与ErbB3结合的抗原结合蛋白的制作方法

本公开提供了涉及或源自抗ErbB3抗体的组合物及方法。更具体地来说，本公开提供了与ErbB3结合的人抗体、能够结合ErbB3的所述抗体片段及衍生物、包含所述片段的ErbB3结合性多肽。进一步而言，本公开提供了编码所述抗体、抗体片段和衍生物及多肽的核酸，包含所述多肽的细胞，用于制备所述抗体、抗体的片段和衍生物及多肽的方法，以及使用所述抗体、所述抗体片段及其衍生物和多肽的方法，包括治疗或诊断患有ErbB3相关疾病或症状的对象，包括各种炎性疾病和各种癌症。

背景技术：
HER3/c-ErbB3(本文称为ErbB3)是表皮生长因子受体(EGFR)家族的成员之一。ErbB3与神经调节蛋白/调蛋白(NRG/HRG)相结合。EGFR家族的受体是具有酪氨酸激酶胞内域的单跨膜受体。虽然其他EGFR家族成员(例如EGFR/HER1/ErbB1,HER2/ErbB2和HER4/ErbB4)均具有酪氨酸激酶活性，ErbB3却没有或几乎没有酪氨酸激酶活性，因此是“激酶失活”的。EGFR家族的胞外域(ECD)包含4个域。域1和3(亦称为域L1和L2)用于配体结合。富含半胱氨酸的域2和4(亦称为域C1和C2)参与受体的二聚化。配体结合后，ECD开始构象变化。域2和4保持受体受缚(非激活)构象的相互作用消失，伸展(激活)构象形成。伸展构象有利于与其他受体二聚化。HER2/ErbB2是该规律的唯一例外，即是说，Her2-ECD本质上即处于伸展构象。ErbB3过度表达与各种癌症(例如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、头颈癌)的不良预后相关。ErbB3的过度表达还与肺癌、胃癌和结肠直肠癌的本地至远端的转移有关，以及和前列腺癌中的骨侵犯有关(Sithanandametal.,2008,CancerGeneTherapy15:413)。ErbB3过度表达与对数种癌症抗药性有关，包括非小细胞肺癌(NSCLC)和头颈癌中的EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗，乳腺癌中的Her2抑制剂治疗，以及胰腺癌中的放射治疗。此外，NRG(ErbB3受体之一)的过度表达也与对EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的抗药性有关。Chenetal.描述了抑制NRG功能的抗ErbB3单克隆抗体的使用，并展示了对乳腺癌和卵巢癌细胞的生长抑制活性(Chenetal.,1996,J.Biol.Chem.271:7620)。已知ErbB3在乳腺癌(Lemoineetal.,Br.J.Cancer,66:1116-1121(1992))、胃肠癌(Polleretal.,J.Pathol.,168:275-280(1992),Rajkumeretal.,J.Pathol.,170:271-278(1993),和Sanidasetal.,Int.J.Cancer,54:935-940(1993))和胰腺癌(Lemoineetat,J.Pathol.,168:269-273(1992)和Friessetal.,ClinicalCancerResearch,1:1413-1420(1995))中过度表达。因此，本领域需要能够用作治疗剂的改良抗ErbB3抗体。

技术实现要素：
本公开提供一种与ErbB3表位结合且结合亲和力至少为10-6M的IgG类全人抗体，其重链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.1，SEQIDNO.3，SEQIDNO.5，SEQIDNO.7，SEQIDNO.9，SEQIDNO.11，SEQIDNO.13，SEQIDNO.15，SEQIDNO.17，SEQIDNO.19，SEQIDNO.21，SEQIDNO.23，SEQIDNO.25，SEQIDNO.27，SEQIDNO.29，SEQIDNO.31，SEQIDNO.33，SEQIDNO.35，SEQIDNO.37，SEQIDNO.39，SEQIDNO.41，SEQIDNO.43，SEQIDNO.45，SEQIDNO.47，SEQIDNO.49，SEQIDNO.51，SEQIDNO.53，SEQIDNO.55，SEQIDNO.57，SEQIDNO.59，及其组合；其轻链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.2，SEQIDNO.4，SEQIDNO.6，SEQIDNO.8，SEQIDNO.10，SEQIDNO.12，SEQIDNO.14，SEQIDNO.16，SEQIDNO.18，SEQIDNO.20，SEQIDNO.22，SEQIDNO.24，SEQIDNO.26，SEQIDNO.28，SEQIDNO.30，SEQIDNO.32，SEQIDNO.34，SEQIDNO.36，SEQIDNO.38，SEQIDNO.40，SEQIDNO.42，SEQIDNO.44，SEQIDNO.46，SEQIDNO.48，SEQIDNO.50，SEQIDNO.52，SEQIDNO.54，SEQIDNO.56，SEQIDNO.58，SEQIDNO.60，及其组合。优选地，该全人抗体具有重链和轻链，其中该抗体的重链/轻链可变域序列选自下列序列：SEQIDNO.1/SEQIDNO.2(本文称为A01)，SEQIDNO.3/SEQIDNO.4(本文称为A02)，SEQIDNO.5/SEQIDNO.6(本文称为A04)，SEQIDNO.7/SEQIDNO.8(本文称为A08)，SEQIDNO.9/SEQIDNO.10(本文称为A11)，SEQIDNO.11/SEQIDNO.12(本文称为A12)，SEQIDNO.13/SEQIDNO.14(本文称为B01)，SEQIDNO.15/SEQIDNO.16(本文称为B03)，SEQIDNO.17/SEQIDNO.18(本文称为B04)，SEQIDNO.19/SEQIDNO.20(本文称为B05)，SEQIDNO.21/SEQIDNO.22(本文称为B08)，SEQIDNO.23/SEQIDNO.24(本文称为B10)，SEQIDNO.25/SEQIDNO.26(本文称为B11)，SEQIDNO.27/SEQIDNO.28(本文称为C03)，SEQIDNO.29/SEQIDNO.30(本文称为C07)，SEQIDNO.31/SEQIDNO.32(本文称为C10)，SEQIDNO.33/SEQIDNO.34(本文称为C12)，SEQIDNO.35/SEQIDNO.36(本文称为D01)，SEQIDNO.37/SEQIDNO.38(本文称为D03)，SEQIDNO.39/SEQIDNO.40(本文称为D04)，SEQIDNO.41/SEQIDNO.42(本文称为D07)，SEQIDNO.43/SEQIDNO.44(本文称为D08)，SEQIDNO.45/SEQIDNO.46(本文称为D10)，SEQIDNO.47/SEQIDNO.48(本文称为D11)，SEQIDNO.49/SEQIDNO.50(本文称为E04)，SEQIDNO.51/SEQIDNO.52(本文称为E05)，SEQIDNO.53/SEQIDNO.54(本文称为E08)，SEQIDNO.55/SEQIDNO.56(本文称为F10)，SEQIDNO.57/SEQIDNO.58(本文称为G01)，SEQIDNO.59/SEQIDNO.60(本文称为H06)，及其组合。本公开提供一个全人抗体Fab片段，其具有来自重链的可变域和来自轻链的可变域，其中，重链可变域序列与选自下列的氨基酸序列及至少95％相同：SEQIDNO.1，SEQIDNO.3，SEQIDNO.5，SEQIDNO.7，SEQIDNO.9，SEQIDNO.11，SEQIDNO.13，SEQIDNO.15，SEQIDNO.17，SEQIDNO.19，SEQIDNO.21，SEQIDNO.23，SEQIDNO.25，SEQIDNO.27，SEQIDNO.29，SEQIDNO.31，SEQIDNO.33，SEQIDNO.35，SEQIDNO.37，SEQIDNO.39，SEQIDNO.41，SEQIDNO.43，SEQIDNO.45，SEQIDNO.47，SEQIDNO.49，SEQIDNO.51，SEQIDNO.53，SEQIDNO.55，SEQIDNO.57，SEQIDNO.59，及其组合；且其轻链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.2，SEQIDNO.4，SEQIDNO.6，SEQIDNO.8，SEQIDNO.10，SEQIDNO.12，SEQIDNO.14，SEQIDNO.16，SEQIDNO.18，SEQIDNO.20，SEQIDNO.22，SEQIDNO.24，SEQIDNO.26，SEQIDNO.28，SEQIDNO.30，SEQIDNO.32，SEQIDNO.34，SEQIDNO.36，SEQIDNO.38，SEQIDNO.40，SEQIDNO.42，SEQIDNO.44，SEQIDNO.46，SEQIDNO.48，SEQIDNO.50，SEQIDNO.52，SEQIDNO.54，SEQIDNO.56，SEQIDNO.58，SEQIDNO.60，及其组合；优选地，该全人抗体Fab片段具有重链可变域和轻链可变域，其中该抗体的重链/轻链可变域序列选自下列序列：SEQIDNO.1/SEQIDNO.2，SEQIDNO.3/SEQIDNO.4，SEQIDNO.5/SEQIDNO.6，SEQIDNO.7/SEQIDNO.8，SEQIDNO.9/SEQIDNO.10，SEQIDNO.11/SEQIDNO.12，SEQIDNO.13/SEQIDNO.14，SEQIDNO.15/SEQIDNO.16，SEQIDNO.17/SEQIDNO.18，SEQIDNO.19/SEQIDNO.20，SEQIDNO.21/SEQIDNO.22，SEQIDNO.23/SEQIDNO.24，SEQIDNO.25/SEQIDNO.26，SEQIDNO.27/SEQIDNO.28，SEQIDNO.29/SEQIDNO.30，SEQIDNO.31/SEQIDNO.32，SEQIDNO.33/SEQIDNO.34，SEQIDNO.35/SEQIDNO.36，SEQIDNO.37/SEQIDNO.38，SEQIDNO.39/SEQIDNO.40，SEQIDNO.41/SEQIDNO.42，SEQIDNO.43/SEQIDNO.44，SEQIDNO.45/SEQIDNO.46，SEQIDNO.47/SEQIDNO.48，SEQIDNO.49/SEQIDNO.50，SEQIDNO.51/SEQIDNO.52，SEQIDNO.53/SEQIDNO.54，SEQIDNO.55/SEQIDNO.56，SEQIDNO.57/SEQIDNO.58，SEQIDNO.59/SEQIDNO.60，及其组合。本公开提供一个单链人抗体，其具有来自重链的可变域、来自轻链的可变域、连接重链和轻链可变域的连接肽，其中，重链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.1，SEQIDNO.3，SEQIDNO.5，SEQIDNO.7，SEQIDNO.9，SEQIDNO.11，SEQIDNO.13，SEQIDNO.15，SEQIDNO.17，SEQIDNO.19，SEQIDNO.21，SEQIDNO.23，SEQIDNO.25，SEQIDNO.27，SEQIDNO.29，SEQIDNO.31，SEQIDNO.33，SEQIDNO.35，SEQIDNO.37，SEQIDNO.39，SEQIDNO.41，SEQIDNO.43，SEQIDNO.45，SEQIDNO.47，SEQIDNO.49，SEQIDNO.51，SEQIDNO.53，SEQIDNO.55，SEQIDNO.57，SEQIDNO.59，及其组合；其轻链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.2，SEQIDNO.4，SEQIDNO.6，SEQIDNO.8，SEQIDNO.10，SEQIDNO.12，SEQIDNO.14，SEQIDNO.16，SEQIDNO.18，SEQIDNO.20，SEQIDNO.22，SEQIDNO.24，SEQIDNO.26，SEQIDNO.28，SEQIDNO.30，SEQIDNO.32，SEQIDNO.34，SEQIDNO.36，SEQIDNO.38，SEQIDNO.40，SEQIDNO.42，SEQIDNO.44，SEQIDNO.46，SEQIDNO.48，SEQIDNO.50，SEQIDNO.52，SEQIDNO.54，SEQIDNO.56，SEQIDNO.58，SEQIDNO.60，及其组合。