或聚丙烯酸的基质。这样的材料 是公知的，且常可商购获得，例如，分别以商品名如Sepharose? CM、CM、S印hadex、 Toyopear丨⑧、Amberlite?、Diai〇n?、:PuiOlite?、Dowex? 和 Duo丨ite? SO3H 商购 获得。
[0043] 根据本发明的另一方面，颗粒材料可以由阴离子交换材料组成，所述阴离子交换 材料可以在无需进一步改性的情况下使用。这样的阴离子交换材料可以是基于聚苯乙烯或 苯乙烯-二乙烯基苯，且其可以是未经改性的或被磺酸、多元胺、或季铵或叔胺改性。根据 本发明的一个方面，所述颗粒是基于携带活性基团（如季铵基团、二甲基乙醇胺基团、二甲 基乙醇苄基铵基团、苄基三烷基铵基团、苄基二甲基（2-羟乙基）铵和/或三甲基苄基铵 官能团）的苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。根据本发明的一个具体方面，使用的颗粒是基 于携带季铵基团的苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。根据本发明的一个方面，苯乙烯和二乙 烯基苯的共聚物携带三甲基节基铵官能团，其也被称为Cholestyramine、Cuemid、MK-135、 Cholbar、Cholbar、Questran、Quantalan、Colestyramine 或 Dowex? I x2_Cl 〇 可使用的这 些阴离子交换介质是例如以商品名Amberlite?i已知的。Amberlite?包含例如由具有活 性基团或官能团（如季铵基团、苄基二甲基（2-羟乙基）铵基团或二甲基乙醇胺基团）的苯 乙烯-二乙烯基苯形成的基质。可使用的其它阴离子交换介质是例如以商品名Dowex? 已知的。Dowex?包含例如由可具有活性基团或官能团（如三甲基苄基铵）的苯乙烯-二 乙稀基苯形成的基质。
[0044] 根据本发明的又一方面，颗粒材料选自包括阴离子交换剂、阳离子交换剂、亲水性 吸附剂、疏水性吸附剂、免疫吸附剂、包含与其连接的亲和配体的吸附剂、和它们的混合物 的材料的组。
[0045] 根据本发明的又一实施方案，颗粒材料选自聚合物吸附剂，举例来说，如尼龙聚合 物、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、乙烯和马来酸酐的共聚物、苯乙烯聚合物、聚二乙烯 基苯聚合物、苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、或它们的混合物。
[0046] 在本发明的一个实施方案中，载体材料以小珠（beads)的形式使用，所述小珠是 小的、基本上为球形的颗粒，其可以具有不同的尺寸和组成并可具有介于IOOnm至5_范围 内、尤其是介于10 μ m至500 μ m范围内的平均直径。小珠包含例如具有受控孔径的刚性的 多孔颗粒，举例来说，如二氧化硅小珠，其中孔径分布可在较宽的范围内变化并且可根据具 体需求进行选择；磁性小珠，如磁性多糖-聚苯乙烯、二氧化硅-聚苯乙烯、二氧化硅-多 糖、多糖-聚（烷基氰基丙烯酸酯）或多糖-聚（乳酸）颗粒；基于亲水性聚合物凝胶的颗 粒，举例来说，如葡聚糖、聚（N-异丙基丙烯酰胺）、聚（乙烯基甲基醚）或聚（2-羟乙基甲 基丙烯酸酯）。
[0047] 适宜的小珠是例如本领域技术人员已知的可商购获得的树脂。在本发明的一个实 施方案中，可使用TosohToyopearl?AFAmino或Epoxy 650-M。Toyopearl?:是具有高 机械和化学稳定性的甲基丙烯酸聚合物。ToyopeaiiT AF-Epoxy 650-M是用于亲和色谱法 的活化支持体树脂，具有800 μ mol/g的环氧官能化。该产品通过Toyopearlx HW-65的高 密度环氧官能化而制备。在使低分子量物质（species)偶联至基质时，该材料是尤其有用 的。粒径分布介于40至90 μ m之间。另一适宜的基质是ToyopeaHw AF-Amino 650-M，其 是用于亲和色谱法的活性支持体树脂，且具有100 μ mol/mL的氨基官能。该产品通过将氨 基基团引入到Toyopearlu HW-65上而制备。氨基活化材料能够固定具有羧基或甲酰基的 配体。另一可商购获得的基质是具有100 μ mol/mL的羧基官能的ToyopearP AF-Carboxy 650 M0
[0048]另一可商购获得的基质材料是 ChiralVision Immobead? 350 或 ChiralVision Immobead? 150。这种类型的小珠是携带ΙΟΟμπιοΙ/g环氧乙烧基团的甲基丙烯酸酯的交 联共聚物，其适合用于共价固定多种酶。该多孔小珠被特别设计成具有低扩散限制，从而实 现具有高特异性活性的酶的固定。粒径分布介于300至700 μ m之间。另一可商购获得的 基质材料是Mitsubishi ReliZyme? EXE 135。该基质是含有166ymol/g环氧乙烷基团的 甲基丙烯酸酯的交联共聚物。中位孔直径介于40至60nm之间，而粒径范围取决于产品为 100 - 300μπι和 200 - 500ym。Mitsubishi ReliZyme? EXE 148 是同等类型的基质，但具 有更小的粒径（平均为约60 μ m)。
