一种n-芳酰基-4-芳基-2-噻唑胺的制备方法及其中间体的制作方法

专利名称：一种n-芳酰基-4-芳基-2-噻唑胺的制备方法及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的制备方法、及其中间体和制备方法，具体的涉 及N-芳酰基-4-芳基-2-噻唑胺的制备方法、及其中间体和制备方法。
背景技术：
N-芳酰基-4-芳基-2-噻唑胺是一类具有多方向生物活性的化合物。例如， van Muijlwijk-Koezen小组，Ijzerman小组和Kim小组都报道这类化合物是 腺苷受体Al-A3选择性拮抗剂，具有强的生物活性；Vaillancourt等人4还 发现这类化合物同样是人体细胞巨化病毒DNA聚合酶抑制剂；另外，有研
究进一步发现这类化合物对乳腺癌细胞具有好的生物活性。
目前，合成N-芳酰基-4-芳基-2-噻唑胺(l)这类化合物的方法主要基于以
下路线(路线1):
(1) 对芳基乙酮(化合物2)进行(x卤化制备a-卤代芳基乙酮(化合物3) (参考文献(a) Decreau, R. A.; Collman, J. P.; Yang, Y.; Yan, Y.; Devaraj, N. K.
Ctew. 2007, 72， 2794-2802; (b)Sekimata, K.; Han, S,Y.; Yoneyama, K.; Takeuchi, Y.; Yoshida， S.; Asami, T. /々Wcw/fwra/ Food C7zem&^y 2002, 50， 3486-3490.);
(2) 化合物3和硫脲反应生成4-芳基-2-噻唑胺(化合物4)(参考文献 (a) Dickey et al.Og. C7ze肌1959, 2《187-188. (b) Eckenstein et al. //e/v. On.附.1950, _53， 1353-1360. (c) Katsura, Y.; Tomishi， T.; Inoue, Y.; Sakane， K.; Matsumoto， Y.; Morinaga, C.; Ishikawa， H.; Takasugi, H. / Me<i. C7z缀2000. 43,3315-3321);
(3) 最后对化合物4进行芳酰化得到目标产物(参考文献(a) Reiter et al她d C/2缓丄饥2007， 7 7, 5447-5454. (b) Jung et alMed 2004， "， 613-624.)。
虽然通过这一反应路线，大量的N-芳酰基-4-芳基-2-噻唑胺(化合物1) 可得以合成，但该路线同时也存在一些缺陷(l)首先， 一些多取代芳基乙酮 目前还没有实现商业化，因此，该方法对应一些特定的N-芳酰基-4-芳基-2-噻唑胺化合物合成有局限性； (2)对于芳基乙酮原料，当芳基上具有羟基， 氨基等活性基团时，需要对它们进行保护后才能实施后续反应；(3)a卤化反 应产率不高，且对产物3和未反应完的原料1之间的分离存在困难。
2
H2N NH2
溶剂，加热
路线1
其中，RH和R/2独立的为H、 N02、 C02Me、 OH、 Cl、 Br、 I、 OMe、 Me、 F或CF3。

发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服在现有的制备N-芳酰基-4-芳基 -2-噻唑胺的方法中，原料没有完全实现商业化、制备某些特定结构的N-芳酰 基_4-芳基-2-噻唑胺较困难、原料中芳基的活性基团需要进行保护才能进行 后续反应、卤化反应产率低且提纯困难等缺陷，而提供了一种原料易得、制备某些特定结构产物较容易、容易提纯、产率较高的制备!^-芳酰基-4-芳基-2-噻唑胺的方法。
本发明的制备N-芳酰基-4-芳基-2-噻唑胺的方法包括下列步骤有机溶 剂中，在催化剂和碱的作用下，如式7所示的化合物和如式8所示的化合物进 行反应，即可得如式1所示的N-芳酰基-4-芳基-2-噻唑胺；
R7 F
其中，R1、 R2、 R3、 R4和R5独立的为H、 NH2、 CN、 N02、 C02H、 OH、 F、 CHF2、CF3、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、<:2-(:15全氟烷基、三甲基硅基(SiMe3)、 三乙基硅基(Sffit3)、 一甲基二叔丁基硅基(SiMeBut2)、 一叔丁基二苯基硅 基(SiButPh2)、 C2-C,5杂芳环(如吡啶、取代吡啶、呋喃、取代呋喃、噻吩、 取代噻吩、吡咯、取代吡咯、噻唑、取代噻唑、吗啉、取代吗啉、吡嗪、取 代吡嗪、嘧啶、取代嘧啶、哒嗪、取代哒嗪、硫代吗啉、取代硫代吗啉、1,3,5-三嗪、取代l，3,5-三嗪、噻重氮、取代噻重氮、吡唑、取代吡唑、咪唑、取 代咪唑、异噻唑、取代异噻唑、噁唑、取代噁唑、异噁唑、取代异噁唑、2H-吡喃、取代2H-吡喃、4H-吡喃、取代4H-吡喃、1，3-二氧戊环、取代l,3-二氧 戊环、喷哚、取代吲哚、中氮茚、取代中氮茚、异吲哚、取代异喷哚、卩引哚 啉、取代吲哚啉、苯并呋喃、取代苯并呋喃、苯并噻吩、取代苯并噻吩、1H-吲唑、取代1H』引唑、苯并噻唑、取代苯并噻唑、嘌呤、取代嘌呤、4H-喹嗪、 取代4H-喹嗪、苯并吡啶、取代苯并吡啶、异喹啉、取代异喹啉、噌啉、取 代噌啉、酞嗪、取代酞嗪、喹唑啉、取代喹唑啉、苯并吡嗪、取代苯并吡嗪、1,8-萘啶、取代l,8-萘啶、蝶啶、取代蝶啶、咔唑、取代咔唑、吖咬、取代吖
啶、吩嗪、取代吩嗪、吩噻嗪、取代吩噻嗪、吩噁嗪和取代吩噁嗪等)、c2-c15
垸基、C3至C6环烷基、Q-d5芳基、带保护基的羟基、带保护基的羧基或带 保护基的氨基；