优选地，该全人单链抗体具有重链可变域和轻链可变域，其中该抗单链全人抗体的重链/轻链可变域序列选自下列序列：SEQIDNO.1/SEQIDNO.2，SEQIDNO.3/SEQIDNO.4，SEQIDNO.5/SEQIDNO.6，SEQIDNO.7/SEQIDNO.8，SEQIDNO.9/SEQIDNO.10，SEQIDNO.11/SEQIDNO.12，SEQIDNO.13/SEQIDNO.14，SEQIDNO.15/SEQIDNO.16，SEQIDNO.17/SEQIDNO.18，SEQIDNO.19/SEQIDNO.20，SEQIDNO.21/SEQIDNO.22，SEQIDNO.23/SEQIDNO.24，SEQIDNO.25/SEQIDNO.26，SEQIDNO.27/SEQIDNO.28，SEQIDNO.29/SEQIDNO.30，SEQIDNO.31/SEQIDNO.32，SEQIDNO.33/SEQIDNO.34，SEQIDNO.35/SEQIDNO.36，SEQIDNO.37/SEQIDNO.38，SEQIDNO.39/SEQIDNO.40，SEQIDNO.41/SEQIDNO.42，SEQIDNO.43/SEQIDNO.44，SEQIDNO.45/SEQIDNO.46，SEQIDNO.47/SEQIDNO.48，SEQIDNO.49/SEQIDNO.50，SEQIDNO.51/SEQIDNO.52，SEQIDNO.53/SEQIDNO.54，SEQIDNO.55/SEQIDNO.56，SEQIDNO.57/SEQIDNO.58，SEQIDNO.59/SEQIDNO.60，及其组合。本公开进一步提供一种治疗广谱哺乳动物癌症的方法，包括以抗ErbB3多肽的有效剂量给药，其中所述抗ErbB3多肽选自：一种与ErbB3表位结合且结合亲和力为至少10-6M的IgG类全人抗体、具有重链可变域和轻链可变域的全人抗体Fab片段、具有来自重链的可变域和来自轻链的可变域以及连接所述轻链和重链可变域的连接肽的单链人抗体，及其组合；其中，所述全人抗体的重链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.1，SEQIDNO.3，SEQIDNO.5，SEQIDNO.7，SEQIDNO.9，SEQIDNO.11，SEQIDNO.13，SEQIDNO.15，SEQIDNO.17，SEQIDNO.19，SEQIDNO.21，SEQIDNO.23，SEQIDNO.25，SEQIDNO.27，SEQIDNO.29，SEQIDNO.31，SEQIDNO.33，SEQIDNO.35，SEQIDNO.37，SEQIDNO.39，SEQIDNO.41，SEQIDNO.43，SEQIDNO.45，SEQIDNO.47，SEQIDNO.49，SEQIDNO.51，SEQIDNO.53，SEQIDNO.55，SEQIDNO.57，SEQIDNO.59及其组合；且其轻链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.2，SEQIDNO.4，SEQIDNO.6，SEQIDNO.8，SEQIDNO.10，SEQIDNO.12，SEQIDNO.14，SEQIDNO.16，SEQIDNO.18，SEQIDNO.20，SEQIDNO.22，SEQIDNO.24，SEQIDNO.26，SEQIDNO.28，SEQIDNO.30，SEQIDNO.32，SEQIDNO.34，SEQIDNO.36，SEQIDNO.38，SEQIDNO.40，SEQIDNO.42，SEQIDNO.44，SEQIDNO.46，SEQIDNO.48，SEQIDNO.50，SEQIDNO.52，SEQIDNO.54，SEQIDNO.56，SEQIDNO.58，SEQIDNO.60及其组合；其中，所述全人抗体Fab片段的重链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.1，SEQIDNO.3，SEQIDNO.5，SEQIDNO.7，SEQIDNO.9，SEQIDNO.11，SEQIDNO.13，SEQIDNO.15，SEQIDNO.17，SEQIDNO.19，SEQIDNO.21，SEQIDNO.23，SEQIDNO.25，SEQIDNO.27，SEQIDNO.29，SEQIDNO.31，SEQIDNO.33，SEQIDNO.35，SEQIDNO.37，SEQIDNO.39，SEQIDNO.41，SEQIDNO.43，SEQIDNO.45，SEQIDNO.47，SEQIDNO.49，SEQIDNO.51，SEQIDNO.53，SEQIDNO.55，SEQIDNO.57，SEQIDNO.59，及其组合；且其轻链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.2，SEQIDNO.4，SEQIDNO.6，SEQIDNO.8，SEQIDNO.10，SEQIDNO.12，SEQIDNO.14，SEQIDNO.16，SEQIDNO.18，SEQIDNO.20，SEQIDNO.22，SEQIDNO.24，SEQIDNO.26，SEQIDNO.28，SEQIDNO.30，SEQIDNO.32，SEQIDNO.34，SEQIDNO.36，SEQIDNO.38，SEQIDNO.40，SEQIDNO.42，SEQIDNO.44，SEQIDNO.46，SEQIDNO.48，SEQIDNO.50，SEQIDNO.52，SEQIDNO.54，SEQIDNO.56，SEQIDNO.58，SEQIDNO.60及其组合；以及其中，所述单链人抗体的重链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.1，SEQIDNO.3，SEQIDNO.5，SEQIDNO.7，SEQIDNO.9，SEQIDNO.11，SEQIDNO.13，SEQIDNO.15，SEQIDNO.17，SEQIDNO.19，SEQIDNO.21，SEQIDNO.23，SEQIDNO.25，SEQIDNO.27，SEQIDNO.29，SEQIDNO.31，SEQIDNO.33，SEQIDNO.35，SEQIDNO.37，SEQIDNO.39，SEQIDNO.41，SEQIDNO.43，SEQIDNO.45，SEQIDNO.47，SEQIDNO.49，SEQIDNO.51，SEQIDNO.53，SEQIDNO.55，SEQIDNO.57，SEQIDNO.59，及其组合；且其轻链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.2，SEQIDNO.4，SEQIDNO.6，SEQIDNO.8，SEQIDNO.10，SEQIDNO.12，SEQIDNO.14，SEQIDNO.16，SEQIDNO.18，SEQIDNO.20，SEQIDNO.22，SEQIDNO.24，SEQIDNO.26，SEQIDNO.28，SEQIDNO.30，SEQIDNO.32，SEQIDNO.34，SEQIDNO.36，SEQIDNO.38，SEQIDNO.40，SEQIDNO.42，SEQIDNO.44，SEQIDNO.46，SEQIDNO.48，SEQIDNO.50，SEQIDNO.52，SEQIDNO.54，SEQIDNO.56，SEQIDNO.58，SEQIDNO.60，及其组合。优选地，所述全人抗体具有重链和轻链，其中所述抗体的重链/轻链可变域序列选自以下序列：SEQIDNO.1/SEQIDNO.2(本文称为A01)，SEQIDNO.3/SEQIDNO.4(本文称为A02)，SEQIDNO.5/SEQIDNO.6(本文称为A04)，SEQIDNO.7/SEQIDNO.8(本文称为A08)，SEQIDNO.9/SEQIDNO.10(本文称为A11)，SEQIDNO.11/SEQIDNO.12(本文称为A12)，SEQIDNO.13/SEQIDNO.14(本文称为B01)，SEQIDNO.15/SEQIDNO.16(本文称为B03)，SEQIDNO.17/SEQIDNO.18(本文称为B04)，SEQIDNO.19/SEQIDNO.20(本文称为B05)，SEQIDNO.21/SEQIDNO.22(本文称为B08)，SEQIDNO.23/SEQIDNO.24(本文称为B10)，SEQIDNO.25/SEQIDNO.26(本文称为B11)，SEQIDNO.27/SEQIDNO.28(本文称为C03)，SEQIDNO.29/SEQIDNO.30(本文称为C07)，SEQIDNO.31/SEQIDNO.32(本文称为C10)，SEQIDNO.33/SEQIDNO.34(本文称为C12)，SEQIDNO.35/SEQIDNO.36(本文称为D01)，SEQIDNO.37/SEQIDNO.38(本文称为D03)，SEQIDNO.39/SEQIDNO.40(本文称为D04)，SEQIDNO.41/SEQIDNO.42(本文称为D07)，SEQIDNO.43/SEQIDNO.44(本文称为D08)，SEQIDNO.45/SEQIDNO.46(本文称为D10)，SEQIDNO.47/SEQIDNO.48(本文称为D11)，SEQIDNO.49/SEQIDNO.50(本文称为E04)，SEQIDNO.51/SEQIDNO.52(本文称为E05)，SEQIDNO.53/SEQIDNO.54(本文称为E08)，SEQIDNO.55/SEQIDNO.56(本文称为F10)，SEQIDNO.57/SEQIDNO.58(本文称为G01)，SEQIDNO.59/SEQIDNO.60(本文称为H06)，及其组合；优选地，所述全人抗体Fab片段具有重链可变域和轻链可变域，其中所述抗体的重链/轻链可变域序列选自下列序列：SEQIDNO.1/SEQIDNO.2(本文称为A01)，SEQIDNO.3/SEQIDNO.4(本文称为A02)，SEQIDNO.5/SEQIDNO.6(本文称为A04)，SEQIDNO.7/SEQIDNO.8(本文称为A08)，SEQIDNO.9/SEQIDNO.10(本文称为A11)，SEQIDNO.11/SEQIDNO.12(本文称为A12)，SEQIDNO.13/SEQIDNO.14(本文称为B01)，SEQIDNO.15/SEQIDNO.16(本文称为B03)，SEQIDNO.17/SEQIDNO.18(本文称为B04)，SEQIDNO.19/SEQIDNO.20(本文称为B05)，SEQIDNO.21/SEQIDNO.22(本文称为B08)，SEQIDNO.23/SEQIDNO.24(本文称为B10)，SEQIDNO.25/SEQIDNO.26(本文称为B11)，SEQIDNO.27/SEQIDNO.28(本文称为C03)，SEQIDNO.29/SEQIDNO.30(本文称为C07)，SEQIDNO.31/SEQIDNO.32(本文称为C10)，SEQIDNO.33/SEQIDNO.34(本文称为C12)，SEQIDNO.35/SEQIDNO.36(本文称为D01)，SEQIDNO.37/SEQIDNO.38(本文称为D03)，SEQIDNO.39/SEQIDNO.40(本文称为D04)，SEQIDNO.41/SEQIDNO.42(本文称为D07)，SEQIDNO.43/SEQIDNO.44(本文称为D08)，SEQIDNO.45/SEQIDNO.46(本文称为D10)，SEQIDNO.47/SEQIDNO.48(本文称为D11)，SEQIDNO.49/SEQIDNO.50(本文称为E04)，SEQIDNO.51/SEQIDNO.52(本文称为E05)，SEQIDNO.53/SEQIDNO.54(本文称为E08)，SEQIDNO.55/SEQIDNO.56(本文称为F10)，SEQIDNO.57/SEQIDNO.58(本文称为G01)，SEQIDNO.59/SEQIDNO.60(本文称为H06)，及其组合；优选地，所述全人单链抗体具有重链可变域和轻链可变域，其中所述单链全人抗体的重链/轻链可变域序列选自下列序列：SEQIDNO.1/SEQIDNO.2，SEQIDNO.3/SEQIDNO.4，SEQIDNO.5/SEQIDNO.6，SEQIDNO.7/SEQIDNO.8，SEQIDNO.9/SEQIDNO.10，SEQIDNO.11/SEQIDNO.12，SEQIDNO.13/SEQIDNO.14，SEQIDNO.15/SEQIDNO.16，SEQIDNO.17/SEQIDNO.18，SEQIDNO.19/SEQIDNO.20，SEQIDNO.21/SEQIDNO.22，SEQIDNO.23/SEQIDNO.24，SEQIDNO.25/SEQIDNO.26，SEQIDNO.27/SEQIDNO.28，SEQIDNO.29/SEQIDNO.30，SEQIDNO.31/SEQIDNO.32，SEQIDNO.33/SEQIDNO.34，SEQIDNO.35/SEQIDNO.36，SEQIDNO.37/SEQIDNO.38，SEQIDNO.39/SEQIDNO.40，SEQIDNO.41/SEQIDNO.42，SEQIDNO.43/SEQIDNO.44，SEQIDNO.45/SEQIDNO.46，SEQIDNO.47/SEQIDNO.48，SEQIDNO.49/SEQIDNO.50，SEQIDNO.51/SEQIDNO.52，SEQIDNO.53/SEQIDNO.54，SEQIDNO.55/SEQIDNO.56，SEQIDNO.57/SEQIDNO.58，SEQIDNO.59/SEQIDNO.60，及其组合。优选地，待治疗的哺乳动物癌症的广谱的癌症是ErbB3阳性癌症。优选地，待治疗的哺乳动物的广谱癌症选自癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，乳腺癌，子宫内膜癌，卵巢癌，胃癌，头颈癌，以及结肠癌。附图说明图1A展示了抗ErbB3抗体与人重组ErbB3蛋白的结合，以ELISA进行测量。使用ErbB家族的其他成员(重组人蛋白EGFR和ErbB2)作为对照。实验结果表明，抗ErbB3抗体与ErbB3特异结合。图1B展示了鼠交叉反应性ELISA实验结果。检测信号强烈，表明大多数抗人ErbB3抗体也与鼠重组ErbB3蛋白结合。图2展示了以流式细胞仪进行分析的示范性抗ErbB3抗体与细胞表面(MCF7)表达的人ErbB3结合，。图3是图示的选定抗体的HPLC-ANSEC分析。图4展示了对调蛋白介导的MCF7增殖的抑制。在存在或不存在抗ErbB3抗体的情况下，以调蛋白进行细胞培养3日，然后以MTT实验分析细胞增殖。图表显示了选定抗体的剂量曲线。图表下方是所述抗体的IC50值。图5展示了以ELISA测量的抗ErbB3抗体剂量依赖地抑制Her3酪氨酸磷酸化。图6展示了以ELISA测量的抗ErbB3抗体剂量依赖地抑制p42/44MAP酪氨酸磷酸化。图7展示了OCTET测量的示范性抗ErbB3抗体阻断ErbB3与固定调蛋白的结合。结合信号的缺乏反映了对ErbB3与其配体结合的强烈抑制。图8是荧光显微镜分析图像，展示了ErbB3-A04抗体能够诱导MCF7中的ErbB3受体内吞。图9展示了ErbB3-A04抗体对MCF7迁移的抑制能力。数据是使用xCELLigenceRTCAMP系统(Roche)的非侵入式实时阻抗测量来测量的。图10展示了测量A431NS增殖的实验中观察到的示范性抗ErbB3抗体和抗EGFR抗体联用的协同抑制效果。图11展示了测量A431NS中的a)MAPK磷酸化和b)Akt磷酸化的实验中观察到的示范性抗ErbB3抗体和抗EGFR抗体或抗Her2抗体联用的协同抑制效果。具体实施方式本公开提供一个与ErbB3表位结合且结合亲和力为10-6M或以下的IgG类全人抗体，其重链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.1，SEQIDNO.3，SEQIDNO.5，SEQIDNO.7，SEQIDNO.9，SEQIDNO.11，SEQIDNO.13，SEQIDNO.15，SEQIDNO.17，SEQIDNO.19，SEQIDNO.21，SEQIDNO.23，SEQIDNO.25，SEQIDNO.27，SEQIDNO.29，SEQIDNO.31，SEQIDNO.33，SEQIDNO.35，SEQIDNO.37，SEQIDNO.39，SEQIDNO.41，SEQIDNO.43，SEQIDNO.45，SEQIDNO.47，SEQIDNO.49，SEQIDNO.51，SEQIDNO.53，SEQIDNO.55，SEQIDNO.57，SEQIDNO.59，及其组合；其轻链可变域序列与选自下列的氨基酸序列及其组合至少95％相同：SEQIDNO.2，SEQIDNO.4，SEQIDNO.6，SEQIDNO.8，SEQIDNO.10，SEQIDNO.12，SEQIDNO.14，SEQIDNO.16，SEQIDNO.18，SEQIDNO.20，SEQIDNO.22，SEQIDNO.24，SEQIDNO.26，SEQIDNO.28，SEQIDNO.30，SEQIDNO.32，SEQIDNO.34，SEQIDNO.36，SEQIDNO.38，SEQIDNO.40，SEQIDNO.42，SEQIDNO.44，SEQIDNO.46，SEQIDNO.48，SEQIDNO.50，SEQIDNO.52，SEQIDNO.54，SEQIDNO.56，SEQIDNO.58，SEQIDNO.60，及其组合；优选地，该全人抗体具有重链和轻链，其中该抗体的重链/轻链可变域序列选自下列序列及其组合：SEQIDNO.1/SEQIDNO.2(本文称为A01)，SEQIDNO.3/SEQIDNO.4(本文称为A02)，SEQIDNO.5/SEQIDNO.6(本文称为A04)，SEQIDNO.7/SEQIDNO.8(本文称为A08)，SEQIDNO.9/SEQIDNO.10(本文称为A11)，SEQIDNO.11/SEQIDNO.12(本文称为A12)，SEQIDNO.13/SEQIDNO.14(本文称为B01)，SEQIDNO.15/SEQIDNO.16(本文称为B03)，SEQIDNO.17/SEQIDNO.18(本文称为B04)，SEQIDNO.19/SEQIDNO.20(本文称为B05)，SEQIDNO.21/SEQIDNO.22(本文称为B08)，SEQIDNO.23/SEQIDNO.24(本文称为B10)，SEQIDNO.25/SEQIDNO.26(本文称为B11)，SEQIDNO.27/SEQIDNO.28(本文称为C03)，SEQIDNO.29/SEQIDNO.30(本文称为C07)，SEQIDNO.31/SEQIDNO.32(本文称为C10)，SEQIDNO.33/SEQIDNO.34(本文称为C12)，SEQIDNO.35/SEQIDNO.36(本文称为D01)，SEQIDNO.37/SEQIDNO.38(本文称为D03)，SEQIDNO.39/SEQIDNO.40(本文称为D04)，SEQIDNO.41/SEQIDNO.42(本文称为D07)，SEQIDNO.43/SEQIDNO.44(本文称为D08)，SEQIDNO.45/SEQIDNO.46(本文称为D10)，SEQIDNO.47/SEQIDNO.48(本文称为D11)，SEQIDNO.49/SEQIDNO.50(本文称为E04)，SEQIDNO.51/SEQIDNO.52(本文称为E05)，SEQIDNO.53/SEQIDNO.54(本文称为E08)，SEQIDNO.55/SEQIDNO.56(本文称为F10)，SEQIDNO.57/SEQIDNO.58(本文称为G01)，SEQIDNO.59/SEQIDNO.60(本文称为H06)，及其组合。本公开提供一个全人抗体Fab片段，其具有来自重链的可变域和来自轻链的可变域，其中，重链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.1，SEQIDNO.3，SEQIDNO.5，SEQIDNO.7，SEQIDNO.9，SEQIDNO.11，SEQIDNO.13，SEQIDNO.15，SEQIDNO.17，SEQIDNO.19，SEQIDNO.21，SEQIDNO.23，SEQIDNO.25，SEQIDNO.27，SEQIDNO.29，SEQIDNO.31，SEQIDNO.33，SEQIDNO.35，SEQIDNO.37，SEQIDNO.39，SEQIDNO.41，SEQIDNO.43，SEQIDNO.45，SEQIDNO.47，SEQIDNO.49，SEQIDNO.51，SEQIDNO.53，SEQIDNO.55，SEQIDNO.57，SEQIDNO.59，及其组合；且其轻链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.2，SEQIDNO.4，SEQIDNO.6，SEQIDNO.8，SEQIDNO.10，SEQIDNO.12，SEQIDNO.14，SEQIDNO.16，SEQIDNO.18，SEQIDNO.20，SEQIDNO.22，SEQIDNO.24，SEQIDNO.26，SEQIDNO.28，SEQIDNO.30，SEQIDNO.32，SEQIDNO.34，SEQIDNO.36，SEQIDNO.38，SEQIDNO.40，SEQIDNO.42，SEQIDNO.44，SEQIDNO.46，SEQIDNO.48，SEQIDNO.50，SEQIDNO.52，SEQIDNO.54，SEQIDNO.56，SEQIDNO.58，SEQIDNO.60，及其组合；优选地，该全人抗体Fab片段具有重链可变域和轻链可变域，其中该抗体的重链/轻链可变域序列选自下列序列：SEQIDNO.1/SEQIDNO.2，SEQIDNO.3/SEQIDNO.4，SEQIDNO.5/SEQIDNO.6，SEQIDNO.7/SEQIDNO.8，SEQIDNO.9/SEQIDNO.10，SEQIDNO.11/SEQIDNO.12，SEQIDNO.13/SEQIDNO.14，SEQIDNO.15/SEQIDNO.16，SEQIDNO.17/SEQIDNO.18，SEQIDNO.19/SEQIDNO.20，SEQIDNO.21/SEQIDNO.22，SEQIDNO.23/SEQIDNO.24，SEQIDNO.25/SEQIDNO.26，SEQIDNO.27/SEQIDNO.28，SEQIDNO.29/SEQIDNO.30，SEQIDNO.31/SEQIDNO.32，SEQIDNO.33/SEQIDNO.34，SEQIDNO.35/SEQIDNO.36，SEQIDNO.37/SEQIDNO.38，SEQIDNO.39/SEQIDNO.40，SEQIDNO.41/SEQIDNO.42，SEQIDNO.43/SEQIDNO.44，SEQIDNO.45/SEQIDNO.46，SEQIDNO.47/SEQIDNO.48，SEQIDNO.49/SEQIDNO.50，SEQIDNO.51/SEQIDNO.52，SEQIDNO.53/SEQIDNO.54，SEQIDNO.55/SEQIDNO.56，SEQIDNO.57/SEQIDNO.58，SEQIDNO.59/SEQIDNO.60，及其组合。