[0049] 在本发明的一个实施方案中，采用本领域已知的方法，通过使反应性物质连接于 载体材料而对载体材料进行改性。这样的反应性物质可为底物、试剂、催化剂或清除剂。这 样的反应性物质或官能团包含例如与靶物质具有亲和性的物质，如用于亲和分离的配体， 该配体可以为选择性或非选择性的，且其可直接或通过间隔单元（spacers)连接于载体材 料。亲和色谱法领域中的配体为本领域中公知的。
[0050] 在本发明的一个实施方案中，这样的亲和分离涉及全血、血浆或其它血制品的处 理，例如用于从血液或血液制品中回收或治疗性地去除血液成分。本发明上下文中的术语 "血制品（多种血制品）"指的是从捐赠者处收集的血液成分。大多数血制品包括特定的 处理成分，如红血细胞、血浆或血小板。示例包括冷沉淀物、PF24、新鲜冰冻血浆和冷上清 (cryosupernatant)。许多血制品是由血液的血楽成分制成。血楽中含有大量的蛋白质,每 种蛋白质在血液中执行不同的作用并单独用作血制品。
[0051 ] 在本发明的一个实施方式中，血液透析器或血液透析过滤器可串联或直接联接到 根据本发明的过滤器模块。血液透析器或血液透析过滤器于是将去除通常由这样的血液透 析器或血液透析过滤器清除的物质。在随后的根据本发明的过滤器模块中（其中全血经 由如血浆分离膜等适当选择的中空纤维膜而穿过过滤器模块），通过在过滤空间中的颗粒 材料上提供合适的官能团，毒素能够从血液中被除去，否则其无法通过标准的血液透析或 血液透析滤过的方法被去除。在本发明的上下文中，术语"毒素"指的是消极影响人的健康 的物质，包括由这样的人感染的外源性物质或在体内产生的内源性物质，如细胞因子，和热 原。
[0052] 在本发明的另一实施方式中，本发明的过滤器模块接收滤血器或血液透析器的透 析液，其中含有从患者的血液中清除掉的物质。根据这种滤血器或血液透析器中使用的膜 的性质，透析液含有通常由标准的血液透析或血液滤过的方法消除的物质，例如，尿素，或 高达30kD、或高达40kD、或高达50kD、或高达60kD、或高达70kD、或高达80kD的较大分子。 类似地，微孔尺寸较大的膜可以允许例如细胞因子、白蛋白和与白蛋白结合的毒素通过。针 对必须从透析液中去除的一个或多个特定的目标分子，根据本发明的过滤器模块可以与合 适的颗粒材料配合，例如以便清理或回收再用透析液。在这种情况下，颗粒材料可以包括固 定化脲酶和/或吸附剂颗粒，用于从用过的透析流体中清除废物，其包括已知的去除重金 属的活性炭或木炭、氧化剂、和废物产品、和/或用于吸收铵离子的酸基离子交换材料，铵 离子可能是由脲酶产生，如US 2010/004588 Al中所描述的。
[0053] 在本发明的另一实施方式中，根据本发明的过滤器模块直接接收体液，以从例如 全血、血浆和腹腔液等体液中去除身体废物或有毒物质。因此，通过从体液中去除废物，模 块直接发挥作用。在全血的情况下，使用血浆分离的中空纤维膜允许从现场制得的血浆中 直接清除毒素，该血浆在重新进入中空纤维内腔之前与过滤空间中的颗粒材料相互作用， 在该处其与主流路和活细胞的血液成分重聚，并在出口处离开模块而返回患者。在这样的 实施方式中的毒素的清除率取决于通过颗粒材料的血浆流量、颗粒材料的结合率以及在模 块的颗粒材料中的停留时间。如果给定的颗粒材料的结合率比较慢，那么流量应采取这样 的方式，即待处理流体的停留时间足以允许目标物质被有效清除。因此，对各给定的目标分 子和颗粒材料而目，血楽流量的最佳范围可确定为使目标物质的清除率最优化。
[0054] 可以连接于载体材料的官能团也可以是具有酶活性的物质，如酶。偶联于间隔单 元的酶可以选自已知种类的酶。相关的酶可以是例如氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂解酶、 异构酶或连接酶。作为特异性酶，可以提及脲酶或酯酶。在一个实施方案中，仅将一种类型 的酶固定在支持体上。在另一实施方案中，固定两种或更多种酶的混合物。如果通过第一 酶转化的产品成为第二酶的底物，则这样的体系可受到关注。这样的固定酶的实例可在例 如EP2 316 932 Al中找到，将该申请通过引用包括在本文中。官能团还可具有离子性、亲 水性或疏水性。可连接于载体材料的用于例如提供离子基团的官能团，在EP 1 518 870 Al 中示出，该申请的内容通过引用被明确包括在本文中。
[0055] 根据本发明，可以将不同的颗粒材料结合在根据本发明的一个过滤器模块中。例 如，可以结合使不同的功能性或不同的官能团固定在其上的颗粒材料。然而，可取的是，结 合密度基本相同的颗粒材料以在根据本发明的过滤空间内实现混合颗粒的同质分布。如果 所用的颗粒材料的密度相差超过20%，则很难在壳体的过滤空间内同质地引入和分布颗粒 材料。
