选择性硅醚化保护雷帕霉素31位或42位羟基的新方法

专利名称：选择性硅醚化保护雷帕霉素31位或42位羟基的新方法
技术领域：
本发明属于药物化学合成领域,涉及一种通过选择性硅醚化反应保护雷帕霉素31位或42位羟基的新方法，更具体而言，涉及一种使用有机碱和硅烷试剂在惰性溶剂中 一锅煮法实现选择性保护雷帕霉素31位或42位羟基的新方法。
背景技术：
雷帕霉素(rapamycin，简称RPM，商品名sirolimus)是从吸水性链霉菌发酵液中提取出来的一种大环内酯类抗生素，于1989年开始用于器官移植后的抗免疫排斥反应。深入研究表明，雷帕霉素做为mTOR抑制剂，还具有显著的抗肿瘤活性。通过对雷帕霉素42位羟基的改造，相继发现许多已上市或具有上市前景的类似物，例如，Wyeth开发的Temsirolimus [CCI-779, 2，2-bis-(hydroxymethyl)propionic acid C-42-rapamycin ester]已被FDA批准治疗多种癌症；Novartis公司研发的Everolimus [RAD001, SDZ誦RAD, 42-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycin]在欧洲已^皮批准用于免疫抑制剂；美国Ariad公司研发的Deferolimus[AP23573, Dimethyl- phosphinic acid C-42 rapamycin ester]也被FDA快速审批通道批准用于治疗软组织和骨骼恶性肿瘤；Zotarolimus[ABT-578]是雷帕霉素42位的羟基被四氮唑取代的类似物，当前正处于III期临床。SDZ-RAD AP23573
现有已上市或处于临床期雷帕霉素类似物都是雷帕霉素42位类似物。由于雷帕霉素结构复杂，含有诸多敏感基团，因此使用化学方法来方便有效地进行雷帕霉素31位羟基的选择性保护，具有很大的挑战性。作为合成雷帕霉素42位类似物的重要中间体，雷帕霉素31位羟基保护衍生物具有着极大的应用价值。雷帕霉素在31和42位上的羟基都是仲羟基，化学反应活性差别不大，因此用传统化学方法选择性地保护其中一个羟基， 一直以来都很困难，目标产物的收率也非常低。例如，美国专利(US6,277,983 )公开的一种选择性实现雷帕霉素31位羟基硅醚保护的方法，如下路线所示
1. 雷帕霉素和硅烷试剂反应先得双硅醚保护产物；
2. 双硅醚保护产物在适当的酸性条件下，选择性水解脱除42位硅醚保护基，得到31位硅醚化保护产物。
根据专利所述，获得31位单硅醚化产物的优选水解条件为0-5匸下，在乙酸乙酯中用0.5N硫酸脱除42位硅基保护基，或是在丙酮中用0.15-0.25N硫酸脱除。文中指出反应较快，产率较高。但在重复实验时本发明人发现该方法实际操作性很差，脱除过程的选择性极低，只能得到少量的目标产物，且需要长时间的低温反应，难于实际应用。

发明内容
因此，为了实现雷帕霉素31位或42位羟基的选择性保护，本发明的目的是提供一种方便有效地实现选择性保护雷帕霉素31位或42位羟基的新方法，该方法具有操作简单、易于放大的特点。其中雷帕霉素31位羟基保护衍生物是合成现有的处于临床期或是已上市的雷帕霉素42位类似物重要中间体；从雷帕霉素42位羟基保护衍生物出发，又可以进一步设计合成31位单取代雷帕霉素类似物。
更具体而言，本发明是在有机^喊和硅烷化试剂作用下，以一锅煮的方式通过选择性硅醚化和去硅醚化实现选择性保护雷帕霉素31位或42位羟基。
本发明通过如下步骤实现
(l)在惰性溶剂中，在适当的温度下，在有机石咸存在下，雷帕霉素和氯硅烷R,R2R3SiCl反应，得到雷帕霉素31位单保护产物I ，其中Ro、 R2和R3各自独立地为氢、C1 C6的链状烷基、苯基、苄基或对曱节基，但不同时为氢，并优选R,、 R2和R3相同，为曱基、乙基或异丙基，即三曱基氯硅烷、三乙基氯硅烷或三异丙基氯硅烷作为硅烷化试剂；
本发明人在重复US6，277，983的方法时发现，雷帕霉素在反应过程中很快转化为雷帕霉素31、 42位双取代产物。本发明人还发现随着时
8间的延长，上述双取代产物在反应条件下进一步转化为雷帕霉素31位 单取代产物和部分雷帕霉素产物。通过TLC跟踪反应进程，控制反应 时间，就可以实现雷帕霉素31位单取代产物的制备。该步反应可能的 反应机制是，在反应体系中先生成雷帕霉素双硅醚保护产物，同时有 机碱和反应产生的氯化氢作用得到有机碱盐酸盐。由于雷帕霉素双硅 醚保护产物中的42位硅醚保护基较31位硅醚保护基对酸更为敏感， 因此过程中的双硅醚保护产物在反应体系中的有机碱盐酸盐的进一步 作用下，选择性脱除42位硅醚保护基，得到雷帕霉素31位单保护产 物I ，如路线3所示