本公开提供一个单链人抗体，其具有来自重链的可变域、来自轻链的可变域、连接重链和轻链可变域的连接肽，其中，重链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.1，SEQIDNO.3，SEQIDNO.5，SEQIDNO.7，SEQIDNO.9，SEQIDNO.11，SEQIDNO.13，SEQIDNO.15，SEQIDNO.17，SEQIDNO.19，SEQIDNO.21，SEQIDNO.23，SEQIDNO.25，SEQIDNO.27，SEQIDNO.29，SEQIDNO.31，SEQIDNO.33，SEQIDNO.35，SEQIDNO.37，SEQIDNO.39，SEQIDNO.41，SEQIDNO.43，SEQIDNO.45，SEQIDNO.47，SEQIDNO.49，SEQIDNO.51，SEQIDNO.53，SEQIDNO.55，SEQIDNO.57，SEQIDNO.59，及其组合；其轻链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.2，SEQIDNO.4，SEQIDNO.6，SEQIDNO.8，SEQIDNO.10，SEQIDNO.12，SEQIDNO.14，SEQIDNO.16，SEQIDNO.18，SEQIDNO.20，SEQIDNO.22，SEQIDNO.24，SEQIDNO.26，SEQIDNO.28，SEQIDNO.30，SEQIDNO.32，SEQIDNO.34，SEQIDNO.36，SEQIDNO.38，SEQIDNO.40，SEQIDNO.42，SEQIDNO.44，SEQIDNO.46，SEQIDNO.48，SEQIDNO.50，SEQIDNO.52，SEQIDNO.54，SEQIDNO.56，SEQIDNO.58，SEQIDNO.60，及其组合；优选地，该全人单链抗体具有重链可变域和轻链可变域，其中该抗单链全人抗体的重链/轻链可变域序列选自下列序列：SEQIDNO.1/SEQIDNO.2，SEQIDNO.3/SEQIDNO.4，SEQIDNO.5/SEQIDNO.6，SEQIDNO.7/SEQIDNO.8，SEQIDNO.9/SEQIDNO.10，SEQIDNO.11/SEQIDNO.12，SEQIDNO.13/SEQIDNO.14，SEQIDNO.15/SEQIDNO.16，SEQIDNO.17/SEQIDNO.18，SEQIDNO.19/SEQIDNO.20，SEQIDNO.21/SEQIDNO.22，SEQIDNO.23/SEQIDNO.24，SEQIDNO.25/SEQIDNO.26，SEQIDNO.27/SEQIDNO.28，SEQIDNO.29/SEQIDNO.30，SEQIDNO.31/SEQIDNO.32，SEQIDNO.33/SEQIDNO.34，SEQIDNO.35/SEQIDNO.36，SEQIDNO.37/SEQIDNO.38，SEQIDNO.39/SEQIDNO.40，SEQIDNO.41/SEQIDNO.42，SEQIDNO.43/SEQIDNO.44，SEQIDNO.45/SEQIDNO.46，SEQIDNO.47/SEQIDNO.48，SEQIDNO.49/SEQIDNO.50，SEQIDNO.51/SEQIDNO.52，SEQIDNO.53/SEQIDNO.54，SEQIDNO.55/SEQIDNO.56，SEQIDNO.57/SEQIDNO.58，SEQIDNO.59/SEQIDNO.60，及其组合。本公开进一步提供一种治疗广谱哺乳动物癌症或炎性疾病或自身免疫性疾病的方法，包括以抗ErbB3多肽的有效剂量给药，其中所述抗ErbB3多肽选自：一种与ErbB3表位结合且结合亲和力为至少10-6M的IgG类全人抗体；具有重链可变域和轻链可变域的全人Fab抗体片段；具有来自重链的可变域、来自轻链的可变域、连接所述轻链和重链可变域的连接肽的单链人抗体,及其组合；其中，所述全人抗体的重链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.1，SEQIDNO.3，SEQIDNO.5，SEQIDNO.7，SEQIDNO.9，SEQIDNO.11，SEQIDNO.13，SEQIDNO.15，SEQIDNO.17，SEQIDNO.19，SEQIDNO.21，SEQIDNO.23，SEQIDNO.25，SEQIDNO.27，SEQIDNO.29，SEQIDNO.31，SEQIDNO.33，SEQIDNO.35，SEQIDNO.37，SEQIDNO.39，SEQIDNO.41，SEQIDNO.43，SEQIDNO.45，SEQIDNO.47，SEQIDNO.49，SEQIDNO.51，SEQIDNO.53，SEQIDNO.55，SEQIDNO.57，SEQIDNO.59，及其组合；且其轻链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.2，SEQIDNO.4，SEQIDNO.6，SEQIDNO.8，SEQIDNO.10，SEQIDNO.12，SEQIDNO.14，SEQIDNO.16，SEQIDNO.18，SEQIDNO.20，SEQIDNO.22，SEQIDNO.24，SEQIDNO.26，SEQIDNO.28，SEQIDNO.30，SEQIDNO.32，SEQIDNO.34，SEQIDNO.36，SEQIDNO.38，SEQIDNO.40，SEQIDNO.42，SEQIDNO.44，SEQIDNO.46，SEQIDNO.48，SEQIDNO.50，SEQIDNO.52，SEQIDNO.54，SEQIDNO.56，SEQIDNO.58，SEQIDNO.60，及其组合；其中，所述全人Fab抗体片段的重链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.1，SEQIDNO.3，SEQIDNO.5，SEQIDNO.7，SEQIDNO.9，SEQIDNO.11，SEQIDNO.13，SEQIDNO.15，SEQIDNO.17，SEQIDNO.19，SEQIDNO.21，SEQIDNO.23，SEQIDNO.25，SEQIDNO.27，SEQIDNO.29，SEQIDNO.31，SEQIDNO.33，SEQIDNO.35，SEQIDNO.37，SEQIDNO.39，SEQIDNO.41，SEQIDNO.43，SEQIDNO.45，SEQIDNO.47，SEQIDNO.49，SEQIDNO.51，SEQIDNO.53，SEQIDNO.55，SEQIDNO.57，SEQIDNO.59，及其组合；且其轻链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.2，SEQIDNO.4，SEQIDNO.6，SEQIDNO.8，SEQIDNO.10，SEQIDNO.12，SEQIDNO.14，SEQIDNO.16，SEQIDNO.18，SEQIDNO.20，SEQIDNO.22，SEQIDNO.24，SEQIDNO.26，SEQIDNO.28，SEQIDNO.30，SEQIDNO.32，SEQIDNO.34，SEQIDNO.36，SEQIDNO.38，SEQIDNO.40，SEQIDNO.42，SEQIDNO.44，SEQIDNO.46，SEQIDNO.48，SEQIDNO.50，SEQIDNO.52，SEQIDNO.54，SEQIDNO.56，SEQIDNO.58，SEQIDNO.60，及其组合；以及其中，所述单链人抗体的重链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.1，SEQIDNO.3，SEQIDNO.5，SEQIDNO.7，SEQIDNO.9，SEQIDNO.11，SEQIDNO.13，SEQIDNO.15，SEQIDNO.17，SEQIDNO.19，SEQIDNO.21，SEQIDNO.23，SEQIDNO.25，SEQIDNO.27，SEQIDNO.29，SEQIDNO.31，SEQIDNO.33，SEQIDNO.35，SEQIDNO.37，SEQIDNO.39，SEQIDNO.41，SEQIDNO.43，SEQIDNO.45，SEQIDNO.47，SEQIDNO.49，SEQIDNO.51，SEQIDNO.53，SEQIDNO.55，SEQIDNO.57，SEQIDNO.59，及其组合；且其轻链可变域序列与选自下列的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.2，SEQIDNO.4，SEQIDNO.6，SEQIDNO.8，SEQIDNO.10，SEQIDNO.12，SEQIDNO.14，SEQIDNO.16，SEQIDNO.18，SEQIDNO.20，SEQIDNO.22，SEQIDNO.24，SEQIDNO.26，SEQIDNO.28，SEQIDNO.30，SEQIDNO.32，SEQIDNO.34，SEQIDNO.36，SEQIDNO.38，SEQIDNO.40，SEQIDNO.42，SEQIDNO.44，SEQIDNO.46，SEQIDNO.48，SEQIDNO.50，SEQIDNO.52，SEQIDNO.54，SEQIDNO.56，SEQIDNO.58，SEQIDNO.60，及其组合。优选地，所述全人抗体具有重链和轻链，其中所述抗体的重链/轻链可变域序列选自以下序列：SEQIDNO.1/SEQIDNO.2，SEQIDNO.3/SEQIDNO.4，SEQIDNO.5/SEQIDNO.6，SEQIDNO.7/SEQIDNO.8，SEQIDNO.9/SEQIDNO.10，SEQIDNO.11/SEQIDNO.12，SEQIDNO.13/SEQIDNO.14，SEQIDNO.15/SEQIDNO.16，SEQIDNO.17/SEQIDNO.18，SEQIDNO.19/SEQIDNO.20，SEQIDNO.21/SEQIDNO.22，SEQIDNO.23/SEQIDNO.24，SEQIDNO.25/SEQIDNO.26，SEQIDNO.27/SEQIDNO.28，SEQIDNO.29/SEQIDNO.30，SEQIDNO.31/SEQIDNO.32，SEQIDNO.33/SEQIDNO.34，SEQIDNO.35/SEQIDNO.36，SEQIDNO.37/SEQIDNO.38，SEQIDNO.39/SEQIDNO.40，SEQIDNO.41/SEQIDNO.42，SEQIDNO.43/SEQIDNO.44，SEQIDNO.45/SEQIDNO.46，SEQIDNO.47/SEQIDNO.48，SEQIDNO.49/SEQIDNO.50，SEQIDNO.51/SEQIDNO.52，SEQIDNO.53/SEQIDNO.54，SEQIDNO.55/SEQIDNO.56，SEQIDNO.57/SEQIDNO.58，SEQIDNO.59/SEQIDNO.60，及其组合；优选地，所述全人抗体Fab片段具有重链可变域和轻链可变域，其中所述抗体的重链/轻链可变域序列选自下列序列：SEQIDNO.1/SEQIDNO.2，SEQIDNO.3/SEQIDNO.4，SEQIDNO.5/SEQIDNO.6，SEQIDNO.7/SEQIDNO.8，SEQIDNO.9/SEQIDNO.10，SEQIDNO.11/SEQIDNO.12，SEQIDNO.13/SEQIDNO.14，SEQIDNO.15/SEQIDNO.16，SEQIDNO.