R6、 R7、 R8、 R9和R。独立的为H、 NH2、 CN、 N02、 C02H、 OH、 F、 CHF2、 CF3、 C2-ds全氟烷基、Cl、 Br、 I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基(SiMe3)、 三乙基硅基(S正t3)、 一甲基二叔丁基硅基(SiMeBut2)、 一叔丁基二苯基硅 基(SiButPh2)、 C2-C,5杂芳环(如吡啶、取代吡啶、呋喃、取代呋喃、噻吩、 取代噻吩、吡咯、取代吡咯、噻唑、取代噻唑、吗啉、取代吗啉、吡嗪、取 代吡嗪、嘧啶、取代嘧啶、哒嗪、取代哒嗪、硫代吗啉、取代硫代吗啉、1，3，5-三嗪、取代l，3,5-三嗪、噻重氮、取代噻重氮、吡唑、取代吡唑、咪唑、取 代咪唑、异噻唑、取代异噻唑、噁唑、取代噁唑、异噁唑、取代异噁唑、2H-吡喃、取代2H-吡喃、4H-吡喃、取代4H-吡喃、1,3-二氧戊环、取代l,3-二氧 戊环、吲哚、取代喷哚、中氮茚、取代中氮茚、异吲哚、取代异B引哚、n引哚 啉、取代吲哚啉、苯并呋喃、取代苯并呋喃、苯并噻吩、取代苯并噻吩、1H-吲唑、取代lH-吲唑、苯并噻唑、取代苯并噻唑、嘌呤、取代嘌呤、4H-喹嗪、 取代4H-喹嗪、苯并吡啶、取代苯并吡啶、异喹啉、取代异喹啉、噌啉、取 代噌啉、酞嗪、取代酞嗪、喹唑啉、取代喹唑啉、苯并吡嗪、取代苯并吡嗪、 1,8-萘啶、取代l，8-萘啶、蝶啶、取代蝶啶、咔唑、取代咔唑、吖啶、取代吖 啶、吩嗪、取代吩嗪、吩噻嗪、取代吩噻嗪、吩噁嗪和取代吩噁嗪等)、C2-C15 垸基、C3至C6环烷基、C4-d5芳基、带保护基的羟基、带保护基的羧基或带 保护基的氨基。
R"和R"独立的为H、甲基、乙基，或相连为，其中波浪线代 表连接到氧原子上。
上述反应的机理为Suzuki反应。其中，反应的各条件可按常规的Suzuki 反应进行操作，优选条件如下所述的如式8所示的化合物，即带取代基的苯硼酸或苯硼酸酯的用量较
佳的为化合物7的1.0-3.0当量，更佳的为1.5-3.0当量。
所述的催化剂为现有的Suzuki反应中常用的过度金属催化剂催化剂，较 佳的为Pd催化剂、Pt催化剂和Au催化剂中的一种或多种，更佳的为Pd催 化剂，优选Pd(OAc)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2、 Cul / PdCl2(PPh3)2、 Pd2(dba)3、 (t-Bu3P)2Pd、 PdCl2(dppf>CH2Cl2、 [3-(l，3-(MeO)2-C6H3-)C6H4-Cy2P]2PdCl2和 Pd2(dba)3'CHCl3中的一种或多种；所述的催化剂的用量为现有的Suzuki反应 的常规用量，较佳的为化合物7的0.01-0.2倍当量，更佳的为0.1-0.2倍当量。 其中，dppf表示双(二苯基瞵基)二茂铁；dba表示二亚苄基丙酮，OAc为 醋酸根。
所述的碱为现有的Suzuki反应中常用的碱，较佳的为N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)、 NaHC03、 KF、 KHC03、 K2C03,、 Na2C03、 Et3N、 CsF、 Cs2C03,、 NaOH、 KOH、 LiOH、 (Z-Pr)2NEt和K3P04中的一种或多种，更佳的为&2(303,、 Na2C03、 Et3N、 CsF、 Cs2C03,、 NaOH、 KOH、 LiOH、 (/-Pr)2NEt，nK3P04 中的一种或多种；所述的碱的用量为现有的Suzuki反应的常规用量，较佳的 为化合物7的1.0-5.0倍当量，更佳的为2.0-5.0当量。其中，LiOH为氢氧化锂； (Z-Pr)2NEt为二异丙基乙基胺。
所述的有机溶剂为现有的Suzuki反应中常用的溶剂，较佳的为MeOH、 i-PrOH、苯、四氢呋喃(THF)、甲基吡咯烷酮、二氧六环、1，2-二甲氧基-乙烷、H20、 N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 EtOH、甲苯和二氧六环中的一 种或多种，更佳的为N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 EtOH、甲苯和二氧六环 中的一种或多种；所述的有机溶剂的用量为现有的Suzuki反应的常规用量， 与化合物7的体积摩尔比较佳的为lml: 0.02mmol lml: l.Ommol，更佳的为 lml: 0.04mmol lml: l.Ommol。
所述的反应的温度为现有的Suzuki反应中的常规温度，较佳的为 40-150°C，优选为75-120'C;所述的反应的时间较佳的以TLC检测反应完全为止， 一般为l-48小时。
本发明还涉及如式7所示的中间体化合物；
<formula>formula see original document page 14</formula>
其中，R1、 R2、 R3、 R4和R5独立的为H、 NH2、 CN、 N02、 C02H、 OH、 F、 CHF2、 CF3、 Cl、 Br、 I、乙烯基、乙炔基、(32-(:15全氟烷基、三甲基硅基 (SiMe3)、三乙基硅基(S正t。、 一甲基二叔丁基硅基(SiMeBut2)、 一叔丁 基二苯基硅基(SiButPh2)、 Crd5杂芳环(如吡啶、取代吡啶、呋喃、取代 呋喃、噻吩、取代噻吩、吡咯、取代吡咯、噻唑、取代噻唑、吗啉、取代吗 啉、吡嗪、取代吡嗪、嘧啶、取代嘧啶、哒嗪、取代哒嗪、硫代吗啉、取代 硫代吗啉、1,3,5-三嗪、取代l，3,5-三嗪、噻重氮、取代噻重氮、吡唑、取代 吡唑、咪唑、取代咪唑、异噻唑、取代异噻唑、噁唑、取代噁唑、异噁唑、 取代异噁唑、2H-吡喃、取代2H-吡喃、4H-吡喃、取代4H-吡喃、1，3-二氧戊 环、取代l,3-二氧戊环、吲哚、取代吲哚、中氮茚、取代中氮茚、异吲哚、 取代异吲哚、吲哚啉、取代吲哚啉、苯并呋喃、取代苯并呋喃、苯并噻吩、 取代苯并噻吩、1H』引唑、取代1H-B引唑、苯并噻唑、取代苯并噻唑、嘌呤、 取代嘌呤、4H-喹嗪、取代4H-喹嗪、苯并吡啶、取代苯并吡啶、异喹啉、取 代异喹啉、噌啉、取代噌啉、酞嗪、取代酞嗪、喹唑啉、取代喹唑啉、苯并 吡嗪、取代苯并吡嗪、1,8-萘啶、取代l,8-萘啶、蝶啶、取代蝶啶、咔唑、取 代咔唑、吖啶、取代吖啶、吩嗪、取代吩嗪、吩噻嗪、取代吩噻嗪、吩噁嗪 和取代吩噁嗪)等、(Vd5烷基、Q至C6环烷基、Crd5芳基、带保护基的羟 基、带保护基的羧基或带保护基的氨基。
