用于治疗神经变性的,神经炎症的和神经肿瘤学的疾病的mtor抑制剂的鞘内给药的制作方法
【专利摘要】本发明涉及mTOR激酶(雷帕霉素的哺乳动物靶标)酶类抑制剂在治疗神经肿瘤学疾病，尤其是结节性硬化症，神经变性疾病，尤其是阿尔茨海默尔疾病以及神经炎症的疾病，尤其是多发性硬化和原发进行性失语中的用途，经由鞘内或优选心室内给予所述抑制剂。
【专利说明】用于治疗神经变性的，神经炎症的和神经肿瘤学的疾病的 MTOR抑制剂的鞘内给药 发明领域
[0001] 本发明涉及在治疗结节性硬化症，阿尔茨海默尔疾病以及原发进行性失语中的 mTOR激酶（雷帕霉素的哺乳动物靶标）酶类抑制剂通过鞘内给药的用途，优选心室内给药 这些抑制剂。
[0002] 发明背景
[0003] mTOR抑制剂家族的最初药物，雷帕霉素或西罗莫司最初被提出作为大环内酯家族 的抗生素和抗真菌药物。后来其被发现具有强大的免疫抑制性能。这成为该药物的主要用 途。mTOR在使细胞功能适应环境条件中起到关键作用。在能量底物，营养素和氨基酸存在 下mTOR被激活和促进，例如蛋白合成和有丝分裂，然而在禁食期间即当缺乏这些物质时被 抑制。在这种情况下被促进的是自体吞噬，即包括属于细胞自身（氨基酸和能量的来源）的 元素的底物的分解过程。mTOR抑制剂因此促进能量储存。mTOR是2个分子复合物mTORCl 和mT0RC2的催化亚基。mTORCl整合来自营养素，生长因子，能量和应激的4个信号，且2个 对雷帕霉素更敏感。mT0RC2对胰岛素，生长因子，血清和营养素敏感，且仅间接对雷帕霉素 敏感。该级联高度进化保守，具有维持能量平衡和使细胞功能对其适应的目的。
[0004] mTOR抑制剂（雷帕霉素的哺乳动物靶标）的有效性已经在治疗为数众多的涉及中 枢神经系统（CNS)的病理学疾病中被充分证实。
[0005] 这对于多数神经变性的，神经肿瘤学和神经炎症性疾病是真实的。许多临床研究 已经或正在开展以评估mTOR抑制剂在治疗一种遗传性肿瘤综合症、结节性硬化症（TS)中 的益处。自从2006年以来（Franz DN等人，Ann. Neurol.)，我们已经知晓mTOR抑制剂对诱 导这种疾病典型的星形细胞瘤（室管膜下巨细胞星形细胞瘤，SEGAs)对诱导的退行是有效 的。在2008年，Ehninger等人（Nat Med 2008)发现在TS小鼠模型给药mTOR抑制剂后学 习能力缺失的反转，虽然在发展已经停止后治疗才开始。TS与大脑细胞构筑内的极重度改 性相关，且这被认为是癫痫现象（通常是不可治疗的）和严重认知和行为障碍的原因，在通 常被分类在自闭症范围之内的患有TS的儿童中常见。
[0006] 所有这些导致Ehninger和Silva (Trends in Mol. Med.，2011)假设在孤独癖谱群 疾病中使用mTOR抑制剂治疗的益处。
[0007] SEGAs与肾脏瘤（血管肌脂瘤，囊肿和恶性肾肿瘤有肾细胞癌）是最常见的TS死 亡原因 （Shepherd 等人，Mayo Clin. Proc.，1991)。
[0008] 因此，在TS患者中给药mTOR抑制剂具有有益的效果，不仅在诱导SEGAs的退 行--通过利用抗有丝分裂效应--而且--尽管机理不同--在患者的学习，记忆，发 作和行为中也有益。
[0009] mTOR抑制剂也已经被用于阿尔茨海默尔病（AD)的动物模型。
[0010] 在2012年1月，S. Oddo总结了近年来给药mTOR抑制剂（雷帕霉素，也被称为西 罗莫司）对阿尔茨海默尔病鼠模型的效果的结果（Front. Biosci. (Schol Ed.))。