17/SEQIDNO.18，SEQIDNO.19/SEQIDNO.20，SEQIDNO.21/SEQIDNO.22，SEQIDNO.23/SEQIDNO.24，SEQIDNO.25/SEQIDNO.26，SEQIDNO.27/SEQIDNO.28，SEQIDNO.29/SEQIDNO.30，SEQIDNO.31/SEQIDNO.32，SEQIDNO.33/SEQIDNO.34，SEQIDNO.35/SEQIDNO.36，SEQIDNO.37/SEQIDNO.38，SEQIDNO.39/SEQIDNO.40，SEQIDNO.41/SEQIDNO.42，SEQIDNO.43/SEQIDNO.44，SEQIDNO.45/SEQIDNO.46，SEQIDNO.47/SEQIDNO.48，SEQIDNO.49/SEQIDNO.50，SEQIDNO.51/SEQIDNO.52，SEQIDNO.53/SEQIDNO.54，SEQIDNO.55/SEQIDNO.56，SEQIDNO.57/SEQIDNO.58，SEQIDNO.59/SEQIDNO.60，及其组合；优选地，所述全人单链抗体具有重链可变域和轻链可变域，其中所述单链全人抗体的重链/轻链可变域序列选自下列序列：SEQIDNO.1/SEQIDNO.2，SEQIDNO.3/SEQIDNO.4，SEQIDNO.5/SEQIDNO.6，SEQIDNO.7/SEQIDNO.8，SEQIDNO.9/SEQIDNO.10，SEQIDNO.11/SEQIDNO.12，SEQIDNO.13/SEQIDNO.14，SEQIDNO.15/SEQIDNO.16，SEQIDNO.17/SEQIDNO.18，SEQIDNO.19/SEQIDNO.20，SEQIDNO.21/SEQIDNO.22，SEQIDNO.23/SEQIDNO.24，SEQIDNO.25/SEQIDNO.26，SEQIDNO.27/SEQIDNO.28，SEQIDNO.29/SEQIDNO.30，SEQIDNO.31/SEQIDNO.32，SEQIDNO.33/SEQIDNO.34，SEQIDNO.35/SEQIDNO.36，SEQIDNO.37/SEQIDNO.38，SEQIDNO.39/SEQIDNO.40，SEQIDNO.41/SEQIDNO.42，SEQIDNO.43/SEQIDNO.44，SEQIDNO.45/SEQIDNO.46，SEQIDNO.47/SEQIDNO.48，SEQIDNO.49/SEQIDNO.50，SEQIDNO.51/SEQIDNO.52，SEQIDNO.53/SEQIDNO.54，SEQIDNO.55/SEQIDNO.56，SEQIDNO.57/SEQIDNO.58，SEQIDNO.59/SEQIDNO.60，及其组合。优选地，待治疗的哺乳动物癌症的广谱的癌症是ErbB3阳性癌症。优选地，待治疗的哺乳动物的广谱癌症选自癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，乳腺癌，子宫内膜癌，卵巢癌，胃癌，头颈癌，以及结肠癌。“抗原结合蛋白”是包括以下部分的蛋白：与抗原结合的部分；以及可选地，允许抗原结合部分采取促进抗原结合蛋白与蛋白的结合的构型的支架或骨架部分。抗原结合蛋白的例子包括抗体、抗体片段(例如，抗体的抗原结合部分)、抗体衍生物和抗体类似物。该抗原结合蛋白可以包括，例如，具有接枝的CDRs或CDRs衍生物的替代蛋白支架或人工支架。所述支架包括但不限于，包含引入了突变(例如用于稳定该抗原结合蛋白的三维结构的突变)的抗体衍生支架，以及包括例如生物可相容聚合物的全合成支架。例如参见：Korndorferetal.,2003,Proteins:Structure,Function,andBioinformatics,Volume53,Issue1:121-129；Roqueetal.,2004,Biotechnol.Prog.20:639-654。此外，可以使用多肽抗体模拟物("PAMs")，以及基于以纤维蛋白连接素成分为支架的抗体模拟物的支架。抗原结合蛋白可以具有，例如，天然存在的免疫球蛋白的结构。“免疫球蛋白”是四聚物分子。在天然存在的球蛋白中，每个四聚物由2对相同的多肽链组成，每对中有一条“轻”链(约25kDa)和一条“重”链(约50-70kDa)。每条链的氨基末端部分包括约100-110或以上氨基酸的可变区，主要负责抗原识别。每条链的羰基末端部分具有恒定区，主要负责效应子功能。人轻链归类为κ(kappa)或λ(lambda)轻链；重链归类为μ(mu)、Δ(delta)、γ(gamma)、α(alpha)或ε(epsilon)，分别令抗体的种型定义为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。在轻链和重链中，可变区和恒定区由约12个或以上氨基酸的“J”区连接，其中重链还包括一个含约10个或以上氨基酸的“D”区。一般请参见FundamentalImmunologyCh.7(Paul,W.,ed.,2nded.RavenPress,N.Y.(1989))(在此为通用目的以引用方式全文引入)。每对轻/重链的可变域组成了抗体结合位点，因此一个完整的免疫球蛋白具有2个结合位点。天然存在的免疫球蛋白链具有的相同通用结构为相对保守骨架区(FR)连接3个高变区(也称为互补决定区或CDRs)。从N-端到C-端，轻链和重链均包含以下域：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。每个域中的氨基酸分配与Kabatetal.在SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,5thEd.,USDept.ofHealthandHumanServices,PHS,NIH,NIHPublicationno.91-3242,1991中所述一致。其他的免疫球蛋白链氨基酸编号系统包括IMGT.RTM.(国际免疫遗传学信息系统(InternationalImMunoGeneTicsinformationsystem)；Lefrancetal.,Dev.Comp.Immunol.29:185-203；2005)和AHo(HoneggerandPluckthun,J.Mol.Biol.309(3):657-670；2001)。抗体可以从含多样化抗原特异性免疫球蛋白的血清或血浆等来源制得。如果此类抗体进行亲和纯化，则能够针对特定抗原特异性进行富集强化。所述抗体富集制剂通常由低于约10％的针对特定抗原具有特定结合活性的抗体组成。将这些制剂经过几轮亲和纯化，能够增加针对抗原具有特定结合活性的抗体的比例。以此方式制备的抗体通常称为“单特异性”。单特异性抗体制剂可以由约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、99％或99.9％的针对特定抗原具有特定结合活性的抗体组成。“抗体”指的是完整免疫球蛋白或其能与完整抗体为特异结合而竞争的抗原结合部分，除非另有说明。抗原结合部分可以由重组DNA技术或完整抗体的酶切或化学裂解法制备。抗原结合部分包括但不限于：Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、域抗体(dAbs)，以及互补决定区(CDR)片段、单链抗体(scFv)、嵌合抗体、二聚体、三聚体、四聚体和至少包含足以令特定抗原与多肽结合的免疫球蛋白部分的多肽。Fab片段是具有VL、VH、CL和CH1域的单价片段；F(ab')2片段是具有2个Fab片段的二价片段，其Fab片段在铰链区处由二硫键连接；Fv片段具有抗体单臂的VL和VH域；dAb片段具有VH域、VL域或具有VH域或VL域的抗原结合片段(美国专利6846634、6696245；美国专利申请2002/02512；2004/0202995；2004/0038291；2004/0009507；2003/0039958；以及Wardetal.,Nature341:544-546,1989)。单链抗体(scFv)是一种抗体，其中VL和VH域由连接子(例如，氨基酸残基合成序列)连接以形成连续蛋白链，且该连接子的长度足以允许该蛋白链自身折叠并形成单价抗原结合位点(Birdetal.,1988,Science242:423-26andHustonetal.,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-83)。二聚体是含有两条多肽链的二价抗体，其中每条多肽链包括由连接子连接的VL和VH域，且该连接子长度短，不允许同一条链上的两个域之间配对，由此每个域能够与另一条多肽链上的互补域配对(Holligeretal.,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-48,andPoljaketal.,1994,Structure2:1121-23)。若二聚体的2条多肽链相同，则其配对所得的二聚体将具有2个相同的抗原决定位点。具有不同序列的多肽链可用于形成具有2个不同抗原结合位点的二聚体。类似地，三聚体和四聚体分别是含有3个或4个多肽链并分别形成3个或4个抗原结合位点(可以相同或不同)的抗体。可以使用Kabatetal.supra；Lefrancetal.,supra和/或HoneggerandPluckthun,supra所描述的体系，来识别特定抗体的互补决定区(CDRs)和骨架区(FR)。一个分子中可以共价或非共价地包含一个或多个CDRs，来使其成为抗原结合蛋白。抗原结合蛋白可以并入作为较大多肽链的一部分的CDR(s)，可以将该CDR(s)共价连接另一个多肽链，或可以非共价地连接该CDR(s)。所述CDRs允许该抗原结合蛋白与所需的特定抗原进行特异结合。抗原结合蛋白可以具有一个或多个结合位点。若有超过一个结合位点，这些结合位点可以相同或不同。例如，天然存在的人免疫球蛋白典型地具有2个相同结合位点，而“双特异”或“双官能团”抗体则具有2个不同结合位点。术语“人抗体”包括具有源于人免疫球蛋白序列的一个或多个可变域和恒定域的所有抗体。在一个实施例中，所有的可变域和恒定域均源自人免疫球蛋白序列(全人抗体)。这些抗体可以从多种途径制备，下文对此进行了举例，包括通过与小鼠的目标抗原的免疫反应，其中小鼠经过基因改造以表达源自人重链和/或轻链编码基因的抗体。人源化抗体的序列不同于源自非人物种的抗体序列，其差别在于一个或多个氨基酸的取代、删除和/或添加，由此令该人源化抗体在对人类对象给药时，引起免疫反应的可能性低于非人物种抗体，和/或引起的免疫反应严重性降低。在一个实施例中，非人物种抗体的重链和/或轻链的骨架和恒定区中的某些氨基酸突变，以产生人源化抗体。在又一个实施例中，人抗体的恒定区融合至非人物种的可变域。在又一个实施例中，非人抗体的一个或多个CDR序列中的一个或多个氨基酸残基改变，以降低该非人抗体向人类对象给药时的可能的免疫原性，其中改变的氨基酸残基要么对于该抗体与其抗原的免疫特异结合来说并不重要，或该氨基酸序列的改变是保守变化，由此该人源化抗体与抗原的结合并不显著差于该非人抗体与抗原的结合。如何制备人源化抗体的示例可以参见美国专利6054297；5886152和5877293。术语“嵌合抗体”指的是含有来自一个抗体的一个或多个区和来自一个或多个其他抗体的一个或多个区的抗体。在一个实施例中，一个或多个CDRs源自人抗ErbB3抗体。在另一个实施例中，所有CDRs都源自人抗ErbB3抗体。在另一个实施例中，源自多个人抗ErbB3抗体的CDRs混合搭配在嵌合抗体中。例如，嵌合抗体可以包括来自第一个人抗PAR-2抗体的轻链的CDR1、来自第二个人抗ErbB3抗体的轻链的CDR2和CDR3，以及来自第三个抗ErbB3抗体的重链的CDRs。其他组合也是可能的。此外，骨架区可以来自相同的抗ErbB3抗体之一，一个或多个不同抗体(例如人抗体)，或来自人源化抗体。