本发明进一步涉及如式7所示的中间体化合物的制备方法，其包括下列步骤惰性气体保护下，在有机溶剂中，在二异丙基胺基锂(LDA)存在下， 加入化合物6，进行反应即得如式7所示的化合物；
其中，R1、 R2、 R3、 R4和R5独立的为H、 NH2、 CN、 N02、 C02H、 OH、 F、 CHF2、CF3、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、<:2-<:15全氟烷基、三甲基硅基(SiMe3)、 三乙基硅基(Sffit3)、 一甲基二叔丁基硅基(SiMeBu12)、 一叔丁基二苯基硅 基(SiBUtph2)、 CVd5杂芳环(如吡啶、取代吡啶、呋喃、取代呋喃、噻吩、 取代噻吩、吡咯、取代吡咯、噻唑、取代噻唑、吗啉、取代吗啉、吡嗪、取 代吡嗪、嘧啶、取代嘧啶、哒嗪、取代哒嗉、硫代吗啉、取代硫代吗啉、1,3,5-三嗪、取代l，3,5-三嗪、噻重氮、取代噻重氮、吡唑、取代吡唑、咪唑、取 代咪唑、异噻唑、取代异噻唑、噁唑、取代噁唑、异噁唑、取代异噁唑、2H-吡喃、取代2H-吡喃、4H-吡喃、取代4H-吡喃、1,3-二氧戊环、取代l，3-二氧 戊环、喷哚、取代吲哚、中氮茚、取代中氮茚、异吲哚、取代异吲哚、n引哚 啉、取代吲哚啉、苯并呋喃、取代苯并呋喃、苯并噻吩、取代苯并噻吩、1H-B引唑、取代lH-吲唑、苯并噻唑、取代苯并噻唑、嘌呤、取代嘌呤、4H-喹嗪、 取代4H-喹嗪、苯并吡啶、取代苯并吡啶、异喹啉、取代异喹啉、噌啉、取 代噌啉、酞嗪、取代酞嗪、喹唑啉、取代喹唑啉、苯并吡嗪、取代苯并吡嗪、 1,8-萘啶、取代l,8-萘啶、蝶啶、取代蝶啶、咔唑、取代咔唑、吖啶、取代吖 啶、吩嗪、取代吩嗪、吩噻嗪、取代吩噻嗪、吩噁嗪和取代吩噁嗪等)、C2-C15 烷基、C3至C6环烷基、Crd5芳基、带保护基的羟基、带保护基的羧基或带 保护基的氨基。上述制备化合物7的方法的一较佳实施例为惰性气体保护下，在非质
子有机溶剂中，冷却到-10。C-l(TC，在二异丙基胺基锂(LDA)存在下，加 入含化合物6的有机溶液，搅拌10-60分钟，然后升至15-3(TC反应，即得如式 7所示的化合物。
其中，所述的二异丙基胺基锂的用量较佳的为化合物6的2.0-4.0倍当 量，优选3.0倍当量；所述的非质子有机溶剂较佳的为四氢呋喃(THF)和/ 或CH2Cl2;所述的非质子有机溶剂与化合物6的体积摩尔比较佳的为lml : 0.5mmol;所述的含化合物6的有机溶液的溶剂较佳的为四氢呋喃(THF)， 所述的溶剂与化合物6的体积摩尔比较佳的为lmL:0.2mmol-lml: l.Ommol。
所述的冷却的温度更佳的为0°C;所述的加入化合物6的方法较佳的为 滴加，滴加速度较佳的为使反应体系温度保持在-5"C 5。C;所述的升至15 3(TC反应更佳的为升至25'C反应；所述的反应的时间可以TLC检测反应完 全为止， 一般为30 60分钟。
其中，所述的惰性气体较佳的为氮气和/或氩气。
本发明中，如式6所示的化合物较佳的由下列方法制得有机溶剂中， 在碱的作用下，如式5所示的化合物和如式11所示的酰氯反应，即可得如式6 所示的化合物；
<formula>formula see original document page 16</formula>
碱
R4和R5独立的为H、 NH2、 CN、 N02、 C02H、 OH、F、 CHF2、 CF3、 Cl、 Br、 I、乙烯基、乙炔基、(^2-(:15全氟烷基、三甲基硅基 (SiMe3)、三乙基硅基(S正t3)、 一甲基二叔丁基硅基(SiMeBut2)、 一叔丁 基二苯基硅基(SiButPh2)、 CVd5杂芳环(如吡啶、取代吡啶、呋喃、取代 呋喃、噻吩、取代噻吩、吡咯、取代吡咯、噻唑、取代噻唑、吗啉、取代吗 啉、吡嗪、取代吡嗪、嘧啶、取代嘧啶、哒嗪、取代哒嗪、硫代吗啉、取代 硫代吗啉、1，3，5-三嗪、取代l，3，5-三嗪、噻重氮、取代噻重氮、吡唑、取代 吡唑、咪唑、取代咪唑、异噻唑、取代异噻唑、噁唑、取代噁唑、异噁唑、 取代异噁唑、2H-吡喃、取代2H-吡喃、4H-吡喃、取代4H-吡喃、1,3-二氧戊 环、取代l，3-二氧戊环、吲哚、取代吲哚、中氮茚、取代中氮茚、异吲哚、 取代异吲哚、吲哚啉、取代吲哚啉、苯并呋喃、取代苯并呋喃、苯并噻吩、 取代苯并噻吩、1H-吲唑、取代lH-吲唑、苯并噻唑、取代苯并噻唑、嘌呤、 取代嘌呤、4H-喹嗪、取代4H-喹嗪、苯并吡啶、取代苯并吡啶、异喹啉、取 代异喹啉、噌啉、取代噌啉、酞嗪、取代酞嗪、喹唑啉、取代喹唑啉、苯并 吡嗪、取代苯并吡嗪、1,8-萘啶、取代l,8-萘啶、蝶啶、取代蝶啶、咔唑、取 代咔唑、吖啶、取代吖啶、吩嗪、取代吩嗪、吩噻嗪、取代吩噻嗪、吩噁嗪 和取代吩噁嗪等)、CVd5烷基、C3-C6环垸基、Crd5芳基、带保护基的羟基、 带保护基的羧基或带保护基的氨基；R"为氯或溴。
此反应为胺的酰化反应。其中，反应的各条件可按常规的胺的酰化反 应进行操作，优选条件如下
