专利名称：稠合双环mTOR抑制剂的制作方法
f周合双环mTOR抑制剂技术领域
本申请是分案申请，原申请的申请日为2006年11月15日、申请号为 200680043078. 5 (PCT/US2006/044461)、发明名称为“稠合双环mTOR抑制剂”。本发明涉及为哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)激酶(也称FRAP、RAFT、RAPT、SEP)的抑制剂的双环化合物。具体而言，本发明涉及稠合双环化合物，其是用于癌症治疗中的mTOR抑制剂。
背景技术：
国际专利公开文本WO 2001019828描述了作为蛋白激酶抑制剂的杂芳胺的制备。国际专利公开文本WO 2005/047289描述了可用于癌症治疗中的吡咯并嘧啶化合物。Bergstrom等在J. Org. Chem.，56:5598-5602 (1991)中描述了自二硫化物和汞核苷 (Mercuri nucleoside)向C_5 B密唳核苷硫醚的钮!介导合成。
已有证据表明，高度的mTOR活性紊乱与多种人类癌症及一些错构瘤综合征包括结节性硬化症复合物、PTEN有关的错构瘤综合征和Peutz-Jeghers综合征有关。虽然雷帕霉素类似物作为mTOR激酶抑制剂用于癌症治疗正处于临床开发中，但CCI-779在乳腺癌和肾癌病人中的临床结果仅很一般。这很可能是因为雷帕霉素通过raptor-mTOR复合物 (mTORCl)部分抑制mTOR功能。也已发现，2/3的乳腺癌和1/2的肾癌病人对雷帕霉素疗法有耐药性。新近发现，AKT(S473)的磷酸化中涉及rictor-mTOR复合物(mT0RC2)，其对于细胞存活的调节以及在以雷帕霉素无关的方式在肌动蛋白细胞骨架组织的调节中起重要作用的PKC α的调节很重要，且mTOR这些活性的抑制对于更广泛的抗癌活性和更好的功效很可能很重要。因此需要开发能抑制mTORCl和mT0RC2的为mTOR激酶直接抑制剂的新型化合物。
作为一种大环内酯抗生素，在若干研究中，雷帕霉素已表现出特异性地抑制体外和体内mTOR激酶活性。虽然对雷帕霉素抑制mTOR功能的准确机制尚未取得清楚的认识， 但已知道雷帕霉素首先与FKBP12 (FK506结合蛋白)结合、然后与mTOR的FRB域结合，从而通过诱导抑制底物结合的构象变化抑制mTOR活性。在临床前研究中，雷帕霉素已广泛用作特异的mTOR抑制剂来证实mTOR在信号转导和癌症中的作用。虽然在NCI筛选测试中观察到显著的抗癌活性，但由于稳定性和溶解性问题，雷帕霉素并未发展为癌症疗法。但具有较好溶解性和稳定性的雷帕霉素类似物的合成已使CCI-779、RAD001和AP23573的临床试验得以启动。最高级的雷帕霉素类似物CCI-779在II期乳腺癌、肾癌和套细胞淋巴瘤中已表现出适度的抗癌活性。
作为药物雷帕霉素的靶点，Tor基因最初是在酵母中发现的。作为酵母TOR的保留了结构和功能的哺乳动物对应物，mTOR是后来发现的。mTOR是磷酸肌醇激酶相关激酶 (PIKK)家族的成员，而不是磷酸化磷酸肌醇、丝氨酸上的磷酸化蛋白或苏氨酸残基。基因研究已表明，mTOR对于果蝇、线虫和哺乳动物中的细胞生长和发育是必需的，且mTOR基因的中断将导致全部物种的死亡。若干研究已证实mTOR在控制细胞生长、增殖和代谢中具有核心作用。mTOR调节广泛的细胞功能,包括翻译、转录、mRNA翻转、蛋白质稳定性、肌动蛋白细胞骨架组织和自体吞噬。哺乳动物细胞中有两种mTOR复合物。mTOR复合物I (mTORCl) 为raptor-mTOR复合物，其主要以对雷帕霉素敏感的方式调节细胞生长，而mTOR复合物II(mT0RC2)为rictor-mTOR复合物，其以对雷帕霉素不敏感的方式调节细胞骨架组织。
哺乳动物细胞中mTOR最具特征性的功能是翻译调节。研究得最为广泛的mTOR底物核蛋白体S6激酶(S6K)和真核细胞起始因子4E结合蛋白1(4E-BP1)是蛋白翻译的关键调节因子。S6K是哺乳动物细胞中主要的核蛋白体蛋白激酶。S6蛋白通过S6K的磷酸化选择性地增强含嘧啶基序片段的mRNA的翻译；这些mRNA常为核蛋白体蛋白和其他翻译调节因子编码。因此，S6K增强细胞的整体翻译能力。另一种很具特征性的mTOR靶点4E-BP1通过结合和抑制识别真核细胞mRNAs的5’端帽的真核细胞翻译起始因子4E (eIF4E)起到翻译抑制剂的作用。4E-BP1通过mTOR的磷酸化导致4E-BP1从eIF4E离解，从而减轻4E-BP1 对eIF4E相关翻译起始的抑制。eIF4E过表达通过增强关键生长促进蛋白亚群(包括细胞周期蛋白Dl、c-Myc和VEGF)的翻译而增强细胞的生长和转化。因此，4E-BP1和S6K的 mTOR-相关调节可能是mTOR正性调节细胞生长的一种机制。mTOR整合细胞生长调节中涉及的两种最重要的细胞外和细胞内信号生长因子和营养物。生长因子(如胰岛素或IGF1) 和营养物(如氨基酸或葡萄糖)增强mTOR功能，这可从S6K和4E-BP1提高的磷酸化得到证明。雷帕霉素或显性负mTOR抑制这些效应，表明mTOR整合来自生长因子和营养物的信号的调节。