在一个嵌合抗体的实施例中，其重链和/或轻链的局部等同于、同源于或来源于：特定物种的抗体，或类属于特定抗体类型或亚类的抗体；且所述链的剩余部分等同于、同源于或来源于：另一个特定物种的抗体，或类属于另一个特定抗体类型或亚类的抗体。还包括所述抗体具有所需生物活性的片段(即，能够特异性结合ErbB3的能力)。“中和抗体”或“抑制抗体”是当过量抗ErbB3抗体令激活量降低至少约20％(使用如本文实施例中所述的化验)时，对ErbB3的蛋白水解激活进行抑制的抗体。在各实施例中，抗原结合蛋白将ErbB3的蛋白水解激活量降低至少30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、99％和99.9％。本领域技术人员根据本说明书的教导并使用本领域熟知的技术，能够容易地制备抗体片段或类似物。片段或类似物的氨基末端和羰基末端优选为靠近功能域的边界。可以通过将核苷酸和/或氨基酸序列数据与公共或私人序列数据库，来识别结构域和功能域。可以使用计算机化的比较方法来识别存在于已知结构和/或功能的其他蛋白中的序列基序或预期蛋白构造域。用于识别折叠为已知三维结构的蛋白质序列的方法是已知的，参见Bowieetal.,1991,Science253:164。“CDR接枝抗体”是含有来自特定物种或种型抗体的一个或多个CDRs和来自相同或不同物种或种型的另一抗体的骨架的抗体。“多特异抗体”是设别一种或多种抗原上的多个表位的抗体。此类型抗体的一个子类为“双特异抗体”，其识别相同或不同抗体上的两个不同表位。若抗原结合蛋白在结合抗原(例如人ErbB3)时的解离常数为1nM或以下，则称其与抗原“特异结合”。“抗原结合域”、“抗原结合区”或“抗原结合位点”是指抗原结合蛋白上含有与抗原相互作用的氨基酸残基(或其他化学部分)并有利于该抗原结合蛋白对该抗原的特异性和亲和性的部分。对于与其抗原特异结合的抗体而言，这包括其至少一个CDR域的至少一部分。“表位”是分子上连接抗原结合蛋白(例如，抗体)的部分。表位可以包括该分子的非邻近部分(例如，在多肽中，在多肽一级序列中并不相邻但在该多肽的三级和四级结构中相互足够靠近以被抗原结合蛋白结合的氨基酸残基)。两个多核苷酸或两个多肽序列的“相同百分比”是用GAP电脑程序(GCGWisconsinPackage,version10.3(Accelrys,SanDiego,Calif.)中的一部分)以其默认参数来比较序列而确定的。术语“多核苷酸”、“寡核苷酸”和“核酸”在全文中可交换地使用，其包括DNA分子(例如cDNA或基因组DNA)、RNA基因组(例如mRNA)、以核苷酸类似物生成的DNA或RNA类似物(例如，肽核酸和非天然存在核苷酸类似物)及其杂合体。核酸分子可以是单链或双链的。在一个实施例中，本发明的核酸分子包括编码抗体或其片段、衍生物、突变蛋白或变体的连续开放阅读框。若两条单链多核苷酸的序列能够反向平行对齐，使得一条多核苷酸中的每个核苷酸都与另一条多核苷酸上的互补核苷酸相对，而不存在间隙，且各序列的5’端或3’端也没有不配对的核苷酸，则称这两条多核苷酸互为“互补链”。若两条多核苷酸可在中等严格条件下相互杂交，则称其“互补”。因此，一条多核苷酸可以在并非对方互补链的情况下与另一条多核苷酸互补。“载体”是一种可用于将另一条与之连接的核酸引入细胞的核酸。一种载体类型是“质粒”，即可供额外核酸片段连接的线形或环形双链DNA分子。另一种载体类型是病毒载体(例如复制缺陷反转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)，其中额外DNA片段可引入病毒基因组中。某些载体被引入宿主细胞后能够进行自主复制(例如，含有细菌复制起点的细菌载体和附加体哺乳类载体)。其他载体(例如，非附加体哺乳类载体)当引入宿主细胞时，整合入宿主细胞的基因组，由此随着宿主基因组进行复制。“表达载体”是一种能够进行指定多核苷酸表达的载体类型。当核苷酸序列所连接的调控序列影响该核苷酸序列的表达(例如表达水平、时机或位点)时，则称该核苷酸序列“可操作地”连接到该调控序列。“调控序列”是能够影响与之可操作地连接的核酸的表达(例如表达水平、时机或位点)的核酸。例如，调控序列可以直接对其所调控的核酸起作用，或通过一个或多个其他分子(例如与该调控序列和/或核酸结合的多肽)来起作用。调控序列的例子包括启动子、增强子和其他表达控制元件(例如，多腺苷酸化信号)。调控序列的更多示例记述在例如Goeddel,1990,GeneExpressionTechnology:MethodsinEnzymology185,AcademicPress,SanDiego,Calif.和Baronetal.,1995,NucleicAcidsRes.23:3605-06.中。“宿主细胞”是可用于表达核酸(例如本发明的核酸)的细胞。宿主细胞可以是原核细胞，例如E.coli；或真核细胞，例如真核单细胞(如酵母菌或其他真菌)、植物细胞(例如，烟草或番茄植物细胞)、动物细胞(如人细胞、猴细胞、仓鼠细胞、小鼠细胞、大鼠细胞或昆虫细胞)或杂种细胞。宿主细胞的例子包括猴肾细胞COS-7系(ATCCCRL1651)(参见Gluzmanetal.,1981,Cell23:175)、L细胞、C127细胞、3T3细胞(ATCCCCL163)、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或其衍生物|(例如VeggieCHO)和在无血清培养基上生长的相关细胞系(参见Rasmussenetal.,1998,Cytotechnology28:31)，或CHO的DX-B11品系(缺少DHFR)(参见Urlaubetal.,1980,Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4216-20)、HeLa细胞、BHK(ATCCCRL10)细胞系、源于非洲绿猴肾细胞系CV1的CV1/EBNA细胞系(ATCCCCL70)(参见McMahanetal.,1991,EMBOJ.10:2821)、人胚肾细胞(例如293、293EBNA或MSR293)、人表皮A431细胞、人Colo205细胞、其他转化灵长类细胞系、正常二倍体细胞、源于初生组织和初生外植体的体外培养所得的细胞系、HL-60、U937、HaK或Jurkat细胞。典型地，宿主细胞是能够以编码多肽且能够在该宿主细胞中表达的核酸转化或转染得到的培养细胞。术语“重组宿主细胞”可用于表示已经用需表达的核酸来转化或转染的宿主细胞。宿主细胞还可以是指包含该核酸，但在调控序列被引入该宿主细胞并与该核酸可操作连接以前，并不以所需表达水平来表达该核酸的细胞。应当理解，术语“宿主细胞”并不单指特定的对象细胞，而是也指所述细胞的后代或潜在后代。因为由于例如突变或环境影响的存在，后代中可能发生某些修饰，使得这些后代事实上与其亲代细胞并不等同，但其仍应属于本文中的“宿主细胞”术语所涵盖的范围。优选地，待治疗的哺乳动物癌症选自卵巢癌、结肠癌、乳腺癌或肝癌细胞系、骨髓瘤、成神经细胞性CNS肿瘤、单核细胞性白血病、B细胞性白血病、T细胞性白血病、B细胞性淋巴癌、T细胞性淋巴癌、肥大细胞性肿瘤，及其组合。可以使用本领域中已知的任何标准方法来制备本公开中的多肽。在一个实施例中，使用重组DNA方法，通过将编码该多肽的核酸序列(例如cDNA)插入重组表达载体中，并在促进表达的条件下表达该DNA序列，从而制备所述多肽。编码此述多种多肽中任意一种的核酸均可以化学合成。可以选择密码子使用来促进细胞中的表达。苏搜狐密码子使用取决于所选用的细胞类型。针对E.coli和其他细菌，以及哺乳动物细胞、植物细胞、酵母菌细胞和昆虫细胞，开发了特定的密码子使用模式。例如参见Mayfieldetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2003100(2):438-42；Sinclairetal.ProteinExpr.Purif.2002(1):96-105；ConnellND.Curr.Opin.Biotechnol.200112(5):446-9；Makridesetal.Microbiol.Rev.199660(3):512-38；和Sharpetal.Yeast.19917(7):657-78。核酸操作的通用技术记载于例如Sambrooketal.,MolecularCloning:ALaboratoryManual,Vols.1-3,ColdSpringHarborLaboratoryPress,2ed.,1989，或F.Ausubeletal.,CurrentProtocolsinMolecularBiology(GreenPublishingandWiley-Interscience:NewYork,1987)及其定期更新中，在此以引用方式并入。编码所述多肽的DNA可操作地连接在来自哺乳动物、病毒或昆虫基因的适宜转录元件或转录调控元件上。所述调控元件包括转录增强子、可选的用于控制转录的操作子序列、编码合适mRNA核糖体结合位点的序列、控制转录和翻译终止的序列。另外，还加入了在宿主中的复制能力(通常由复制起点赋予)和促进接合子识别的选择基因。所述重组DNA还可以包括可用于纯化该蛋白的任何类型蛋白标记序列。蛋白标记的示例包括但不限于组蛋白标记、FLAG标记、原癌基因标记、HA标记或GST标记。适用于细菌、真菌、酵母菌和哺乳动物细胞宿主的克隆和表达载体可以参见CloningVectors:ALaboratoryManual,(Elsevier,N.Y.,1985)。采取适用于宿主细胞的方法将该表达结构引入宿主细胞。本领域已知有各种用于将核酸引入宿主细胞的方法，包括但不限于：电穿孔；以氯化钙、氯化铷、磷酸钙、DEAE-葡聚糖(DEAE-dextran)或其他物质进行的转染；微弹轰击法(microprojectilebombardment)；脂质转染；以及，感染(其中载体充当感染原)。适当的宿主细胞包括原核细胞、酵母菌、哺乳类细胞或细菌细胞。适当的细菌包括革兰氏阴性或革兰氏阳性生物，例如，E.coli或Bacillusspp。酵母菌，优选为Saccharomyces菌种(例如S.cerevisiae)，也可以用于多肽制备。各种哺乳类或昆虫细胞培养体系也可用于表达重组蛋白。用于在昆虫细胞中制备外源蛋白的Baculovirus体系可参见综述：LuckowandSummers,(Bio/Technology,6:47,1988)。适当的哺乳类宿主细胞系的例子包括内皮细胞、COS-7猴肾细胞、CV-1、L细胞、C127、3T3、中国仓鼠卵巢(CHO)、人胚肾细胞、HeLa、293、293T和BHK细胞系。通过培养适当的宿主/载体体系来表达重组蛋白，以制备纯化多肽。在许多应用中，本文公开的众多多肽的小尺寸使得在E.coli中表达成为优选表达方法。然后，从培养基或细胞提取物中纯化该蛋白。本文所公开的蛋白还可以使用细胞翻译体系来制备。为此，必须对编码该多肽的核酸进行修饰，以允许体外转录以产生mRNA并允许该mRNA在所用的特定无细胞体系(真核(例如哺乳类或酵母菌)无细胞翻译体系或原核(例如细菌)无细胞翻译体系)中进行无细胞翻译。ErbB3结合性多肽还可以通过化学合成来制备(例如，通过如SolidPhasePeptideSynthesis,2nded.,1984,ThePierceChemicalCo.,Rockford,Ill.中所述的方法)。还可以通过化学合成来产生对蛋白的修饰。本公开中的所述多肽可以通过蛋白化学领域众所周知的蛋白分离/纯化方法进行纯化。非限制性的例子包括：提取、重结晶、盐析(例如，硫酸铵或硫酸钠)、离心、渗析、超滤、吸附层析、离子交换层析、疏水层析、正相层析、反相层析、凝胶过滤、凝胶渗透层析、亲和层析、电泳、逆流分布或其任意组合。纯化后，多肽可以交换入不同缓冲液，和/或以本领域所知各种方法中的任一种(包括但不限于过滤和渗析)浓缩。纯化多肽优选为具有至少85％纯度，更优选的纯度为至少95％，最优选纯度为至少98％。