所述的碱为现有的胺的酰化反应中常用的碱，较佳的为吡啶、三乙胺 (Et3N)、 二异丙基乙基胺[('Pr)2NEt]、 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和氢氧化 锂(LiOH)中的一种或多种，更佳的为Et3N和/或('Pr)2NEt;所述的碱的用 量为现有的胺的酰化反应中碱的常规用量，较佳的为化合物5的1.0-2.0倍 当量，更佳的为U-1.5倍当量。
所述的如式ll所示的酰氯或酰溴为现有的胺的酰化反应中常用的酰氯 或酰溴，较佳的为芳基羧酸酰氯和/或芳基羧酸酰溴；更佳的为己经商业化的芳基羧酸酰氯和/或芳基羧酸酰溴。
所述的酰氯或酰溴的用量为现有的胺的酰化反应中酰氯或酰溴的常规
用量，较佳的为化合物5的1.0-2.0倍当量，更佳的为1.1-1.5倍当量。
所述的有机溶剂为现有的胺的酰化反应中常用的溶剂，较佳的为N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氧六环、乙醚(Et20)、丙酮、乙酸乙酉旨(EtOAc)、 四氢呋喃(THF)和CH2Cl2中的一种或多种，更佳的为THF禾B/或CH2Cl2;所 述的有机溶剂为现有的胺的酰化反应中溶剂的常规用量，与化合物5的体积 摩尔比较佳的为lmL: 0.3-lml: 1.5mmo1，更佳的为lmL: l.Ommol。 该反应优选反应温度为5"C-3(TC 。 本发明还涉及一种如式6所示的化合物；
其中，R」H; R2=H; R3=H; R4=H; R5=H。
本发明还涉及如式4所示的化合物的制备方法，其包括下列步骤
(1) 有机溶剂中，在催化剂和碱的作用下，如式9所示的化合物和如式
8所示的化合物进行偶联反应，即可得如式10所示的化合物；此反应机理为
Suzuki反应。
(2) 有机溶剂中，如式10所示的化合物进行脱氨基保护基反应，即可
得如式4所示的化合物；其中，R6、 R7、 R8、 R9和R"独立的为H、 NH2、 CN、 N02、 C02H、 OH、 F、 CHF2、 CF3、 Cl、 Br、 I、乙烯基、乙炔基、<22《15全氟烷基、三甲基硅基 (SiMe3)、三乙基硅基(S正t》、 一甲基二叔丁基硅基(SiMeBu、)、叔丁基 二苯基硅基(SiBi/Ph2)、 CVd5杂芳环(如吡啶、取代吡啶、呋喃、取代呋 喃、噻吩、取代噻吩、吡咯、取代吡咯、噻唑、取代噻唑、吗啉、取代吗啉、 吡嗪、取代吡嗪、嘧啶、取代嘧啶、哒嗪、取代哒嗪、硫代吗啉、取代硫代 吗啉、1,3，5-三嗪、取代l,3，5-三嗪、噻重氮、取代噻重氮、吡唑、取代吡唑、 咪唑、取代咪唑、异噻唑、取代异噻唑、噁唑、取代噁唑、异噁唑、取代异 噁唑、2H-吡喃、取代2H-吡喃、4H-吡喃、取代4H-吡喃、1，3-二氧戊环、取 代l，3-二氧戊环、吲哚、取代吲哚、中氮茚、取代中氮茚、异吲哚、取代异 吲哚、吲哚啉、取代吲哚啉、苯并呋喃、取代苯并呋喃、苯并噻吩、取代苯 并噻吩、1H』引唑、取代lH-喷唑、苯并噻唑、取代苯并噻唑、嘌呤、取代嘌 呤、4H-喹嗪、取代4H-喹嗪、苯并吡啶、取代苯并吡啶、异喹啉、取代异喹 啉、噌啉、取代噌啉、酞嗪、取代酞嗪、喹唑啉、取代喹唑啉、苯并吡嗪、 取代苯并吡嗪、1,8-萘啶、取代l,8-萘啶、蝶啶、取代蝶啶、咔唑、取代咔唑、 吖啶、取代吖啶、吩嗪、取代吩嗪、吩噻嗪、取代吩噻嗪、吩噁嗪和取代吩 噁嗪)、CVd5烷基、C3至C6环烷基、Crd5芳基、带保护基的羟基、带保护 基的羧基或带保护基的氨基； ，，
R"和R"独立的为H、甲基、乙基，或相连为\+ ，其中波浪线表示和 氧原子相连。R"为氨基保护基，优选叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、甲酰基、
乙酰基、C3-d5脂肪酸酰基或芳基羧酸酰基(如苯环、取代苯环、吡啶、取 代吡啶、呋喃、取代呋喃、噻吩、取代噻吩、吡咯、取代吡咯、噻唑、取代 噻唑、吗啉、取代吗啉、吡嗪、取代吡嗪、嘧啶、取代嘧啶、哒嗪、取代哒
嗪、硫代吗啉、取代硫代吗啉、1，3,5-三嗪、取代l,3,5-三嗪、噻重氮、取代 噻重氮、吡唑、取代吡唑、咪唑、取代咪唑、异噻唑、取代异噻唑、噁唑、 取代噁唑、异噁唑、取代异噁唑、2H-吡喃、取代2H-吡喃、4H-吡喃、取代 4H-吡喃、1,3-二氧戊环、取代l,3-二氧戊环、吲哚、取代吲哚、中氮茚、取 代中氮茚、异吲哚、取代异吲哚、吲哚啉、取代吲哚啉、苯并呋喃、取代苯 并呋喃、苯并噻吩、取代苯并噻吩、1H-吲唑、取代1H』引唑、苯并噻唑、取 代苯并噻唑、嘌呤、取代嘌呤、4H-喹嗪、取代4H-喹嗪、苯并吡啶、取代苯 并吡啶、异喹啉、取代异喹啉、噌啉、取代噌啉、酞嗪、取代酞嗪、喹唑啉、 取代喹唑啉、苯并吡嗪、取代苯并吡嗪、1,8-萘啶、取代l,8-萘啶、蝶啶、取 代蝶啶、咔唑、取代咔唑、吖啶、取代吖啶、吩嗪、取代吩嗪、吩噻嗪、取 代吩噻嗪、吩噁嗪、取代吩噁嗪的羧酸酰基)。
其中，步骤(l)中所述的反应的各条件可按常规的Suzuki反应进行操作，
优选条件如下
所述的如式8所示的化合物，即带取代基的苯硼酸或本硼酸酯的用量较 佳的为1.0-3.0当量，更佳的为1.5-3.0当量。
所述的催化剂为现有的Suzuki反应中常用的过度金属催化剂催化剂，较 佳的为Pd、 Pt和Au过渡金属催化剂中的一种或多种，更佳的为Pd过渡金 属催化剂，优选Pd(OAc)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2、2PdCl2、 Cul / PdCl2(PPh3)2、 PdCl2(dppf).CH2Cl2、 Pd2(dba)3、 Pd2(dba)3.CHCl3和(t-Bii3P)2Pd中的一种 或多种；所述的催化剂的用量为现有的Suzuki反应的常规用量，较佳的为化 合物9的0.01-0.2倍当量，更佳的为0.1-0.2倍当量。其中，dppf为双(二苯
20基瞵基)二茂铁；dba为二亚苄基丙酮；OAc为醋酸根。
