结合158P1D7蛋白的抗体药物偶联物(ADC)的制作方法

文档序号:19651895发布日期:2020-01-10 15:43阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种抗体药物偶联物,其包含结合158p1d7蛋白的抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段通过接头与单甲基澳瑞他汀e(mmae)的一个或多个单元偶联,所述抗体或其抗原片段包含由seqidno:7中第1位至第120位范围的氨基酸序列组成的重链可变区和由seqidno:8中第1位至第113位范围的氨基酸序列组成的轻链可变区。

2.如权利要求1所述的抗体药物偶联物,所述抗体包含由seqidno:7中第1位至第466位范围的氨基酸序列组成的重链和由seqidno:8中第1位至第219位范围的氨基酸序列组成的轻链。

3.一种抗体药物偶联物,其包含结合158p1d7蛋白的抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段通过接头与单甲基澳瑞他汀e(mmae)的一个或多个单元偶联,所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区,所述重链可变区由以美国典型培养物保藏中心(atcc)登录号pta-13102保藏的中华仓鼠卵巢(cho)细胞所生产抗体的重链可变区的氨基酸序列组成,所述轻链可变区由以atcc登录号pta-13102保藏的中华仓鼠卵巢(cho)细胞所生产抗体的轻链可变区的氨基酸序列组成。

4.如权利要求3所述的抗体药物偶联物,所述抗体包含重链和轻链,所述重链由atcc登录号pta-13102保藏的中华仓鼠卵巢(cho)细胞所生产抗体的重链氨基酸序列组成,所述轻链由atcc登录号pta-13102保藏的中华仓鼠卵巢(cho)细胞所生产抗体的轻链氨基酸序列组成。

5.如权利要求1或3所述的抗体药物偶联物,所述抗原结合片段是fab、f(ab′)2、fv、fd、dab或scfv。

6.如权利要求1-4中任一项所述的抗体药物偶联物,所述抗体是全人抗体。

7.如权利要求1-4中任一项所述的抗体药物偶联物,其中所述抗体或其抗原结合片段是重组生产的。

8.如权利要求1-4中任一项所述的抗体药物偶联物,其中该抗体药物偶联物包含每个抗体或其抗原结合片段1-10个mmae单元。

9.如权利要求1-4中任一项所述的抗体药物偶联物,其中该抗体药物偶联物包含每个抗体或其抗原结合片段2-5个mmae单元。

10.如权利要求1-4中任一项所述的抗体药物偶联物,其中该接头包含缬氨酸-瓜氨酸(val-cit)。

11.如权利要求1-4中任一项所述的抗体药物偶联物,所述抗体药物偶联物具有以下结构:

其中,l代表抗-158p1d7抗体或其抗原结合片段,p的范围为1到10。

12.如权利要求11所述的抗体药物偶联物,其中p的范围为2-5。

13.如权利要求1-4中任一项所述的抗体药物偶联物,其中所述抗体或其抗原结合片段通过式-aa-ww-yy的接头单元连接至mmae,其中-a-是延伸单元,a是0或1;-w-是氨基酸单元,w是0-12的整数;且-y-是自分解型间隔单元,y是0、1或2。

14.如权利要求13所述的抗体药物偶联物,其中所述延伸单元具有以下式i的结构;所述氨基酸单元是val-cit;且所述间隔单元是具有以下式ii的结构的pab基团:

15.如权利要求14所述的抗体药物偶联物,其中所述延伸单元与抗体或其抗原结合片段的硫原子形成键;且所述间隔单元通过氨基甲酸酯基团连接至mmae。

16.一种药物组合物,其以人用单位剂量形式包含治疗有效量的权利要求1-4中任一项所述的抗体药物偶联物和药学上可接受的赋形剂。

17.如权利要求16所述的药物组合物,所述药物组合物用于治疗成胶质细胞瘤、肺癌、膀胱癌或乳腺癌。

18.如权利要求16所述的药物组合物,所述药物组合物与放疗或化疗剂联合给予。

19.如权利要求16所述的药物组合物,其进一步包含化疗剂。

20.权利要求1-4中任一项所述的抗体药物偶联物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗对象的膀胱癌。

21.权利要求1-4中任一项所述的抗体药物偶联物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗对象的膀胱癌,所述对象还接受放疗。

22.权利要求1-4中任一项所述的抗体药物偶联物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗对象的膀胱癌,所述对象还接受化疗剂。

23.一种抗158p1d7抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区,所述重链可变区中各互补决定区(cdr)由seqidno:7中所示重链可变区中据kabat编号系统确定的cdr氨基酸序列组成,所述轻链可变区中各cdr由seqidno:8中所示轻链可变区中据kabat编号系统确定的各cdr氨基酸序列组成。