[0011] 在2010年，他的团队（Caccamo等人，Biol Chem)发表口服mTOR抑制剂对阿尔 茨海默尔病小鼠模型（(3xTg-AD小鼠）的效果；他们观察到在大脑中Tau神经原纤维和淀 粉样蛋白-P两者积聚的改善（以及神经元的损失，阿尔茨海默尔病的关键病理解剖学特 征），以及学习和记忆的改善。该效果看起来似乎是诱导被mTOR抑制剂介导的自体吞噬的 缘故。向自体吞噬的推动力诱导了在阿尔茨海默尔病中的蛋白的病理性积聚物的胞内降 解。这与在阿尔茨海默尔病中所观察到的有益的认知效果两者之间的联系尚未完全知晓。
[0012] 在另一篇由他的团队发表的文章中（Majumder等人，PLoS 0ne2011)，mT0R抑制剂 被提出作为有效的治疗疗法，如果在疾病发展的开始给药的话。
[0013] mTOR抑制剂也能被用于神经炎症性疾病的治疗。RobertoFurIan的团队 (Esposito M?等人，J neuroimmunology 2010)已经证实用mTOR抑制剂的治疗在神经炎症 性疾病例如实验性变应性脑炎（EAE)的动物模型，多发性硬化（MS)动物模型中的有效性。
[0014] 被治疗模型中的一个，通过用肽（氨基酸139-151)，髓磷脂蛋白脂质蛋白质（PLP) 部分免疫SJL小鼠而创造，比其他模型更好地表现人体疾病，因为其表达了如同在患者中 的临床形态，其特征在于在闭区间（close interval)发生的发作和缓和，残疾逐步恶化。 在疾病显示其自身之前给药雷帕霉素是非常有效的，因为其实质上抑制自身开始和持续复 发。在第一次发作后给药降低了后续发作的严重性和次数。试验也证明当药物被中止时， 疾病重新开始其病程，如同在未治疗的个体中。
[0015] 在炎症方面看似重要的一种痴呆形式是原发性进行性失语症（PPA)。
[0016] 在1980年代后期最初由M. Mesulam所描述的，额颞叶痴呆的这种形式长久已与自 身免疫病理性机理相关。已被观察到在经历过输精管切除术的患者中的高发病率；抗精子 抗体在男性患者中通常被发现。它们也通常在女性患者中被发现，原因不明。
[0017] Decker和Heilman (Arch Neurol 2008)已经报告在PPA的一个病例中通过给药固 醇类所获得的显著益处。
[0018] 由Kertesz等人（Brain，2005)发表的在额颞叶痴呆的60个病例中所实施的尸体 解剖的结果的综述中，大部分PPA验尸显示阿尔茨海默尔（AD)的病理性特征，表明AD样的 退化非常常见地代表了 PPA的自然进化。
[0019] 因此，既考虑最初炎症性发病机理（mTOR抑制剂是最强力的免疫抑制剂），又考虑 最终AD类似的进化，给药强力免疫抑制剂药物如mTOR抑制剂看似代表了高度感兴趣的选 择。
[0020] 显然不存在进行性失语症的动物模型。
[0021] 上述描述的临床状况仅是疾病的例子，其中给药mTOR抑制剂的有效性已经被临 床（TS)或临床前证明（AD和MS)，或只是可能地被证明（PPA)。这些应用能明显偏于mTOR 抑制剂所使用的主要领域：移植免疫学。在多发性硬化的应用依旧不明朗，但是在结节性硬 化症的应用利用了抗有丝分裂效应，而在阿尔茨海默尔病中利用了自体吞噬的提高。