无论该纯度的确切数值是多少，该多肽的纯度足以用作医药产品。多肽的翻译后修饰在一些实施例中，本发明的结合性多肽还可以包括翻译后修饰。示范性翻译后蛋白修饰包括磷酸化、乙酰化、甲基化、在一些实施例中，本发明的结合性多肽还可以包括翻译后修饰。示范性翻译后蛋白修饰包括磷酸化、乙酰化、甲基化、ADP-核糖基化、泛素化、糖基化、羰基化、类泛素化、生物素酰化或添加多肽侧链或疏水基。由此一来，修饰后的可溶性多肽可能含有非氨基酸成分，例如脂类、多糖或单糖、磷酸。糖基化的一种优选形式为唾液酸化，其将一个或多个唾液酸部分链接至所属多肽。唾液酸部分提高蛋白的可溶性及血清半排出期，同时还降低其可能的免疫原性。参见Rajuetal.Biochemistry.200131；40(30):8868-76。在一个特定实施例中，所述所述可溶性多肽的修饰形式包括将所述可溶性多肽链接至非蛋白质高分子。在一个特定实施例中，所述高分子为聚乙二醇(PEG)、聚丙醇或聚氧化烯烃，如美国专利4640835；4496689；4301144；4670417；4791192或4179337所述。修饰多肽的示例包括聚乙二醇化VK-B8。PEG是可溶于水的聚合物，其市面有售，或可以根据本领域所熟知的方法(SandlerandKaro,PolymerSynthesis,AcademicPress,NewYork,Vol.3,pages138-161)通过乙二醇的开环聚合反应制备而成。术语“PEG”用于广泛涵盖任何聚乙二醇分子，无论其大小或PEG末端的修饰为何，且可以用以下公式代表：X--O(CH2CH2O)n-1CH2CH2OH(1)，其中n＝20-2300且X为H或末端修饰(例如C1-4烷基)。在一个实施例中，本发明的PEG的一个末端以羟基或甲氧基结尾，即X为H或CH3(“甲氧基PEG”)。PEG还可以进一步包括：结合反应所必需的化学基团；源于该分子的化学合成的化学基团；或作为该分子的部分的最佳距离的间隔子的化学基团。此外，所述PEG可以由一个或多个连接在一起的PEG侧链组成。具有多个PEG链的PEGs称为多臂或分支PEGs。分支PEGs可以通过例如向各种多元醇(包括甘油、季戊四醇、山梨醇)添加聚氧化乙烯来制备。例如，可以从季戊四醇和环氧乙烷制备4臂分支PEG。分支PEG参见例如EP-A0473084和美国专利5932462所述。PEGs的一种形式包括两个通过赖氨酸的主要氨基链接的PEG侧链(PEG2)(Monfardinietal.,BioconjugateChem.6(1995)62-69)。PEG与多肽或蛋白的连接，一般涉及PEG的激活和激活后PEG中间体与靶蛋白/多肽的直接偶联，或与连接体偶联，从而将其激活并与靶蛋白/多肽偶联(参见Abuchowskietal.,J.Biol.Chem.,252,3571(1977)和J.Biol.Chem.,252,3582(1977),Zalipsky,etal.,andHarriset.al.,in:Poly(ethyleneglycol)Chemistry:BiotechnicalandBiomedicalApplications；(J.M.Harrised.)PlenumPress:NewYork,1992；Chap.21and22)。注意，含有PEG分子的结合性多肽也称为缀合蛋白质，而缺乏PEG分子连接的蛋白则可称为未缀合。可以使用本领域的常规分离和纯化技术来纯化聚乙二醇化结合性多肽，例如尺寸排阻(例如凝胶过滤)和离子交换层析法。也可以使用SDS-PAGE来分离产物。可以被分离出来的产物包括单体、二聚、三聚、多聚和未聚乙二醇化结合性多肽，以及自由PEG。单PEG缀合物的百分比控制，可以通过在洗脱峰附近汇聚更广馏分来增加该组合物中的单PEG百分比。单PEG缀合物百分比在约90％，代表着产量和活性的良好平衡。可能期望的组合物中例如至少93％或至少96％的缀合物为单PEG种类。在本发明的另一个实施例中，该单PEG缀合物百分比为90％-96％。在一个实施例中，本发明的该聚乙二醇化结合性多肽包括1个、2个或更多的PEG部分。在一个实施例中，该PEG部分连接在该蛋白表面的氨基酸残基上和/或远离该蛋白接触目标配体的表面。在一个实施例中，该聚乙二醇化结合性多肽中的PEG合并或总分子量为约3000-60000Da，可选为约10000-36000Da。在一个实施例中，聚二乙醇化结合性多肽中的PEG基本为线形直链PEG。相对于未修饰结合性多肽的清除率，PEG修饰的多肽的血清清除率可以降低约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或甚至90％。该PEG修饰的多肽的半排出期(t1/2)也可能相对于未修饰蛋白得到改善。相对于未修饰结合性多肽的半排出期，该PEG修饰的多肽的半排出期可以被改善至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、125％、150％、175％、200％、250％、300％、400％或500％，或甚至1000％。在一些实施例中，该蛋白半排出期是体外测定的，例如在盐水缓冲溶液或血清中。在其他实施例中，该蛋白半排出期是体内半排出期，例如该蛋白在血清或其他动物体液中的半排出期。治疗剂型和给药模式本公开中的特点之一在于，提供了用于治疗对抑制ErbB3生物活性有应答的病症或预防其前置症状。优选的实施例中，所述病症的特征在于炎性或细胞过度增殖。给要得技术的剂量取决于特定多肽类型及治疗中的特定症状，但能够被本领域技术人员容易地确定。一般来说，监管机构要求用作药物的蛋白试剂的制型能够使得致热源达到可接受的低水平。由此一来，药物制型通常会与其他制型非常不同，因为其几乎没有致热源，或至少仅含有由适当监管机构(例如，FDA)所确定的可接受致热源水平。本公开的治疗组合物可以与药学可接受稀释剂、载体或赋形剂以单位剂型一同给药。给药的非限定性示例可以是非肠道的(例如静脉注射，皮下注射)、口服或外用的。此外，可以使用任何基因治疗技术(使用编码本发明多肽的核酸)，例如裸DNA递送、重组基因和载体、基于细胞的递送，包括间接体内操作患者细胞等。该组合物可以用丸剂、片剂、胶囊、液体或持续释放片剂的形式用于口服给药；或以液体形式用于静脉注射、皮下注射或非肠道给药；以凝胶剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂或聚合物形式进行外用给药。本领域中熟知的制型方法可以参见例如"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy"(20thed.,ed.A.R.GennaroAR.,2000,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,Pa.)。外用给药的制型可以例如包括赋形剂、无菌水、盐水、聚亚烷基二醇如聚乙二醇、植物原料油或氢化萘。可以使用可生物相容、可生物降解的丙交酯聚合物，丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物来控制化合物的释放。可以使用纳米颗粒剂型(如可生物降解的纳米粒子、固体脂质纳米粒、脂质体)来控制化合物的体内分布。其他潜在的有用非肠道递送体系包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。该化合物的制型浓度根据若干因素而改变，包括药物给药剂量和给药途径。可选地，所述多肽可以作为药学可接受的盐的形式给药，例如药物产业中常用的无毒酸加成盐或金属络合物。酸加成盐的例子包括有机酸，例如乙酸、乳酸、双羟萘酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、苯甲酸、棕榈酸、辛二酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸或三氟乙酸等；聚合酸如单宁酸、羧甲基纤维素等；以及，无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等。金属络合物包括锌、铁等等。在一个实例中，所述多肽在乙酸钠的存在下配制，以增加热稳定性。口服制型包括：含活性成分和无毒药学可接受赋形剂混合物的片剂。所述赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂或填料(例如蔗糖或山梨醇)、润滑剂、助流剂和抗粘剂(例如硬脂酸镁，硬脂酸锌，硬脂酸，二氧化硅，氢化植物油或滑石)。口服制型还可以提供为咀嚼片形式，或活性成分与惰性固体稀释剂混合的硬质明胶胶囊，或活性成分与水或油介质混合的软质明胶胶囊。治疗有效剂量指的是对给药对象产生疗效的剂量。确切剂量取决于需治疗的病症，且可以由本领域技术人员使用已知技术来确定查明。一般来说，该多肽的给药为每天约0.01g/kg至约50mg/kg，优选为每日0.01mg/kg至约30mg/kg，最优选为每日0.1mg/kg至约20mg/kg。该多肽可以每天给药(例如每日一次、两次、三次或四次)或优选为较低频率给药(例如，每周、每两周、每三周、每月或每季度)。此外，本领域已知，可能需要根据年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、药物相互作用和疾病严重程度来调节，且可以由本领域技术人员以常规试验方法来确定。用法示例此述的ErbB3结合性蛋白及其相关变体可用于多种治疗和诊断应用中，包括通过竞争或阻断与ErbB3的结合来抑制ErbB3的生物活性，以及向细胞递送细胞毒性或成像部分，优选为表达ErbB3的细胞。所述分子的结构小而稳定，对于药物的生产，在某些要求迅速清除的应用中从身体迅速清除，以及制备适当的或以所具有所述性质的分子进行改进的新型递送体系，尤其具有价值。基于其作为IGF1R生物活性抑制剂的效力，本发明的多肽能够有效对抗多种癌症以及癌症并发症，例如胸膜积液和腹水，结肠直肠癌、头颈癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和胰腺癌。癌症的非限制性例子包括膀胱癌、血液癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、软骨癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、淋巴结癌、神经组织癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、骨骼肌癌、皮肤癌、脊髓癌、脾癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、气管癌、泌尿生殖道癌、输尿管癌、尿道癌、子宫癌或阴道癌。ErbB3结合多肽可单独给药或与一种或多种附加疗法共同给予，例如化疗、放疗、免疫疗法、手术治疗或其任意组合。如上所述，在其他治疗策略中，也可以使用长期疗法或辅助疗法。优选地，对于乳腺癌，所述组合为与调蛋白或其他Her-2疗法联用。所述方法的某些实施例中，可以共同(同时)或不同时期(前后相继)地用一种或多种多肽治疗剂给药。此外，多肽治疗剂可以与另一种类用于癌症治疗或抑制血管生成的化合物共同给药。在某些实施例中，本发明所述抗ErbB3抗体剂可单独使用。可选地，所述药剂可以与针对增殖性紊乱(如肿瘤)的治疗或预防的其他常规抗癌治疗途径组合使用。例如，所述方法可用于癌症预防药，癌症术后复发和转移预防，以及作为其他常规癌症疗法的佐药。本公开认为，常规癌症疗法(例如化疗、放疗、光疗、免疫疗法和手术)的效力可以通过使用所述多肽治疗剂来增强。据发现，多种常规化合物都具有抗肿瘤活性。这些化合物被用作化疗中的治疗剂，以收缩实体瘤，预防转移瘤和预防进一步生长，或降低白血病或骨髓恶性瘤中的恶性细胞数量。虽然化疗对治疗多种恶性瘤有效，但许多抗肿瘤化合物会导致有害副作用。