可能中间体 R邻amychv31-OSiR,R2R3
<formula>formula see original document page 9</formula>
路线3
或者
(2)当步骤(l)中R,、 R2和R3相同，为甲基、乙基或异丙基(并 优选为甲基)时，步骤(1)中所得到的雷帕霉素31位羟基单保护产 物I,在惰性溶剂中，在适当的温度下，在有机碱存在下，和叔丁基 二曱基氯硅烷反应，同时选择性脱除31位稳定性较差的硅醚保护基， 得到42位单保护产物n。
在步骤(2)中，可能的机制是雷帕霉素31位羟基单保护产物I 在反应过程中先经过42位羟基保护，得到双硅醚保护产物，同时有机 碱和反应产生的氯化氢作用得到盐酸盐。由于31位羟基的三曱基、三乙基或三异丙基硅醚较42位羟基的二甲基叔丁基硅醚对酸更为敏感， 因此反应中的双硅醚保护产物在体系中盐酸盐进一步作用下，选择性 脱除31位稳定性较差的硅醚保护基，同时保留了 42位较为稳定的叔 丁基二甲基硅醚保护基，从而得到42位单保护产物II ，如路线4所示。
可能中间体
路线4
本发明所述惰性溶剂为选自二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋 喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、曱酸乙酯、乙腈、丙 酮、N，N-二曱基曱酰胺(DMF)、 N，N-二曱基乙酰胺(DMA)、 N-甲基 吡咯烷酮(NMP)和其混合溶剂等非质子性溶剂中的一种，优选为二 氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或乙酸乙酯，最优选溶剂为二氯甲烷。
本发明所述有积J威可以为胺，以B，B2B3N表示，其中B,、 B2 和B3各自独立为氬、C1 C6的链状烷基、C3 C6环状烷基或取代或非 取代的苯基，所述取代的苯基为选自C1 C4烷基、C1 C4烷氧基和氨 基中的至少一种取代基取代的苯基，且B,、 B2和B3不同时为H;膦， 以B!B2B3P表示，其中B,、 B2和Bs定义同上；芳香杂环化合物，以 Cn, Xii2N表示，该化合物符合休克尔4n+2芳香性电子规则，其中n, 和ri2各自独立为0、 1、 2、 3或4,且nrHi^4， ngl, X选自杂原子N、 O和S中。
10根据如上定义，上述芳香杂环化合物具体为吡咯(包括C1 C4烷 基取代吡咯或芳基取代吡咯)、吡。定(包括C1 C4烷基取代吡啶或芳基 取代吡啶)、唾类化合物(包括漆哇、二唑、三唑和四峻及其C1 C4 烷基或芳基取代衍生物)、。秦类化合物(包括二嗓、三。秦以及其C1 C6 烷基或芳基取代衍生物)等。
本发明所述有枳^威优选咪唑、吡啶、1,2,4三氮唑、N,N-二曱基苯 胺、2，6-二甲基吡啶或N,N-二异丙基乙基胺，最优选咪唑。
在本发明中，步骤(1)和步骤(2)反应条件为标准大气压下 搅拌进行，反应温度为-20。C ~40°C,优选0 25t:，反应时间为2~24 小时，优选3~10小时。分离纯化雷帕霉素单硅醚保护产物一般采用 正相或者反相硅胶柱层析的方法，必要时需进一 步重结晶纯化。
在本发明所提供的制备方法中，在所述步骤(1)中，雷帕霉素与 有机碱的摩尔比为l:5-20，并优选1:5~15;雷帕霉素与氯硅烷 R!R2R3SiCl的摩尔比为1:3~10，并优选1:3~5。在所述步骤(2 )中， 雷帕霉素31位羟基单保护产物I与有机石咸的摩尔比为1:5 ~ 20,并优 选1:5 ~ 15;雷帕霉素31位羟基单保护产物I与叔丁基二甲基氯硅烷 的摩尔比为1:3~10，并优选1:3~5。
在步骤(1)和步骤(2)中所述有机^喊及其盐混合体系是，雷帕霉 素在硅烷化试剂作用下，在形成双硅醚保护产物同时形成的有机碱及 其盐酸盐的混合体系；或是雷帕霉素生成双硅醚保护产物后再补加一 定比例的该有机碱的盐酸盐；或是体系在生成双硅醚保护产物后先补 加一定量的该碱，再补加适当量的氯化氢或者溴化氢生成该有机碱及 其盐的混合体系。本发明同现已公开的方法相比，本发明具有如下明显优点