所述的碱为现有的Suzuki反应中常用的碱，较佳的为N， N-二甲基甲 酰胺(DMF)、 NaHC03、 KF、 KHC03、 K2C03、 Na2C03、 Et3N、 CsF、 Cs2C03、 NaOH、 KOH、 LiOH (/-Pr)2Net和K3P04中的一种或多种，更佳的 为K2C03、 Na2C03、 Et3N、 CsF、 Cs2C03、 NaOH、 KOH、 LiOH 、 (/-Pr)2NEt
和K3P04中的一种或多种；所述的碱的用量为现有的Suzuki反应的常规用
量，较佳的为化合物9的1.0-5.0倍当量，更佳的为2.0-5.0当量。其中，LiOH 为氢氧化锂，(Z-Pr)2NEt为二异丙基乙基胺。
所述的有机溶剂为现有的Suzuki反应中常用的溶剂，较佳的为甲醇 (MeOH)、异丙醇(i-PrOH)、苯、四氢呋喃(THF)、甲基吡咯垸酮、二氧六 环、1,2-二甲氧基-乙烷、H20、 N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 EtOH、甲苯 和二氧六环中的一种或多种，更佳的为N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 EtOH、 甲苯和二氧六环中的一种或多种；所述的有机溶剂的用量为现有的Suzuki反 应的常规用量，与化合物9的体积摩尔比较佳的为lml: 0.02mmol lml: l.Ommol，更佳的为lml: 0.04mmol lml: l.Ommol。
所述的反应的温度为现有的Suzuki反应中的常规温度，较佳的为 40-150°C，优选为75-120"C;所述的反应的时间较佳的以TLC检测反应完全 为止， 一般为l-48小时。
其中，步骤(2)中所述的反应的各条件可按常规的脱氨基保护基反应 进行操作，优选的几种脱氨基保护基条件如下
当^6=叔丁氧羰基(Boc)时，有机溶剂中，如式10所示的化合物与酸进 行脱氨基保护基反应，即可得如式4所示的化合物。所述的酸较佳的为醋酸 (HOAc)、对甲苯磺酸(TsOH)、 HC1、 &804和三氟醋酸(TFA)中的一种 或多种，更佳的为三氟醋酸(TFA);所述的酸的用量为现有的脱氨基的叔 丁氧羰基保护基时的常规用量，较佳的为化合物10的1.0-100.0倍当量，更佳 的为5.0-100.0倍当量；所述的有机溶剂为现有的脱氨基的叔丁氧羰基保护基
21时常用的溶剂，如二氧六环、CH2C12、四氢呋喃(THF)和Et20中的一种或 多种，较佳的为四氢呋喃(THF)和域Et20。所述的溶剂的用量为现有的脱 氨基的叔丁氧羰基保护基时的常规用量，与化合物10的体积摩尔比较佳的为 l.Oml: 0.1mmol 1.0ml: 1.5 mmol ，更佳的为1.0ml: l.Ommol。所述的反 应的温度为现有的脱氨基的叔丁氧羰基保护基时的常规温度，较佳的为 0-3(TC，更佳的为20-25X:。所述的反应的时间较佳的以TLC检测反应完全为 止， 一般为0.5-24小时。
当尺16=苄氧羰基(Cbz)时，有机溶剂中，如式10所示的化合物在催化 剂和氢气的作用下，进行催化氢化反应，即可得如式4所示的化合物。所述 的催化剂较佳的为Pd/C和/或Pd(OH)2/C，更佳的为Pd(OH)2/C;所述的 Pd/C中Pd的含量较佳的为质量分数0.5-40%，更佳的为质量分数5-10%; 所述的Pd(OH)2 / C中Pd(OH)2的含量较佳的为质量分数0.5-40%，更佳的为 质量分数10-20%;所述的氢气的压力较佳的为l-3atm，更佳的为latm;所 述的Pd / C和域Pd(OH)2 / C的用量为现有的脱氨基的苄氧羰基保护基时的 常规用量，较佳的为化合物10的1-15%当量，更佳的为10%当量；所述的 溶剂为现有的脱氨基的苄氧羰基保护基常用的溶剂，较佳的为乙酸乙酯 (EtOAc)、四氢呋喃(THF)、乙醚(Et20)、 二氧六环、甲醇(MeOH)、 乙醇(EtOH)、和异丙醇(Z-PrOH)中的一种或多种，更佳的为甲醇(MeOH)、 乙醇(EtOH)和异丙醇(z'-PrOH)中的一种或多种；所述的溶剂的用量为现 有的脱氨基的节氧羰基保护基时的常规用量，与化合物10的体积摩尔比较 佳的为lmL: 0.5mmol lmL: l.Ommol，更佳的为lmL: 1.0mmol;所述 的反应的温度为现有的脱氨基的苄氧羰基保护基时的常规温度，较佳的为 0°C-30°C，更佳的为20'C-25"C;所述的反应的时间较佳的以TLC检测反应 完全为止， 一般为0.5-24小时。
当尺16=甲酰基、乙酰基、Crd5脂肪酸酰基或芳基羧酸酰基时，有机溶 剂中，如式10所示的化合物在碱的作用下进行脱氨基保护基反应，即可得如
22式4所示的化合物。所述的碱较佳的为NaOH、 KOH、 LiOH和NaOMe中的一 种或多种，更佳的为NaOMe;所述的碱的用量为现有的脱氨基的酰基保护基 时的常规用量，较佳的为化合物10的1.0-2.0倍当量，更佳的为L2倍当量；所 述的溶剂为现有的脱氨基的酰基保护基常用的溶剂，较佳的为H20、四氢呋 喃(THF)、 二氧六环中、甲醇和乙醇中的一种或多种，更佳的为甲醇和/或 乙醇；所述的溶剂的用量为现有的脱氨基的酰基保护基时的常规用量，与化 合物10的体积摩尔比较佳的为lml: l.Ommol，更佳的为lml: 1.0mmol;所 述的反应的温度为现有的脱氨基的酰基保护基的常规温度，较佳的为 0°C-30°C，更佳的为2(TC-25"C;所述的反应的时间较佳的以TLC检测反应完 全为止， 一般为0.5-24小时。
本发明还涉及一种如式10所示的新中间体化合物；
其中，R6=H; R7=H; 118=甲基；R9=H; R1G=H; R"-叔丁氧羰基(BoC)、苄
氧羰基(Cbz)、甲酰基、乙酰基、Crd5脂肪酸酰基或芳基羧酸酰基。 本发明中的试剂除特殊说明外均市售可得。