[0022] 新用途已经引发了大量投资和临床试验，例如在结节性硬化症的情况中。在所有 开展的研究中，全身用药导致风险效益比率中不确定的平衡，尤其由于药物主要的免疫抑 制作用和随之不被希望的传染性类型的副作用。在2010年N Eng J Med中，Krueger DA 报告了评估依维莫司（mTOR抑制剂）在星形细胞瘤（SEGAs)相关的TS的全身用药效果的 II期临床研究的结果。在28名被TS影响的患者中开展的研究达到了终点（SEGAs体积减 少），但是存在大量具有严重级别1-3的副反应，它们的大部分是传染性源的。
[0023] 与mTOR抑制剂全身用药相连的副作用问题在现有技术中被大量感受到，且尤其 是将必须接受全身性药物且长期忍受相关继发效果的患者，如果非终身给药的话。这是以 支持长期治疗耐受性为目标的大量出版物的原因（例如Krueger DA，Neurology 2013)。
[0024] 发明概沭
[0025] 本发明能通过提供一种适用于减少全身用药中通常发生的副作用的给药mTOR抑 制剂的方法克服该问题。
[0026] 附图简沭
[0027] 本发明将在下文且也参考所附的附图被详细描述，其中：
[0028] -附图1显示：a)对照小鼠（CTRL)和用依维莫司（Ever)治疗的小鼠在脑、肝和脾 中P70S6K (总体），磷酸基-p70S6K (pThr389)以及肌动蛋白的水平，通过免疫印迹分析确 定；附图显示蛋白质印迹代表三个不同的试验；b)p70S6K，总体和pThr389的密度计分析， 针对肌动蛋白进行标准化（P〈〇. 01 (用依维莫司治疗的小鼠对比CTRL小鼠），对独立样品使 用双尾学生t检验）；
[0029] -附图2显示对照小鼠（CTRL)和用依维莫司（Ever)治疗的小鼠在脑、肝和脾的 mTOR酶活性（P〈0. 01 (用依维莫司治疗的小鼠对比CTRL小鼠），对独立样品使用双尾学生 t检验）；
[0030] -附图3显示治疗的EAE小鼠和对照小鼠的体重；
[0031] -附图4显示用依维莫司治疗的EAE小鼠对比对照小鼠的临床过程；
[0032] -附图5显示相同性别和年龄的6个月大的3xTg_AD小鼠和对照小鼠的记忆表现； 对照小鼠在大约8天学会在场地寻找食物，而AD小鼠在15天的时间期限内学习适当路径 却有困难。
[0033] 发明详沭
[0034] 因此，本发明涉及mTOR抑制剂在治疗神经变性疾病，神经炎症疾病（神经炎症性 疾病）和神经肿瘤学疾病中的用途，其中所述抑制剂是鞘内给药。优选的，鞘内给药在侧脑 室内（心室内给药）进行。
[0035] 根据本发明的鞘内给药可以是脉冲式的，优选采用规则间隔，否则是连续的。
[0036] 鞘内给药优选通过机械或机电设备进行，更优选通过机电输液泵进行。该泵可由 例如塑料设备（所谓"通道（ports)"）或机械设备（输液泵）组成。与泵连接的是导管， 其被插入到鞘内空间或到达心室空间。
[0037] 优选的是，能被mTOR抑制剂鞘内给药治疗的病理学疾病是阿尔茨海默尔疾病，结 节性硬化症，多发性硬化以及原发进行性失语。尤其的是，在采用mTOR抑制剂的结节性硬 化症情况下，目前是全身给药的，其神经病学表现被所提出的系统进行治疗。
[0038] 因此，根据本发明，mTOR抑制剂通过鞘内给药，优选心室内（给药）被用于治疗神 经变性疾病，神经炎症疾病以及神经肿瘤学疾病。
[0039] 优选鞘内给药中使用--优选在侧脑室内--用于治疗上述病理学疾病的mTOR 抑制剂选自：依维莫司，雷帕霉素（西罗莫司），PF_04691502,地磷莫司和坦西莫司。
[0040] 药物的鞘内给药是一种已在不同病理学病况中广泛应用且具有限制全身性副作 用优势的技术。