1、 现有技术选择性较低，本发明具有较高的区域选择性；
2、 现有技术分两步进行，且在第二步反应中，需长时间的低温条 件，产率较低。本发明一锅煮法即可实现雷帕霉素的选择性保护；
3、 本发明反应条件温和，操作简便，在低温或室温下都可进行， 反应时间短，生产效率高，适合大规模制备。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明不限于此。 ( 一 )雷帕霉素31位羟基单硅醚保护衍生物I的制备 实施例1
取雷帕霉素(100mg, O.llmmol)、咪唑(112mg, 1.60mmo1)溶于重 蒸CH2C12 (5mL)中，逐滴加入三曱基氯硅烷(TMSC1， 0.055 mL， 0.44mmo1)。加毕后，TLC监测，约3小时后停止反应。减压浓缩， 残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚7丙酮=4/1 , v/v),得 Rapamycin曙31画OTMS(82mg,产率76%)。 ！H - NMR (CDC13, 300 MHz): 54.10 (m, 1H, (H國31))， 3.08 (m， 1H, (H-42))， -0.027 (s, 9H， 31-OTMS). ESI-MS(m/z): 984.6 [M-H]+, 1008.6 [M+Na]+,
R邻抓ycin R邻amydn-31-OTMS
12实施例2
雷帕霉素(400mg, 0.44mmol)，咪唑(299mg, 4.40mmol)溶于重蒸 CH2Cl"20mL)中，逐滴加入TMSC1(0.16 mL, 1.26mmo1),加毕后， TLC监测，约半小时后原料反应完全。然后向反应体系中补加咪唑 (299mg, 4.4mmo1),再滴加氯化氬的乙酸乙酯溶液(2N ， 1.1 ml, 2.20mmol)，继续反应2小时。反应体系减压浓缩，所得残余物经硅胶 柱层析纯化(石油醚/丙酮=4/1, v/v)，得到化合物Rapamycin-31-OTMS (322mg，产率74°/。)。
Rap— R夠drv歸MS
实施例3
雷帕霉素(400mg, 0.44mmo1),咪唑(299mg, 4.40mmol)溶于重蒸 CH2C12 (20mL )中，逐滴加入TMSC1(0.17 mL， 1.33mmo1)，加毕后， TLC监测，约半小时后原料反应完全。向反应体系中补加咪唑/咪唑盐 酸盐(物质的量比例为VI )混合物(379mg,2.20mmo1)，继续反应2小 时，反应体系减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮= 4/1， v/v)，得到化合物Rapamycin-31"OTMS(313mg，产率72%)。
13Rap抓ycin Fiapamycirv31-OTMS
实施例4
雷帕霉素(400mg， 0.44mmol),咪唑(374mg, 5.50mmol)溶于重蒸乙 酸乙酯(20mL)中，逐滴加入三曱基氯硅烷(TMSC1， 0.20 mL， 1.58mmo1)，加毕后，TLC监测，约2.5小时后停止反应。减压浓缩， 所得残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮=4/1， v/v),得到化合物 Rapamycin-31—OTMS(298mg,产率69%)。
Rap抓ycin R邵抓yoin-31-OTMS
实施例5
雷帕霉素(500mg, 0.55mmol),吡啶(0.45ml， 5.50mmol)溶于重蒸二 氯曱烷(20mL)中，冰浴冷却下逐滴加入三曱基氯硅烷(TMSCl, 0.30 mL, 2.36mmo1),加毕后，室温反应，TLC监测，约5小时后停止反 应。减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮=4/1， v/v)， 得到化合物Rapamycin-31—OTMS (352mg,产率65%)。Rapamycin Rapamycin-31-OTMS
实施例6
雷帕霉素(400mg， 0.44mmol),咪唑(300mg， 4.41mmol)溶于重蒸二 氯曱烷(20mL)中，逐滴加入三乙基氯硅烷(TESC1, 0.30 mL， 1.78mmol),加毕后，TLC监测，约10小时后停止反应。减压浓缩， 所得残余物经硅胶柱层析純化(石油醚/丙酮=4/1， v/v),得到化合物 Rapamycin-31—OTES(366mg,产率81%)。