本发明的积极进步效果在于本发明的方法所使用的原料大多已经商业
化，制备某些特定结构的产物更容易，且容易提纯，产率较高，纯度也很高
(都在HPLC 99°/。以上)。
具体实施例方式
23下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例l化合物6(R1、 R2、 R3、 R"和RS为H)的制备
3-溴-2-噻唑胺盐酸盐(1.0g,4.65mmo1)溶解于无水THF (30 mL)，该悬 浮物冰水冷却到0'C。 Et3N (1.28 mL， 9.30 mmol)逐滴加入，随后逐滴加入 苯甲酰氯(BzCl) (0.64 mL, 5.58 mmol)。所得反应混合物于室温搅拌过夜。 H20 (5 mL)加入淬灭反应。混合物转移到250mL分液漏斗中，加入H20 (100 mL)。混合物用CH2Cl2萃取3次(3 x 50 mL)。合并萃取有机相，无水Na2S04 干燥。旋转蒸发仪移去有机溶剂后，对残余物进行快速硅胶柱层析分析(石 油醚/乙酸乙酯=5:1)得化合物6(R1、 R2、 R3、 R4和R5为H)(1.05g， 产率80%， HPLC:99.9%)。
&画R (500 MHz, CDC13) S 12.41 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.69-7.66 (m， 1H)， 7.58-7.54 (m, 2H)， 6.94 (s， 0.63H), 6.85 (s, 0.36H).
实施例2化合物7(R1、 R2、 R3、 ！^和RS为H)的制备 氮气保护下LDA (1.6 M, 2.0 mL, 3.2 mmol)和无水THF(l mL)的混合 物置于反应瓶中，该溶液冰水冷却到O"C。随后，向该反应液逐滴加入化合 物6(R1、 R2、 R3、 R4和R5为H)(282mg, 1.0mmol)的THF(2mL)溶液。反 应混合物(TC搅拌15min，随后自然升至室温反应30min。 H20 (60pL)加入淬 灭反应。混合物转移到100ml分液漏斗中，加入H2O(30mL)。混合物用CH2C12 萃取3次(3x20mL)。合并萃取有机相，无水Na2S04干燥。旋转蒸发仪移 去有机溶剂后，对残余物进行快速硅胶柱层析分析(石油醚/乙酸乙酯= 10 : 1 )得化合物7 (R1、 R2、 R3、 R4和R5为H) (140 g，产率50%， HPLC:99.9%)。
!HNMR (400 MHz, CDC13) 5 11.16 (s, 1H), 7.94-7.91 (m， 2H), 7.60 (tt， J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 6.89 (s, 1H);
13C画R (100.5 MHz, CDC13) 5 165.7, 160.2, 133.3, 131.9, 129.2, 128.0， 122.5， 121.0, 111.8;
24MS (ESI) m/z 283 (M + H^， 285 (M + K), 305 (M + Na+), 307 (M + Na+); ESI-HRMS Calcd for C10H7BrN2OSNa (M + Na+)， 304.9360 Found: 304.9364.
实施例3化合物l (R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 119和111()为 H)的制备
化合物7 (R1、 R2、 R3、 R4和R5为H) (50 mg， 0.17 mmol)，苯基硼酸 (CAS:98-80-6， 35 mg, 0.26 mmol)以及Pd(PPh3)4 (16 mg, 0.017 mmol)的混合物 溶于苯(4mL)中。随后，向该混合物中加入K2CO3(73mg,0.53mmolin200nL H20)的水溶液。反应混合物加热至9(TC回流至原料完全消失。反应体系冷 却至室温，加入H2O(20mL)，所得混合物用CH2Cl2萃取3次(3xl5mL)。 合并萃取有机相，无水Na2S04干燥。旋转蒸发仪移去有机溶剂后，对残余 物进行快速硅胶柱层析分析(石油醚/乙酸乙酯=15 : 1)得化合物1(R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 119和111()为H) (38 mg，产率80%， HPLC:99.8%)
JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ('H NMR data和文献报道一致2) 3 12.77 (s， 1H)， 8.13 (dd， J = 8.2, 1.2 Hz， 2H)， 7.96 (dd， J = 7.8, 1.2 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H)， 7.65-7.63 (m, 1H)， 7.58-7.54 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H)， 7.40-7.32 (m, 1H);
13C NMR (100.5 MHz, DMSO-d6) 5 165.9, 159.2, 149.8, 135.0, 133.3， 132.7, 129.4, 129.3, 128.9, 128.5， 126.5, 122.6, 109.3;
MS (ESI) m/z 281 (M + H+), 303 (M + Na+);
ESI画HRMS Calcd for C16H12N2OSNa (M + Na+), 303.0568 Found: 303.0570.