[0056] 如前所述，存在于根据本发明的模块中的颗粒材料包括平均直径为Iym至 400 μ--的颗粒。在本发明的另一个实施方式中，颗粒的平均直径为Ιμ--至100 μ--。在又 一个实施方式中，颗粒的平均直径为IOOym至200μπι。在另一个实施方式中，颗粒的平均 直径为200 μ m至300 μ m。在又一个实施方式中，颗粒的平均直径为300 μ m至400 μ m。在 另一个实施方式中，颗粒的平均直径为IOOym至400 μ m。可用作颗粒材料或载体材料的许 多材料会发生溶胀，即它们在接触水或水溶液时会增大平均直径。例如，大多数的离子交换 材料为凝胶。这样的离子交换树脂是吸湿的，而且材料的含湿量化取决于官能团的交联和 类型。如季铵盐等官能团的低交联凝胶树脂中含有大量的水。所以，水的加入和去除会导 致溶胀和收缩。在本发明的上下文中，给定的平均直径指的是材料的最大平均直径，即溶胀 后的直径。
[0057] 本文所用的术语"填充率"是指分别处于其干燥形式或湿润形式的颗粒材料能够 容纳在给定的中空纤维膜模块的过滤空间中的最大量以ml为单位的体积（V pm)和所述模块 的过滤空间以ml为单位的可用体积（Vfs)的比率：
[0058]

【权利要求】
1. 用于处理流体的中空纤维膜模块（1)，包括 (a) 筒形的过滤器壳体（2); (b) -束基本上平行的中空纤维膜（3)，纵向地分布在所述壳体（2)内，其中，开口的两 端与分布空间（6a)和收集空间（6b)流体连通，其中所述两端被埋置在密封化合物（5)中， 使得所述中空纤维（3)的开口的两端延伸通过所述密封化合物（5); (c) 过滤空间（4)，与所述分布空间（6a)、所述收集空间（6b)及所述中空纤维膜（3)的 内腔空间隔离，而且可选地与入口装置（7a)和/或出口装置（9)互相连接； (d) 入口装置（7a)，用于将流体供给到所述过滤空间（4);和/或入口装置（7b)，用于 将流体供给到所述分配空间（6a)，该分配空间与所述中空纤维膜（3)的内腔侧流体连通； (e) 第一出口装置（8)，用于从所述壳体（2)去除处理过的流体，所述第一出口装置与 所述收集空间（6b)流体连通，和可选的第二出口装置（9)，用于从所述过滤空间（4)去除处 理过的流体； 其特征在于，所述过滤空间以0. 6与1. 0之间的填充率被同质地填充有颗粒材料，所述 颗粒材料能够与流体的至少一种成分互相作用。
2. 根据权利要求1所述的模块，其特征在于，所述筒形过滤器壳体中的纤维分配量在 15%与70%之间。
3. 根据权利要求1或2所述的模块，其特征在于，所述颗粒材料由直径为1 y m至 400 iim之间的颗粒构成。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的模块，其特征在于，所述中空纤维膜⑶是血浆 分离膜。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的模块，其特征在于，所述中空纤维膜（3)是其中 包埋有官能化或活性的颗粒材料的膜。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的模块，其特征在于，流体在与所述过滤空间流体 连通的入口装置（7a)处进入所述模块。
7. 根据权利要求1至5中任一项所述的模块，其特征在于，流体在与所述中空纤维膜的 内腔侧流体连通的入口装置（7b)处进入所述模块。
8. -种制备根据权利要求1至7中任一项所述的中空纤维膜模块的方法，其特征在于， 在使所述过滤器壳体（2)围绕其纵轴线进行交替的顺时针和逆时针旋转运动的同时，颗粒 材料被引入所述过滤器壳体（2)。
9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述过滤器壳体（2)附加地受到垂直于所 述过滤器壳体（2)的纵轴线的敲击运动。
10. 根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于，所述颗粒材料在其干燥状态被引入 到所述过滤器壳体（2)中，其中所述过滤器壳体（2)处于倾斜的位置。
11. 根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于，所述颗粒材料作为悬浮液经由所述 出口装置（9)从底部到顶部地被引入到所述过滤器壳体（2)中，而且所述过滤器壳体（2) 处于坚直位置。
12. 根据权利要求1至7中任一项所述的中空纤维膜模块用于亲和色谱法的用途。
【文档编号】A61M1/16GK104394964SQ201380032452
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年11月5日 优先权日:2012年11月26日
【发明者】拉尔夫·弗利格, 托斯坦·克内尔, 沃尔夫冈·弗罗伊登曼, 穆罕默德·耶尔德勒姆, 马丁·莱姆普菲, 斯蒂芬·瓦格纳, 马库斯·斯托尔 申请人:甘布罗伦迪亚股份公司