24.如权利要求23所述的抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区,所述重链可变区由seqidno:7的第1位至第120位范围的氨基酸序列组成,所述轻链可变区由seqidno:8的第1位至第113位范围的氨基酸序列组成。

25.如权利要求23或24所述的抗体或其抗原结合片段,所述抗原结合片段是fab、f(ab′)2、fv、fd、dab或scfv。

26.如权利要求23或24所述的抗体或其抗原结合片段,其还包含人igg恒定区和人轻链恒定区。

27.如权利要求26所述的抗体或其抗原结合片段,所述igg恒定区是igg2且所述轻链恒定区是κ。

28.如权利要求23或24所述的抗体或其抗原结合片段,所述重链序列示于seqidno:7且所述轻链序列示于seqidno:8。

29.如权利要求23或24所述的抗体或其抗原结合片段,所述抗体是全人抗体。

30.如权利要求23或24所述的抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段是重组生产的。

31.一种抗体药物偶联物,其包含通过接头与细胞毒剂偶联的权利要求23所述的抗体或其抗原结合片段,其中所述细胞毒剂是单甲基澳瑞他汀e(mmae)或单甲基澳瑞他汀f(mmaf)。

32.如权利要求31所述的抗体药物偶联物,所述细胞毒剂是单甲基澳瑞他汀e(mmae),且所述接头包含缬氨酸-瓜氨酸。

33.如权利要求32所述的抗体药物偶联物,所述抗体药物偶联物具有以下结构:

其中,l代表抗-158p1d7抗体或其抗原结合片段,且p的范围为1至10。

34.如权利要求33所述的抗体药物偶联物,其中p的范围为2-5。

35.一种用作药物的药物组合物,其包含治疗有效量的权利要求31-34中任一项所述的抗体药物偶联物。

36.如权利要求35所述的药物组合物,所述药物组合物用于膀胱癌治疗。

37.如权利要求35所述的药物组合物,所述药物组合物与放疗或化疗剂联合给予。

38.如权利要求35所述的药物组合物,还包含人用单位剂量形式的化疗剂。

39.权利要求31所述的抗体药物偶联物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗对象的膀胱癌。

40.权利要求31所述的抗体药物偶联物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗对象的膀胱癌,所述对象还接受放疗。

41.权利要求31所述的抗体药物偶联物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗对象的膀胱癌,所述对象还接受化疗剂。

42.权利要求31所述的抗体药物偶联物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗对象的成胶质细胞瘤。

43.权利要求31所述的抗体药物偶联物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗对象的肺癌。

44.权利要求31所述的抗体药物偶联物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗对象的乳腺癌。

45.权利要求39-44任意一项所述的用途,所述对象是人类对象。

46.如权利要求45所述的用途,所述抗体药物偶联物以1-5mg/kg的治疗有效量给予该人类对象。

47.一种表达载体,其包含含有编码权利要求23或24所述的抗-158p1d7抗体或其抗原结合片段的重链可变区的序列的多核苷酸以及含有编码权利要求23或24所述的抗-158p1d7抗体或其抗原结合片段的轻链可变区的序列的多核苷酸。

48.一种宿主细胞,其选自以下(a)和(b),

(a)一种宿主细胞,其使用包含含有编码权利要求23或24所述的抗-158p1d7抗体或其抗原结合片段的重链可变区的序列的多核苷酸以及含有编码权利要求23或24所述的抗-158p1d7抗体或其抗原结合片段的轻链可变区的序列的多核苷酸的表达载体转化;以及

(b)一种宿主细胞,其使用包含含有编码权利要求23或24所述的抗-158p1d7抗体或其抗原结合片段的重链可变区的序列的多核苷酸的表达载体以及包含含有编码权利要求23或24所述的抗-158p1d7抗体或其抗原结合片段的轻链可变区的序列的多核苷酸的表达载体转化。

49.一种生产抗-158p1d7抗体或其抗原结合片段的方法,所述方法包括培养权利要求48所述的宿主细胞以表达所述抗-158p1d7抗体或其抗原结合片段。

50.一种抗-158p1d7抗体或其抗原结合片段,其通过权利要求49所述的方法生产。

51.一种抗体药物偶联物,其包含通过接头与单甲基澳瑞他汀e(mmae)偶联的权利要求50所述的抗-158p1d7抗体或其抗原结合片段。

52.如权利要求51所述的抗体药物偶联物,或所述抗体药物偶联物具有以下结构:

其中,l代表抗-158p1d7抗体或其抗原结合片段,且p的范围为1至10。

53.如权利要求52所述的抗体药物偶联物,其中p的范围为2-5。

54.权利要求20所述的用途,所述对象是人类对象。

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