[0041] 止痛剂或镇痉药的鞘内（IT)给药是一种自从1980年代就开展的良好确定的临床 实践，其时输液设备达到适当成本以及降低尺寸以及成为充分可靠。迄今为止，用于该给药 方法的只有少数分子已经被FDA批准。其中，我们应该提及：
[0042] _巴氯芬（镇痉药，亲水分子）
[0043]-吗啡（止痛剂，亲水分子）
[0044]-布比卡因（止痛剂和麻醉剂，亲脂分子）
[0045] _可乐定（抗高压剂和止痛剂，亲脂分子）
[0046]-齐考诺肽（止痛剂，仅批准用于IT，亲水分子）
[0047] 除了巴氯芬这种镇痉药，其他均被用于麻醉和疼痛管理。齐考诺肽是唯一被允许 专用于鞘内给药的药物。尝试雷帕霉素鞘内给药也同样从出版物中被知晓：Geranton等人 Neurobiology of Disease，2009 以及 Xu 等人 The Journal of Neuroscience，2011。
[0048] 这两份文章描述了雷帕霉素对小鼠的鞘内非心室内给药，目标是了解神经性疼痛 的发病机理。
[0049] 还没有已知出版物论述用于治疗本发明所涉及病理学疾病的mTOR抑制剂鞘内给 药的可能性，更不用说心室内给药。
[0050] mTOR抑制剂鞘内给药通过需要简单和绝对良好确定的手术操作的系统而进行。该 给药系统优选鞘内泵，可在一些空间持续若干年，而具有最低的维护费用和护理。设备的可 靠性完全令人满意，因为其重量和大小。设备的槽能包含相当大量的药物，因此再填充程序 可以合理的长时间间隔进行。
[0051] 最佳耐受鞘内给药的药物是亲水性的。一旦在脑脊髓液（CSF)中，它们是均匀扩 散到鞘内空间，渗入薄壁组织和到达靶细胞。它们部分被大脑的实质内静脉系统所阻断，而 它们部分返回进入CSF。然后，CSF在蛛网膜下腔中被凸出到静脉窦且运送CSF进入血液的 帕基奥尼蛛网膜颗粒所捕获。
[0052] 因此，CSF及其溶质在新分配容量中被稀释，遵循常规分解代谢和半衰期。然而 在CSF中，药物浓度将依赖其分配容量，给药速度和CSF周转；一旦在血液中，其与新分配 容量相关连，且对于过滤器官（mTOR抑制剂主要被肝降解）的解毒作用，分解代谢机理，且 根据FDA雷中白霉素的半衰其月是62个小时。(http://www. fda. gov/ohrms/dockets/ac/99/ slides/3529sle/sld002. htm)。
[0053] 另一方面，亲脂药物（如几乎所有mTOR抑制剂）倾向于扩散到周围组织和进入血 液（参见，例如Castro和Eisenah，Anesthesiologyl989)。同时，亲脂药物能容易地到达 在关注的病理学病病中枢神经系统（CNS)内的靶位，尤其是如果心室内给药。在这种情况 下，脉冲式或间歇性给药能获得药理学效果，虽然限制血浆浓度提高。
[0054] 脑脊髓液（CSF)主要由心室内系统的脉络丛生成。它在其中流动-以脉冲式模式 和与心跳同步-从侧脑室到第四脑室，然后经由Luschka孔和马让迪孔离开脑室系统，并主 要流入蛛网膜下腔以到达帕基奥尼蛛网膜颗粒，其位于头盖骨的上部且凸出进入静脉窦； 它们阻断CSF并转移其进入矢状窦的静脉血。
[0055] 它也流经围绕脊髓的蛛网膜下腔，且在中央椎管中非常微少地流动。
[0056] CSF能被认为是血浆超滤液：在生理条件下它包含离子，几乎很少的蛋白以及非 常少的细胞。
[0057] 它的体积在135至150ml之间变化，但是其以500ml/天的速度持续性产生。因此， 其完全替换每天约3. 5次。