实施例4化合物10 (R6= H; R7=H; R8-甲基；R9=H; R1Q=H; R16=
叔丁氧羰基)的制备
化合物9 (R = Boc) (278 mg， 0.43 mmol)，对甲苯基硼酸(88 mg, 0.64 mmol)以及Pd(PPh3)4 (40 mg, 0.043 mmol)的混合物溶于苯(4 mL)中。随后， 向该混合物中加入K2C03(185mg, 1.3mmol溶于530pLH20中)的水溶液。
25反应混合物加热至卯。C回流至原料完全消失。反应体系冷却至室温，加入H20 (20 mL)，所得混合物用CH2C12萃取3次(3 x 30 mL)。合并萃取有机相， 无水Na2S04干燥。旋转蒸发仪移去有机溶剂后，对残余物进行快速硅胶柱 层析分析(石油醚/乙酸乙酯=15 : 1 )得化合物10 (R6= H; R7=H; R8= 甲基；R9=H; R10=H; R"巧叔丁氧羰基)(93 mg，产率75%, HPLC:99.8%)。& NMR (400 MHz, CDC13) S 10.80 (br， 1H), 7.73 (d， J = 8.4 Hz， 2H), 7.21 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (s, IH)， 2.38 (s, 3H), 1.26 (s, 9H);13C NMR (100.5顧z， CDC13) 5 161.3, 150.2， 137.8, 131.8, 129.4， 126.3, 122.4， 105.9, 82.1,27.9,21.4;MS (ESI) m/z 291 (M + ft), 313 (M + Na+);ESI-HRMS Calcd for C15Hl8N202SNa (M + Na+), 313.0987 Found: 313.0990.实施例5化合物4(R、H; R7=H; R、甲基；R9=H; R^H)的制备化合物10(R^H; R7=H; R8-甲基；R9=H; R1G=H; 1116=叔丁氧羰基)(91 mg, 0.31 mmol)溶于无水CH2Cl2 (2.0 mL)中，体系冷却到0。C。然后向反应体 系中逐滴加入三氟醋酸(TFA) (0.25 mL, 33.6 mmol)。随后，反应体系自 然升温到室温，反应用TLC跟踪至原料消失。水(lmL)淬灭反应，随后加入 饱和NaHC03的水溶液(20 mL)。所得混合物用CH2Cl2萃取3次(3 x 20 mL)，合 并萃取有机相，无水Na2S04干燥。旋转蒸发仪移去有机溶剂后，对残余物进 行快速硅胶柱层析分析(石油醚/乙酸乙酯=3: 1)得化合物4 (R6= H; R7=H; R、甲基;R9=H; R10=H) (53 mg，产率90%， HPLC:99.7%)。& NMR (500 MHz， CDC13) 5 7.67 (d, J= 8.0 Hz， 2H), 7.20 (d， 《/= 8.0 Hz, 2H), 6.66 (s， 1H), 5.32 (br， 2H)， 2.37 (s, 3H);13C NMR (100.5 MHz, CDC13) 5 167.6， 151.5， 137.7， 132.2， 129.5, 126.1, 102.1,21.4;MS (ESI) m/z 191 (M + f).2权利要求
1、一种如式1所示的N-芳酰基-4-芳基-2-噻唑胺的制备方法，其特征在于其包括下列步骤有机溶剂中，在催化剂和碱的作用下，将如式7所示的化合物和如式8所示的化合物进行反应，即可；其中，R1、R2、R3、R4和R5独立的为H、NH2、CN、NO2、CO2H、OH、F、CHF2、CF3、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、C2-C15全氟烷基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、一叔丁基二苯基硅基、C2-C15杂芳环、C2-C15烷基、C3-C6环烷基、C4-C15芳基、带保护基的羟基、带保护基的羧基或带保护基的氨基；R6、R7、R8、R9和R10独立的为H、NH2、CN、NO2、CO2H、OH、F、CHF2、CF3、C2-C15全氟烷基、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、一叔丁基二苯基硅基、C2-C15杂芳环、C2-C15烷基、C3-C6环烷基、C4-C15芳基、带保护基的羟基、带保护基的羧基或带保护基的氨基；R14和R15独立的为H、甲基、乙基，或相连为 id="icf0002" file="A2008100407270002C2.tif" wi="8" he="11" top= "208" left = "132" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>。
2、 如权利要求l所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂为Pd催化 剂、Pt催化剂和Au催化剂中的一种或多种；所述的催化剂的用量为化合物7 的0.01-0.2倍当量。
3、 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的Pd催化剂为R"和R"独立的为H、甲基、乙基，或相连为\-Pd(OAc)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2、 [3-(l,3-(MeO)2-C6H3-)C6H4-Cy2P]2PdCl2、 Cul / PdCl2(PPh3)2、 PdCl2(dppf).CH2Cl2、 Pd2(dba)3、 Pd2(dba)3.CHCl^n(t-Bu3P)2Pd中的一种或多种；其中，dppf代表双(二苯基瞵基)二茂铁；dba代表二亚苄 基丙酮；OAc表示醋酸根。
4、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的碱为N，N-二甲 基甲酰胺、NaHC03、 KF、 KHC03、 K2C03、 Na2C03、 Et3N、 CsF、 Cs2C03、 NaOH、 KOH、 LiOH、 (/-Pr)2NEt和K3P04中的一种或多种；所述的碱的用 量为化合物7的1.0-5.0倍当量。
5、 如权利要求l所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为 40-150°C。
6、 一种如式7所示的中间体化合物；其中，R1、 R2、 R3、 R4和R5独立的为H、 NH2、 CN、 N02、 C02H、 OH、 F、 CHF2、 CF3、 Cl、 Br、 I、乙烯基、乙炔基、(:2《15全氟烷基、三甲基硅基、 三乙基硅基、 一甲基二叔丁基硅基、 一叔丁基二苯基硅基、C2-Qs杂芳环、 CVd5烷基、CVC6环垸基、Crd5芳基、带保护基的羟基、带保护基的羧基 或带保护基的氨基。
7、 一种如式7所示的化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤惰 性气体保护下，在有机溶剂中，在二异丙基胺基锂存在下，加入化合物6， 进行反应即得如式7所示的化合物；<formula>formula see original document page 4</formula>其中，R1、 R2、 R3、 R4和R5独立的为H、 NH2、 CN、 N02、 C02H、 OH、 F、 CHF2、 CF3、 Cl、 Br、 I、乙烯基、乙炔基、(32《15全氟烷基、三甲基硅基、 三乙基硅基、 一甲基二叔丁基硅基、 一叔丁基二苯基硅基、C2-ds杂芳环、 C2-d5垸基、CVC6环烷基、Crd5芳基、带保护基的羟基、带保护基的羧基 或带保护基的氨基。