Rapam— R邵amycin-31-OTES
实施例7
雷帕霉素(400mg， 0.44mmol)，咪唑(420mg， 6.18mmol)溶于重蒸二 氯曱烷(20mL)中，逐滴加入三异丙基氯硅烷(TIPSC1， 0.48 mL, 2.23mmol)，加毕后，TLC监测，约15小时后停止反应。减压浓缩， 所得残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮=4/1， v/v)，得到化合物 Rapamycin-31"OTIPS (391mg，产率83%)。Rapamy加 R邻amycin-31-OTIPS
实施例8
雷帕霉素(400mg， 0.44mmo1)， 1,2,4-三氮唑(364mg， 5.28mmol)溶 于重蒸二氯乙烷(20mL)中，逐滴加入三异丙基氯硅烷(TIPSC1， 0.33 mL, 1.51mmo1)，加毕后，TLC监测，约16小时后停止反应。减压浓 缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮=4/1， v/v)，得到化合 物Rapamycin-31—OTIPS (363mg,产率77%)。
R印抓y加 Ra拜ycin-3VOTIPS
(二 )雷帕霉素42位羟基单硅醚保护衍生物II的制备 实施例9.
在25ml圓底烧瓶里加入化合物Rapamycin- 31-OTMS(200mg， 0.20mmo1),咪唑(206mg, 3.03mmo1),加入7 mL新蒸DMF，溶解完全 后再加入二曱基叔丁基氯硅烷(TBSCl, 184mg， 1.22mmo1)，室温反应， TLC跟踪监测。约8小时后停止反应，体系用水稀释，乙S吏乙酯萃取
16三次，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁千燥，浓缩
后所得残余物经硅胶柱层析(石油醚/丙酮=4/1， v/v),得产物 Rapamycin陽42-OTBS(128mg,产率61.5%)。 1HNMR(CDC13， 300 MHz): 54.10 (m, 1H, (H-31)), 3.31 (m， 1H, (H國42)), 0.057(s， 9H, 31-O-TMS). -0.024 (s， 9H, 31-O-TMS). ESI-MS(m/z): 1026.6 [M-H]十，1050.7 [M+Na]+。
<formula>formula see original document page 17</formula>
实施例10
在25ml圆底烧瓶里加入化合物Rapamycin- 31-OTMS(200mg, 0.20mmol)，咪唑(206mg， 3.03mmol)，加入7 mL新蒸DMF，溶解完全 后再加入二曱基叔丁基氯硅烷(TBSC1, 184mg， 1.22mmol)，室温反应， TLC跟踪监测，反应原料转化完全后，加入咪唑(115mg， 1.69mmol)， 再逐滴加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2N, 0.4 mL， 0.8mmol),室温下反 应2h，体系浓缩除去大部分溶剂，所得残余物经硅胶柱层析(石油醚/ 丙酮=4/1， v/v)得产物Rapamycin-42-OTBS(136mg，产率65%)。
<formula>formula see original document page 17</formula>实施例11
在25ml圆底烧瓶里加入化合物Rapamycin- 31-OTES(206mg, 0.20mmol),咪唑(206mg, 3.03mmol)，加入7mL新蒸DMF，溶解完全 后再加入二甲基叔丁基氯硅烷(TBSCl， 300mg, 2.00mmol),室温反应， TLC跟踪监测。约12小时后停止反应，体系用水稀释，乙酸乙酯萃取 三次，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩 后所得残余物经硅胶柱层析(石油醚/丙酮=4/1， v/v)，得产物 Rapamycin-42-OTBS(148mg，产率72%)。