[0058] 如果希望维持在脑脊髓液中的分子浓度（大约150ml)，因此在中枢神经系统（大 约1400ml)，有必要规则给药使其进入脑脊髓液。为了维持在CSF中药物的治疗浓度，数量 必需达到在500mlCSF的浓度，且其分配容量（CSF和CNS)必须在24小时内规则给药进入 液体。
[0059] 每天相同数量会逐渐排出进入到血液中，在此处其扩散到更大的分配容量。因此， 分子的全身浓度将依赖其半衰期和分配容量。
[0060] 如果鞘内药物是在约1550ml (CNS+CSF)中以治疗浓度均匀分配，相同数量将逐渐 被转移到身体其他部分且因此稀释30-60倍，视个体体重而定。
[0061] 该日剂量因个人必需达到任一全身性药理学效果而非常不同，因此也有更小的引 起副作用的可能性。
[0062] 大部分mTOR抑制剂并非很能在水中溶解。它们在水环境的给药也许需要微乳剂 (例如Bespinar等人，J Ocul Pharmacol Ther 2008)或胶囊化尤其是PLGA纳米粒（例如 Tosi 等人，J Neural Transm2011) 〇
[0063] 在制剂中所选择药物的化学特性，已被其他作者描述了，能够例如使其通过比希 望更大的分配容量快速分散。该扩散能被直接心室内和/或脉冲式给药所减速。获得局部 治疗效果（CNS)的目标会在任何情况下实现，而维持绝对可耐受的全身性浓度。
[0064] 方法-总体部分1药品检定的设置，试验剂量和动物外科手术的选择
[0065] 药物：鉴于其临床证实的效力和相对短暂的半衰期（28_32h，相比之下，多 于雷帕霉素时间的两倍），为证实药物在这种新制剂和给药方法也有效力，我们测定 了 mTOR抑制剂依维莫司在小鼠中的效果（http://www. selleckchem. com/products/ Everolimus(RADOOl) ? html)。
[0066] 心室内注射：在氯胺酮/赛拉嗪获得的全身麻醉下，Alzet渗透泵(http://www. alzet.com/products/guide to use/pump selection, html)在背部被植入皮下；导管从 泵到达颉顶，在此处其被连接到连接器（Brain Kit 3，Alzet)脑功能区定位地植入到头盖， 直到到达侧脑室。这些泵能在1-4周里以等速注射它们的容量。
[0067] 由LC-MS的依维莫司的测定
[0068] 在血液和组织样品中的依维莫司的定量分析以同位素稀释法使用LC-MS技术进 行。色谱系统如下：安捷伦1290Infinity HPLC，其装有二元泵和HiP自动样品模型G4226A。 注射容量是2 ii L，使用的分析柱是Phenomenex动力学PFP UHPLC柱（Phenomenex，米兰，意 大利）5.0X2. lmm，1.7iim，100 A，温度控制在55°C。进行梯度洗脱，使用作为溶剂A的： 含5mM甲酸铵的水，作为溶剂B的：含0. 1 %甲酸的甲醇。洗脱概况如下：在0. 25mL/min的 流速下溶剂A30 % /溶剂B 70 %持续3分钟，溶剂A 1 % /溶剂B99 %从3分钟到6分钟。 该设置能使洗脱时间为2. 5分钟。每次注射之前用甲醇循环清洗注射器系统。
[0069] 质谱法使用装有二元AJS ESI (电喷射离子化界面）系统的Q-TOFMS检测器模型 G6540A(安捷伦，德国）进行实施。仪器参数如下：鞘气流：7. 5mL/min，鞘气温：30(TC，气 流：6L/min，气体温度：300°C，喷雾器压力：35psi，离子喷雾电压：5500V。