mTOR上游区和下游区的信号通路在多种癌症包括乳腺癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、 血癌、肝癌、卵巢癌、甲状腺癌、胃肠道癌和淋巴腺癌中通常是紊乱的。致癌基因包括过表达的受体酪氨酸激酶和组成激活突变体受体激活PI3K介导的信号通路。人类癌症中 PI3K-mT0R通路的其它改变包括PI3K的pllO催化亚单位的扩增、PTEN磷酸酶功能的缺失、 AKT2的扩增、TSCl或TSC2中的突变和eIF4E或S6K1的过表达或扩增。TSCl和TSC2中杂合性的突变或缺失最易经常引起结节性硬化(TSC)综合征。TSC很少与恶性肿瘤有关，但TSC 病人有透明细胞组织学(clear-cytohistology)恶性肾癌的危险。虽然TSC的失活本身不会导致恶性，但该通路的紊乱对于恶变中的血管生成似乎是决定性的。TSC2通过mTOR-相关和_无关的方式调节VEGF的产生。
随着磷酸化AKT (S473处)中mTOR (通过mT0RC2)的雷帕霉素无关功能(其对于细胞存活的调节以及在肌动蛋白细胞骨架组织的调节中起重要作用的PKCa的调制很重要) 的新近发现，据认为，通过雷帕霉素对mTOR功能的抑制是部分的。因此需要发现能完全抑制mTORCl和mT0RC2的功能的直接的mTOR激酶抑制剂，以实现更广泛的抗癌活性和更好的功效。这里我们将描述我们所发现的直接的mTOR激酶抑制剂，其可用于多种癌症(包括乳腺癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、甲状腺癌、胃肠道癌和淋巴腺癌)以及其他适应症(如类风湿性关节炎、错构瘤综合征、移植排斥、IBD、多发性硬化和免疫抑制)的治疗中。
最近TarcevaTM( —种用于治疗NSCLC的EGFR激酶抑制剂)的成功以及先前用 Gleevec 治疗CML的成功表明可为癌症的有效治疗开发选择性的激酶抑制剂。虽然已有若干抗癌剂(包括激酶抑制剂)，但仍继续需要改进的抗癌药物，且需要开发具有更佳选择性、效力或具有较低毒性或副作用的新的化合物。
因此需要开发具有mTOR抑制作用的化合物以治疗癌症病人。此外，这类化合物在其他激酶如PI3K、Src、KDR中是具有活性的，以增加在乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌、套细胞淋巴瘤、子宫内膜癌或其他错构瘤综合征中的功效。发明内容
式⑴所代表的化合物
权利要求
1. 一种用作HiTOR抑制剂的化合物
2.一种组合物，其包含权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体。
3.一种组合物，其包含权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐；和抗肿瘤、抗癌、抗血管生成或化疗剂。
4.一种组合物，其包含权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐、和抑制细胞毒素或血管生成的癌症治疗剂。
5.权利要求I所述化合物在制备用于治疗增殖病的制剂中的应用，其中，所述增殖病为乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、甲状腺癌、 子宫内膜癌、胃肠道癌、淋巴瘤、肾细胞癌、套细胞淋巴瘤或子宫内膜癌。
6.权利要求I所述化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎、错构瘤综合征、移植排斥、 动脉粥样硬化、IBD、多发性硬化或免疫抑制疾病的制剂中的应用。
全文摘要
本发明的名称为稠合双环mTOR抑制剂。式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐为mTOR抑制剂，可用于癌症的治疗中。
文档编号C07D487/04GK102936250SQ201210369830
公开日2013年2月20日 申请日期2006年11月15日 优先权日2005年11月17日
发明者陈昕, 希瑟·科特, 安德鲁-菲利普·克鲁, 董韩青, 本田彩子, 马克·约瑟夫·马维希尔, 保拉·A·R·塔瓦雷斯, 王晶, 道格拉斯·S·沃纳, 克里斯滕·米歇尔·马维希尔, 卡姆·W·希乌, 比乔伊·帕尼科, 阿波尔巴·巴德瓦杰, 李·D·阿诺德, 金美中, 布赖恩·沃尔克, 翁庆华, 詹姆斯·戴维·布雷尔德 申请人:Osi医药有限责任公司