Rapamycin-31隱OTES Rapamycin42-0TBS 实施例12
在25ml圆底烧瓶里加入化合物Rapamycin- 31-OTIPS(273mg, 0.25mmo1), 1,2，4-三氮唑(206mg， 3.00mmo1),加入10mL新蒸DMA，再 加入二曱基叔丁基氯硅烷(TBSC1, 350mg,2.32mmo1),室温反应，TLC 跟踪监测。约15小时后停止反应，体系用水稀释，乙酸乙酯萃取三次， 合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩后所得 残余物经硅胶柱层析(石油醚/丙酮=4/1, v/v),得产物Rapamycin-42-OTBS(162mg，产率63%)。
18Rapamycin-31 -OTIPS Rapamycin-42-OTBS
实施例13
在25ml圆底烧瓶里加入化合物Rapamycin- 31-OTMS(200mg， 0.20mmol),咪唑(206mg， 3.03mmol),加入10mL新蒸二氯甲烷，再加 入二曱基叔丁基氯硅烷(TBSCl， 272mg, 1.80mmol),室温反应，TLC 跟踪监测。约10小时后停止反应，反应体系浓缩后所得残余物经硅胶 柱层析(石油醚/丙酮=4/1, v/v),得产物Rapamycin- 42-OTBS(128mg， 产率61%)
Rapamycin-31 -OTMS Rapamycin-42-OTBS
实施例14
在25ml圆底烧瓶里加入化合物Rapamycin- 31-OTMS(200mg, 0.20mmol)， N,N-二曱基苯胺(036mL， 2.84mmol)，加入10mL新蒸乙酸 乙酯，再加入二曱基^又丁基氯硅烷(TBSC1, 184mg, L22mmo1),室温 反应，TLC跟踪监测。约10小时后停止反应，反应体系浓缩后所得残
19余物经硅胶柱层析(石油醚/丙酮=4/1, v/v)，得产物Rapamycin-42-OTBS(118mg，产率57%)。
实施例15
在25ml圆底烧瓶里加入化合物Rapamycin- 31-OTES(206mg， 0.20mmo1), 2,6-二曱基吡啶(0.23mL， 2.00mmo1)，加入7mL新蒸二氯曱 烷，冰浴冷却下再加入二曱基叔丁基氯硅烷(TBSC1, 300mg, 2.0mmol): 加毕后室温反应，TLC跟踪监测。约12小时后停止反应，浓缩后所得 残余物经硅胶柱层析(石油醚/丙酮=4/1, v/v)，得产物Rapamycin-42-OTBS(150mg,产率73%)。
实施例16
在25ml圆底烧瓶里加入化合物Rapamycin- 31-OTIPS(273mg, 0.25mmo1)， N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA， 0.60mL， 3.44mmo1)，加入
2010mL新蒸二氯乙烷，再加入二曱基叔丁基氯硅烷(TBSC1， 300mg, 2.00mmol)，加毕后35。C下反应，TLC跟踪监测。约12小时后停止反 应，浓缩后所得残余物经硅胶柱层析(石油醚/丙酮=4/1, v/v),得产 物Rapamycin- 42-OTBS(174mg,产率68%)。
Rapamycin-31 -OIPS Rapamycin-42-OTBS
2权利要求
1、一种选择性硅醚化保护雷帕霉素31位或42位羟基的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤(1)在惰性溶剂中，在适当的温度下，在有机碱存在下，雷帕霉素和氯硅烷R1R2R3SiCl反应，得到雷帕霉素31位单保护产物I，其反应式如下，其中R1、R2和R3各自独立地为氢、C1～C6的链状烷基、苯基、苄基或对甲苄基，但不同时为氢；或者(2)当步骤(1)中R1、R2和R3相同，为甲基、乙基或异丙基时，步骤(1)中所得到的雷帕霉素31位羟基单保护产物I，在惰性溶剂中，在适当的温度下，在有机碱存在下，和叔丁基二甲基氯硅烷反应，同时选择性脱除31位稳定性较差的硅醚保护基，得到42位单保护产物II，其反应式如下
2、 如权利要求1所述的选择性硅醚化保护雷帕霉素31位或42位 羟基的方法，其特征在于，在所述步骤(l)中，所述氯硅烷R^RzRsSiCl 为三曱基氯硅烷、三乙基氯硅烷或三异丙基氯硅烷。