[0070] 依维莫司和同位素内部标准两者在阳离子模式下作为铵加成化合物被测定。
[0071] 样品制备和方法确认
[0072] 从全血样品中提取
[0073] 为能沉淀大部分血清蛋白，依维莫司从全血中在包含10%醋酸铵的ImL甲醇溶液 中提取。
[0074] 使用的内部标准是同位素的4d-2C13-依维莫司，其以200ng/mL浓度加入到提取溶 液。
[0075] 血液样品被冷冻干燥并随后提取。提取过程在大约10分钟超声浴中进行，确保完 全溶血和从细胞物质中释放药物。样品被离心（10分钟，4000rpm，KTC )，且上清液随后被 从片状沉淀物中移除。
[0076] 因此获得的溶液随后借助Iml总容量HybridSPE?-磷脂固相提取柱（Sigma Aldrich，米兰）进行纯化，以消除潜在出现的过量的脂物质。对于在溶液和在基质中的依 维莫司以及内部标准两者，该过程被初步确定，提供产量>98% w/v。
[0077] 从（脑）组织样品中提取
[0078] 从脑样品提取的过程，被分为右和左半球，其与全血提取相似。组织样品被称重且 随后冷冻干燥。在冷冻干燥后，样品被细微剁碎以便于后续提取。ImL甲醇溶液随后被以 200ng/mL的内部标准加入1% v/v甲酸铵。样品随后受到10分钟超声和漩涡处理以确保 药物的完全提取。随后离心（10分钟，4000rpm，I(TC)且上清液从片状沉淀物中分离。如 前所述，溶液随后借助总容量Iml的HybridSPE?-磷脂固相提取柱（Sigma Aldrich， 米兰）进行纯化，以消除过量的脂物质。样品随后立刻经历LC-MS分析。
[0079] 确认
[0080] 提取方法和分析方法两者均在下列方式中进行确认：
[0081] a)提取：从组织和血液的提取通过确定依维莫司产量和既在溶液又在生物基质 中的相同条件下的内部标准产量进行确认。这些产量通过来自不以lOOng/mL浓度依维莫 司治疗的动物的污染样品进行测定，而内部标准维持在200ng/mL。提取和纯化过程随后被 模拟且数量被测定并和理论数量进行比较。
[0082] b)分析：分析方法受到检验，以确定在存在或缺乏生物基质的反应中LOD和LOQ 和线性。检验校准在l_200ng/mL依维莫司范围内进行，以确定维持在200ng/mL浓度的内 标准时是否有任何对基质的显著干扰。
[0083] 生物化学-蛋白质印迹：蛋白提取和蛋白质印迹分析
[0084] 冷冻的小鼠组织在包含蛋白酶抑制剂（Sigma-Aldrich)混合物和磷酸酶抑制剂 (Sigma-Aldrich)混合物的T-PER溶液（Pierce)中被均质。均质的样品使用MSE超声波勻 浆器150近距离声波定位器（Sanyo)在4°C被超声处理3次共15秒（10微米振幅），且随 后在4°C以16000g离心30分钟。上清液被回收且使用BSA作为标准借助Bradford测定法 进行蛋白定量。
[0085] 对于蛋白质印迹分析，根据Laemmli的方法蛋白在还原条件下借助SDS-PAGE分 离。随后，蛋白被转移到PVDF膜（Biorad)，其在采用下述第一抗体的情况下进行孵化： 抗-磷酸基-p70S6K (T389)，抗-磷酸基-p70S6K (S371)，抗-p70S6K (细胞信号传导）和抗-肌 动蛋白（Sigma-Aldrich)。在用 TBS-吐温（50mM Tris，pH 7.5, NaC1150nM 和 0? 1%吐温 20)清洗后，膜在采用下述任一第二抗体的情况中进行孵化：偶联HRP的抗-兔子IgG(GE Healthcare)以及 HRP 偶联抗-鼠 IgG(GE Healthcare)。膜借助 ECL prime(GE Healthcare) 进行显像。