8、 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于包括下列步骤惰性气体 保护下，在非质子有机溶剂中，冷却到-10-l(TC，在二异丙基胺基锂存在下， 加入含化合物6的有机溶液，搅拌10-60分钟，然后升至15-30。C反应，即得如 式7所示的化合物。
9、 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的加入化合物6的 方法为滴加；所述的滴加的速度为使反应体系温度保持在-5 °C 5°C。
10、 如权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于所述的二异丙基 胺基锂的用量为化合物6的2 4倍当量。
11、 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的如式6所示的化 合物由下列方法制得有机溶剂中，在碱的作用下，如式5所示的化合物和 如式ll所示的酰氯或酰溴反应，即可得如式6所示的化合物；其中，R1、 R2、 R3、 R4和R5独立的为H、丽2、 CN、 N02、 C02H、 OH、 F、 CHF2、 CF3、 Cl、 Br、 I、乙烯基、乙炔基、(^2-(:15全氟烷基、三甲基硅基、 三乙基硅基、 一甲基二叔丁基硅基、 一叔丁基二苯基硅基、C2-d5杂芳环、 CVd5垸基、C3至Q环烷基、Q-d5芳基、带保护基的羟基、带保护基的羧基 或带保护基的氨基；R"为氯或溴。
12、 如权利要求ll所述的制备方法，其特征在于所述的碱为吡啶、三 乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；所述的碱的用量 为化合物5的1.0-2.0倍当量;所述的如式11所示的酰氯或酰溴的用量为化合物 5的1.0-2.0倍当量。
13、 一种如式6所示的化合物；其中，R^H; R2=H; R3=H; R4=H; R5=H。
14、 一种如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于其包括下列步骤:(1) 有机溶剂中，在催化剂和碱的作用下，如式9所示的化合物和如式8所示的化合物进行偶联反应，即可得如式10所示的化合物；(2) 有机溶剂中，如式10所示的化合物在脱氨基保护基试剂的作用下，进行脱氨基保护基反应，即可得如式4所示的化合物；1L ,or14Rio or15nhr16碱，溶剂，加热.其中，R6、 R7、 R8、 R9和R,虫立的为H、 NH2、 CN、 N02、 C02H、 OH、 F、 CHF2、 CF3、 Cl、 Br、 I、乙烯基、乙炔基、0:2-(:15全氟烷基、三甲基硅基、 三乙基硅基、 一甲基二叔丁基硅基、叔丁基二苯基硅基、C2-ds杂芳环、C2-C15 烷基、C3至C6环垸基、Crd5芳基、带保护基的羟基、带保护基的羧基或带 保护基的氨基；R"和R"独立的为H、甲基、乙基，或相连为i;。R"为叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲酰基、乙酰基、C3-C,s脂肪酸酰基或芳 基羧酸酰基。
15、 如权利要求14所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的 催化剂为Pd催化剂、Pt催化剂和Au催化剂中的一种或多种；所述的催化 剂的用量为化合物7的0.01-0.2倍当量。
16、 如权利要求15所述的制备方法，其特征在于所述的Pd催化剂为 Pd(OAc)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2、 [3-(l,3-(MeO)2-C6H3-)C6H4-Cy2P]2PdCl2、 Cul/ PdCl2(PPh3)2、 PdCl2(dppf).CH2Cl2、 Pd2(dba)3、 Pd2(dba)3.CHCl3和(t-Bii3P)2Pd 中的一种或多种；其中，dppf为双(二苯基瞵基)二茂铁；dba为二亚苄基 丙酮；OAc为醋酸根。
17、 如权利要求14所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的 碱为N， N-二甲基甲酰胺、NaHC03、 KF、 KHC03、 K2C03、 Na2C03、 Et3N、 CsF、 Cs2C03、 NaOH、 KOH、 LiOH、 (/-Pr)2NEt和K3P04中的一种或多种； 所述的碱的用量为化合物7的1.0-5.0倍当量。
18、 如权利要求14所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的如 式8所示的化合物的用量为化合物9的1.0-1.5当量。
19、 如权利要求14所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的反 应的温度为40-15(TC。
20、 如权利要求14所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中， 当1116=叔丁氧羰基时，有机溶剂中，如式10所示的化合物与酸进行脱氨基保护基反应，即可得如式4所示的化合物；当1116=苄氧拨基时，有机溶剂中，如式10所示的化合物在催化剂和氢 气的作用下，进行催化氢化反应，即可得如式4所示的化合物；当1116=甲酰基、乙酰基、C3-d5脂肪酸酰基或芳基羧酸酰基时，有机溶 剂中，如式10所示的化合物在碱的作用下进行脱氨基保护基反应，即可得 如式4所示的化合物。
21、 如权利要求20所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中， 当1116=叔丁氧羰基时，所述的酸为醋酸、对甲苯磺酸、HC1、 H》04和三氟醋酸中的一种或多种；所述的酸的用量为化合物10的1.0-100.0倍当量；当R、苄氧羰基时，所述的催化剂为Pd/C和/或Pd(OH)2/C;所述的 Pd/C和/或Pd(OH)2/C的用量为化合物10的1-15%当量；所述的氢气的压 力为l-3atm;当1116=甲酰基、乙酰基、C3-Q5脂肪酸酰基或芳基羧酸酰基时，所述的碱为NaOH、 KOH、 LiOH和NaOMe中的一种或多种；所述的碱的用量为化 合物10的1.0-2.0倍当量。
22、 如权利要求20所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中， 当1116=叔丁氧羰基时，所述的反应的温度为0-30°C;当1116=苄氧羰基时，所述的反应的温度为0°C-30°C;当R'^甲酰基、乙酰基、C3-d5脂肪酸酰基或芳基羧酸酰基时，所述的 反应的温度为20'C-25'C。
23、 如权利要求l、 7、 11或14所述的制备方法，其特征在于所述的 反应的时间以检测反应完全为止。
24、 一种如式10所示的化合物；<formula>formula see original document page 8</formula> 其中，R6=H; R7=H; 118=甲基；R9=H; R10=H; R、叔丁氧羰基、苄氧羰基-甲酰基、乙酰基、C3-C,5脂肪酸酰基或芳基羧酸酰基。
全文摘要
本发明公开了一种N-芳酰基-4-芳基-2-噻唑胺的制备方法、及其中间体和制备方法。针对现有的制备N-芳酰基-4-芳基-2-噻唑胺的方法中，原料没有完全实现商业化、制备某些特定结构的N-芳酰基-4-芳基-2-噻唑胺较困难、原料中芳基的活性基团需要进行保护才能进行后续反应、卤化反应产率低且提纯困难，本发明提供了一种原料易得、制备某些特定结构产物较容易、容易提纯、产率较高的制备N-芳酰基-4-芳基-2-噻唑胺的方法。
文档编号C07D277/00GK101628898SQ20081004072
公开日2010年1月20日 申请日期2008年7月18日 优先权日2008年7月18日
发明者刘艳琴, 晔 夏, 凯 方, 秦东光, 邱小龙 申请人:上海合力惠邦生物医药有限公司