作为lpar拮抗剂的n-烷基三唑化合物的制作方法
【专利摘要】本文提供的是式(I)的化合物，及其药用盐，其中的取代基是如说明书中所公开的那些。这些化合物，以及含有它们的药物组合物，可用于炎性疾病和病症，例如肺纤维化的治疗。
【专利说明】作为LPAR拮抗剂的N-烷基三唑化合物
[0001] 本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物中的炎性疾病或病症的有机化合物， 并且特别是N-烷基三唑化合物，它们的制造，含有它们的药物组合物和它们作为溶血磷脂 酸（LPA)拮抗剂的用途。
[0002] LPA是生物活性磷酸脂质家族，其通过与LPA受体，一种G-蛋白质-结合受体 (GPCR)家族相互作用发挥如生长因子调节剂的功能。该脂质家族具有通过酯键连接至甘油 的长链饱和的（如C18 : 0或C16 : 0)或不饱和的（C18 : 1或C20 : 4)碳链。在生物 学系统中，LPA通过膜磷脂的脱酯化由多步酶路径产生。贡献于LPA合成的酶包括溶血磷 脂酶D (IysoPLD)、自分泌运动因子（ATX)、磷脂酶Al (PLAl)、磷脂酶A2(PLA2)和酰基甘油激 酶（AGK) (British J. of Pharmacology 2012,165,829-844)。
[0003] 至少有六种LPA受体被识别（LPAR1-6)。LPA信号传导对很多不同的细胞类型施 加宽范围的生物学响应，其可以导致细胞生长、细胞增殖、细胞迁移和细胞收缩。LPA路径 的增量调节与多种疾病相关，包括癌症，过敏性气管炎，以及肾、肺和肝的纤维化。因此，靶 向LPA受体或LPA代谢酶可以对医学上重要的疾病的治疗提供新的方式，所述医学上重要 的疾病包括神经精神病学疾病、神经性疼痛、不育、心血管疾病、炎症、纤维化和癌症（Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50,157-186 ；J. Biochem. 2011,150, 223-232) 〇
[0004] 纤维化是导致细胞外基质（ECM)的过度积累的不受控组织愈合过程的结果。最近 报道，LPAl受体在特发性肺纤维化（IPF)患者中过度表达。敲除LPAl受体的小鼠被保护 不受博来霉素诱导的肺纤维化影响（Nature Medicine 2008,14,45-54)。因此，拮抗LPAl 受体可用于治疗纤维化，如肾纤维化，肺纤维化，动脉纤维化和系统性硬化症。
[0005] 在本发明的一个实施方案中，所提供的是通式（I)的化合物：
【权利要求】
1. 式⑴的化合物：
其中： 札是氢或卤素； R2是未取代的低级烧基； r3是未取代的低级烷基，被未取代的苯基取代的低级烷基或被三氟甲基取代的苯基取 代的低级烷基；并且 r4是氢、卤素、环烷基乙酸、未取代的苯基或被选自乙酸、环丙烷甲酸、环丙烷甲酸甲 酯、甲磺酰氨基羰基-环丙烷和环丙基四唑的部分取代的苯基， 或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ri是氢或卤素；R2是未取代的低级烷基；R3是 未取代的低级烷基，被未取代的苯基取代的低级烷基或被三氟甲基取代的苯基取代的低级 烷基；并且R4是被甲磺酰氨基羰基-环丙烷取代的苯基，或其药用盐。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中&是氢。
4. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中&是溴或氟。
5. 根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中R2是甲基。
6. 根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中R3是乙基或二甲基丙基。
7. 根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中R3是被未取代的苯基取代的乙 基。
8. 根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中R3是被三氟甲基取代的苯基取 代的乙基。
9. 根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物，其中R4是氢、溴或未取代的苯基。
10. 根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物，其中R4是被选自乙酸、环丙烷甲酸 和环丙烷甲酸甲基的部分取代的苯基。
11. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是： [5-(4_溴-苯基）-3_甲基-3H-[1，2,3]三唑-4-基]-氨基甲酸（R)-l-苯基-乙酯； 1-{4' -[1-甲基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-lH-[l，2,3]三唑-4-基]-联 苯-4-基}-环丙烷甲酸； {4' -[1-甲基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-lH-[l，2,3]三唑-4-基]-联 苯-4-基}-乙酸； 1-(4' -{1-甲基-5-[l-(3-三氟甲基-苯基）-乙氧基羰基氨基]-1H-[1，2,3]三 唑-4-基}-联苯-4-基）-环丙烷甲酸； l-(f-{1-甲基_5_[ (S) -1- (3-二氟甲基-苯基）-乙氧基撰基氨基]_1H_[1，2, 3] 三唑-4-基}-联苯-4-基）-环丙烷甲酸； 1_(4' -{1-甲基-5_[ (R) -1- (3-二氟甲基-苯基）-乙氧基撰基氨基]_1H_[1，2, 3] 三唑-4-基}-联苯-4-基）-环丙烷甲酸； 1_{4 ' -[5-((R)-l，2-二甲基-丙氧基羰基氨基）-1_甲基-1H-[1，2,3]三 唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸； 1-{4' -[3-甲基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-3H-[l，2,3]三唑-4-基]-联 苯-4-基}-环丙烷甲酸； (R)-l-(4' -(1-甲基-5-((l-苯基乙氧基）羰基氨基）-lH-l，2,3-三唑-4-基）联 苯-3-基）环丙烷甲酸； 1_{3' _ 氣 _4' -[1_ 甲基 _5_ ((R)_l_ 苯基-乙氧基撰基氛基）_1H_[1，2, 3]二 唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯； 1_{3' _ 氣 _4' -[1_ 甲基 _5_ ((R)_l_ 苯基-乙氧基撰基氛基）_1H_[1，2, 3]二 唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸； {5-[4' -(1-甲磺酰氨基羰基-环丙基）-联苯-4-基]-3-甲基-3H-[1，2,3]三 唑-4-基}-氨基甲酸（R)-l-苯基-乙酯； {5-[4' -(1-甲磺酰氨基羰基-环丙基）-联苯-4-基]-3-甲基-3H-[1，2,3]三 唑-4-基}-氨基甲酸（R) -1- (3-三氟甲基-苯基）-乙酯；或 (4-{4-[1_甲基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-lH-[l，2,3]三唑-4-基]-苯 基}_环己基）_乙酸。
12. 根据权利要求1至11中的任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
13. -种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至11中的任 一项所述的化合物和治疗惰性载体。
14. 根据权利要求1至11中的任一项所述的化合物用于肺纤维化的治疗或预防的用 途。
15. 根据权利要求1至11中的任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用 于肺纤维化的治疗或预防。
16. 根据权利要求1至11中的任一项所述的化合物，所述化合物用于肺纤维化的治疗 或预防。
17. -种用于治疗或预防肺纤维化的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1至 11中的任一项所述的化合物向需要其的患者给药的步骤。
18. 如上所述的本发明。
【文档编号】A61P37/00GK104411692SQ201380032285
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2013年6月17日 优先权日:2012年6月20日
【发明者】斯蒂芬·迪姆斯·加布里埃尔, 马修·迈克尔·汉密尔顿, 马修·C·卢卡斯, 钱义民, 阿奇尤特哈拉·西杜瑞 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司