3、 如权利要求1所述的选择性硅醚化保护雷帕霉素31位或42位 羟基的方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、 异丙醚、曱基叔丁基醚、乙酸乙酯、曱酸乙酯、乙腈、丙酮、N，N-二 曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮和其混合溶剂中的一种；有机碱为胺，以B,B2B3N表示，其中B,、 B2和B3各自独立为 氢、C1 C6的链状烷基、C3 C6环状烷基或取代或非取代的苯基，所 述取代的苯基为选自C1 C4烷基、C1 C4烷氧基和氨基中的至少一种 取代基取代的苯基，且B,、 B2和B3不同时为H;膦，以B^2B3P表示， 其中Bi、 B2和B3定义同上；芳香杂环化合物，以Cn,Xn2N表示，该 化合物符合休克尔4n+2芳香性电子规则，其中m和n2各自独立为0 、 1、 2、 3或4，且n,+n^4， nel, X选自杂原子N、 O和S中。
4、 如权利要求3所述的选择性硅醚化保护雷帕霉素31位或42位 羟基的方法，其特征在于，所述惰性溶剂为二氯曱烷、二氯乙烷、氯 仿或乙酸乙酯；所述有机碱为咪唑、吡啶、1,2,4三氮唑、N，N-二曱基 苯胺、2，6-二甲基吡啶或N，N-二异丙基乙基胺。
5、 如权利要求3所述的选择性硅醚化保护雷帕霉素31位或42位 羟基的方法，其特征在于，所述惰性溶剂为二氯曱烷；所述有机碱为 咪峻。
6、 如权利要求1所述的选择性硅醚化保护雷帕霉素31位或42位 羟基的方法，其特征在于，所述步骤(1)和步骤(2)反应条件为 标准大气压下搅拌进行，反应温度为-20。C ~40°C,反应时间为2~24 小时。
7、 如权利要求6所述的选择性硅醚化保护雷帕霉素31位或42位 羟基的方法，其特征在于，所述步骤(1 )和步骤(2)反应温度为0~ 25°C,反应时间为3~10小时。
8、 如权利要求1所述的选择性硅醚化保护雷帕霉素31位或42位 羟基的方法，其特征在于，在所述步骤(l)中，雷帕霉素与有积减的 摩尔比为l:5 20，雷帕霉素与氯硅烷R,R2R3SiCl的摩尔比为1:3~10; 在所述步骤(2)中，雷帕霉素31位羟基单保护产物I与有机碱的摩 尔比为1:5 ~ 20，雷帕霉素31位羟基单保护产物I与叔丁基二甲基氯 硅烷的摩尔比为1:3 ~ 10。
9、 如权利要求8所述的选择性硅醚化保护雷帕霉素31位或42位 羟基的方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，雷帕霉素与有枳减的 摩尔比为1:5 ~ 15,雷帕霉素与氯硅烷R!R2R3SiCl的摩尔比为1:3-5; 在所述步骤(2)中，雷帕霉素31位羟基单保护产物I与有机碱的摩 尔比为1:5 ~ 15,雷帕霉素31位羟基单保护产物I与叔丁基二曱基氯 硅烷的摩尔比为1:3 ~ 5。
10、 如权利要求1所述的选择性硅醚化保护雷帕霉素31位或42 位羟基的方法，其特征在于，在步骤(1)和步骤(2)中，雷帕霉素 和雷帕霉素31位羟基单保护产物I在硅烷化试剂作用下，在形成双硅 醚保护产物同时形成有机碱及其盐酸盐的混合体系；或在生成双硅醚保护产物后补加所述有积p喊的盐酸盐；或在生成双硅醚保护产物后先补加所述有4几石成，再补加适当量的氯化氢或者溴化氢以生成该有才几碱及其盐的混合体系。
全文摘要
本发明公开了一种通过选择性硅醚化保护雷帕霉素31位或42位羟基的新方法，该方法步骤如下(1)在惰性溶剂中，在有机碱存在下，雷帕霉素和氯硅烷R₁R₂R₃SiCl反应，得到雷帕霉素31位单保护产物I，其中R₁、R₂和R₃各自独立地为氢、C1～C6的链状烷基、苯基、苄基或对甲苄基，但不同时为氢；(2)当步骤(1)中R₁、R₂和R₃相同，为甲基、乙基或异丙基时，步骤(1)中所得到的雷帕霉素31位羟基单保护产物I，在惰性溶剂中，在有机碱存在下，和叔丁基二甲基氯硅烷反应，同时选择性脱除31位稳定性较差的硅醚保护基，得到42位单保护产物II。本发明同现已公开的合成方法相比，具有条件温和、操作简便、高区域选择性、高生产效率等特征，适合于较大规模生产制备。
文档编号C07F7/18GK101633669SQ200810040879
公开日2010年1月27日 申请日期2008年7月23日 优先权日2008年7月23日
发明者余琳千, 南发俊, 张仰明 申请人:中国科学院上海药物研究所