[0086] mTOR 活性
[0087] mTOR活性用K-LiSA?mT〇R活性试剂盒（Calbiochem?)按照厂家方案进行测 定。试剂盒基于ELISA活性测定，该测定使用融合蛋白GST-p70S6K作为特定的mTOR底物。 mTOR底物首先被结合到固体支撑物，且包含mTOR的样品在谷胱甘肽包被的96孔板的孔中 与ATP -起孵化。在样品中出现的活性mTOR在Thr389磷酸化了结合到平板的蛋白p70S6K。 磷酸化的底物直接使用第一抗-P70S6K-T389抗体进行测定，随后用偶联HRP的第二抗体且 加入TMB底物进行检测。相关活性在波长450和595nm通过读取吸光度被确定。
[0088] 结果部分1-总体
[0089] 通过质谱法寻找合适的剂量
[0090] 通过在一周内以3个不同剂量在脑实质内给药所获得的依维莫司脑浓度被验证。 它们基于发表在动物实验的最高剂量（A = 2. 5mg/Kg)进行选择，在小鼠中最常用的剂量（B =I. 25mg/Kg)，而理论上充足剂量（C = 0,6125mg/Kg)。
[0091] 如在表1所示，我们获得不同的脑浓度：
[0092] 脑浓度 1:11. 5mg/Kg
[0093] 脑浓度 2:25mg/Kg
[0094] 脑浓度 3:41. 7mg/Kg
[0095] 表1-用渐进剂量的依维莫司（Ev)在一周中进行腹膜治疗的3组小鼠的血液和脑 浓度
[0096]
【权利要求】
1. 一种通过鞘内给药在治疗病理学疾病中使用的mTOR抑制剂，所述病理学疾病选自： 神经变性疾病，神经炎症性疾病和涉及神经学的肿瘤疾病。
2. 根据权利要求1的抑制剂，其中所述鞘内给药是在侧脑室内的心室内给药。
3. 根据权利要求1或2的抑制剂，其中所述鞘内给药是脉冲式给药，优选采用规则间 隔，或者连续给药。
4. 根据权利要求1至3任一项的抑制剂，其中所述抑制剂被配制成微乳剂。
5. 根据权利要求1至3任一项的抑制剂，其中所述抑制剂是被聚（乳酸-共-羟基乙 酸）（PLGA)的纳米颗粒所胶囊化，优选以能够跨越血脑屏障的方式被修饰。
6. 根据权利要求1至5任一项的抑制剂，其中所述抑制剂是选自：依维莫司，雷帕霉 素，PF-04691502,地磷莫司和坦西莫司。
7. 根据权利要求1至6任一项的抑制剂，其中所述神经肿瘤学疾病是结节性硬化症。
8. 根据权利要求1至6任一项的抑制剂，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默尔病。
9. 根据权利要求1至6任一项的抑制剂，其中所述神经炎症是原发进行性失语或多发 性硬化。
10. 根据权利要求1至9任一项的抑制剂，其中机械的或机电的设备，优选机电输液泵， 其用于所述鞘内给药。
11. 根据权利要求10的抑制剂，其中所述机械的或机电的设备是可再充填的。
【文档编号】A61K9/08GK104427975SQ201380032428
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年5月10日 优先权日:2012年5月11日
【发明者】迭戈·多尔切塔, 托马索·卡萨诺, 斯特凡诺·吉尔瓦格诺里, 亚里山德罗·马基尼, 卡拉·埃米里安尼 申请人:迭戈·多尔切塔