据发现，当结合两种或以上不同治疗时，治疗可能协同作用，允许降低每种治疗的剂量，由此降低每种化合物在较高剂量下产生的有害副作用。在其他实施例中，难于以一种疗法治疗的恶性瘤可能会响应两种或以上不同疗法的组合疗法。当本发明的多肽治疗剂附随或前后相继地与其他常规抗肿瘤剂组合给药时，所述治疗剂可能提高抗肿瘤剂的疗效，或克服所述抗肿瘤剂的细胞抗性。这能够减少抗肿瘤剂的剂量，由此降低有害副作用，或恢复抗肿瘤药在抵抗细胞中的效力。可用于组合抗肿瘤疗法的药学化合物包括但不限于：氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、卡介苗、比卡鲁胺、博来霉素、布舍瑞林、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、秋水仙碱、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、己二烯雌酚、己烯雌酚、多西他赛、多柔比星、表柔比星、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、染料木黄酮、戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素、伊立替康、依立替康、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、诺考达唑、奥曲肽、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸、喷司他丁、普卡霉素、卟吩姆、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链佐星、苏拉明、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾酮、硫鸟嘌呤、塞替派、二氯二茂钛、拓扑替康、曲妥珠单抗、维甲酸、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。某些化疗抗肿瘤化合物可以通过其进入例如下列基团的作用机理进行分类：代谢拮抗剂/抗癌剂，例如嘧啶类似物(5-氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷)和嘌呤类似物、叶酸拮抗剂和相关抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨))；抗增殖/抗有丝分裂剂，包括天然产物如长春花生物碱(长春碱、长春新碱和长春瑞滨)、微管干扰物如紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)、新长春碱、长春碱、诺考达唑、埃博霉素和诺维本、epidipodophyllotoxins(依托泊苷、替尼泊苷)、DNA损伤剂(放线菌素、安吖啶、蒽环类药物、博来霉素、白消安、喜树碱、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、环磷酰胺、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、六甲密胺奥利沙伯、异环磷酰胺、美法仑、merchlorehtamine、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、普卡霉素、丙卡巴肼、泰素、泰索帝、替尼泊苷、三亚乙基硫代磷酰胺和依托泊苷(VP16))；抗生素如更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、伊达比星、蒽环类、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素；酶(L-天冬酰胺酶，其系统性地代谢L-天冬酰胺并消除无法自身合成天冬酰胺的细胞)；抗血小板药物；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂如氮芥类(氮芥、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(六甲密胺和噻替派)、烷基磺酸盐-白消安、亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)及类似物、链佐星)、trazenes-达卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂代谢拮抗剂，例如叶酸类似物(甲氨蝶呤)；铂配位络合物(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素、激素类似物(雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林、比卡鲁胺、尼鲁米特)和芳香化酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)；抗凝剂(肝素、合成肝素盐和其他凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(例如组织纤维溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌剂(breveldin)；免疫抑制剂(环孢霉素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸酯)；抗血管生成化合物(TNP-470、染料木黄酮)和生长因子抑制剂(例如、VEGF抑制剂、成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂)；血管紧张素受体阻断剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸；抗体(曲妥珠单抗)；细胞周期抑制剂和分化诱导剂(维甲酸)；mTOR抑制剂、拓扑异构酶抑制剂(多柔比星(阿霉素)、安吖啶、喜树碱、柔红霉素、更生霉素、eniposide、表柔比星、依托泊苷、伊达比星和米托蒽醌、拓扑替康、伊立替康)、皮质类固醇(可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、泼尼松、和泼尼松龙)；生长因子信号转导激酶抑制剂；线粒体功能障碍诱导物和半胱天冬酶活化剂；和染色质干扰物。根据组合疗法的性质，可以在施加其他疗法的同时和/或之后以该多肽治疗剂给药。该多肽治疗剂的给药可以是单剂或多剂。在一些实施例中，该多肽治疗剂的给药开始于常规疗法之前的至少数天；而在其他实施例中，给药开始于紧接着该传统疗法之前或在施予传统疗法的同时。在一个诊断应用的实施例中，从疑患以不适当血管生成为特征的病症的病人取得生物样本，例如血清或组织活体切片，与本公开的可检测标记多肽接触，以检测ErbB3水平。然后，将该ErbB3水平与正常样本与该标记多肽接触而测得的ErbB3水平比较。ErbB3水平的增量为至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％，可看作是诊断指标。在一些实施例中，ErbB3结合多肽进一步附着了能够被检测的标记(例如，该标记可以是放射同位素、荧光化合物、酶或辅酶因子)。活性部分可以是放射性试剂，例如放射性重金属如铁螯合物，钆或锰的放射性螯合物，氧、氮、铁、碳或钆的正电子发射体，43K、52Fe、57Co、67Cu、67Ga、68Ga、123I、125I、131I、132I或99Tc。可以使用连接有该部分的结合剂来作为成像剂，并以哺乳类(例如人类)诊断目的的有效剂量来给药，然后检测该成像剂的定位和累积。可以用放射性闪烁摄影术、核磁共振成像、计算机断层扫描或正电子成像术来检测该成像剂的定位和累积。可以使用指向ErbB3的ErbB3结合多肽的免疫闪烁成像，来检测和/或诊断癌症和脉管系统。例如，任何针对ErbB3的结合性多肽，以99锝、111铟或125碘标记后均可以有效地用于所述成像。对于本领域技术人员来说，显而易见，给药的放射性同位素量取决于该放射性同位素。本领域技术人员可以容易地根据用作活性部分的指定放射性核素的比活性和能量来计算成像剂的给药量。典型地，在给药中使用每剂0.1-100毫居成像剂，优选为1-10毫居，更常用的是给药2-5毫居。因此，本发明中可用作成像剂的组合物包含缀合的放射性部分和靶向部分，其含0.1-100毫居，在一些实施例中优选为1-10毫居，在一些实施例中优选为2-5毫居，在一些实施例中更优选为1-5毫居。该ErbB3结合多肽还可用于想表达ErbB3的细胞或组织递送额外的治疗试剂(包括但不限于药物化合物、化疗化合物和放疗化合物)。在一个实施例中，该ErbB3结合性多肽与化疗试剂熔合，以将该化疗试剂靶向递送至表达ErbB3的肿瘤细胞或组织。该ErbB3结合多肽可用于各种应用中，包括研究、诊断和治疗应用。例如，其可用于分离和/或纯化受体或其部分，以及用于研究受体结构(例如构象)和功能。在一些方面中，可以使用所述多种结合性多肽来检测或测量ErbB3表达，例如在内皮细胞(例如静脉内皮细胞)或被ErbB3基因转染的细胞上的表达。因此，其还可以用于例如细胞分选和成像(例如流式细胞仪和荧光激活细胞分选)，以用于诊断或研究目的。在一些实施例中，所述结合性多肽或其片段用于诊断目的时可以标记或不标记。典型第，诊断性分析需要检测结合性多肽与ErbB3之间结合而形成的复合物。所述结合性多肽或其片段可以被直接标记，类似于抗体。可以使用各种标记，包括但不限于，放射性核素、荧光剂、酶、酶底物、辅酶因子、酶抑制剂和配体(例如生物素、半抗原)。本领域技术人员熟知多种适当的免疫分析法(例如参见美国专利3817827、3850752、3901654、4098876)。未标记的结合性多肽可用于分析中，例如凝集试验。未标记的结合性多肽还可以与另一种(一种或多种)可用于检测该结合性多肽的适当试剂(例如能与该结合性多肽反应的已标记抗体或其他适当试剂(如标记的蛋白A))组合使用。在一个实施例中，本发明的结合性多肽可用于酶免疫分析，其中所述多肽与酶缀合。当含有ErbB3蛋白的生物样本与所述结合性多肽ErbB3接触时，结合性多肽和ErbB3蛋白之间发生结合。在一个实施例中，含有表达ErbB3蛋白的细胞(例如内皮细胞)的样本与所述抗体接触，而在结合性多肽和载有能被该结合性多肽识别的ErbB3蛋白的细胞之间发生结合。已结合细胞可以从未结合试剂中分离，且可以测定特异结合至细胞上的结合性多肽-酶嵌合体的存在，例如通过令该样本与能够在该酶作用下产生颜色或其他可检测变化的酶底物相接触。在又一个实施例中，可以不标记所述结合性多肽，而添加第二种已标记多肽(例如一种抗体)来识别所述结合性多肽。在一些方面中，还可以制备用于检测生物样本中的ErbB3蛋白的存在的试剂盒。所述试剂盒可包括与ErbB3蛋白或所述受体的部分相结合的ErbB3结合性多肽，以及一种或多种适用于检测结合性多肽与受体蛋白或其部分之间的复合物的存在的辅助试剂。本发明的多肽组合物可提供为单独或与其他表位特异性的额外抗体组合的冻干形式，所述标记或未标记的结合性多肽和/或抗体可以与辅料(例如，缓冲液，例如Tris、磷酸和碳酸盐缓冲液；稳定剂；赋形剂；杀菌剂和/或惰性蛋白例如牛血清白蛋白)一起包含在试剂盒中。例如，该结合性多肽和/或抗体可以与辅料共同提供为冻干形式，或辅料可以单独提供，由使用者来组合。一般来说，所述辅料的含量低于多肽或抗体浓度的约5％重量，且通常总量至少为多肽或抗体浓度的约0.001％重量。当使用了第二种能够与该结合性蛋白结合的抗体时，所述抗体在该试剂盒中可以例如提供在单独的试管或容器中。该第二抗体(若存在)一般已标记，且可以制型为与上述抗体制型的类似形式。相似地，本公开还提供了一种用于检测和/或定量ErbB3表达的方法，其中，一种含有细胞或其碎片(例如，膜碎片)的组合物在适合结合的条件下与能结合ErbB3的结合性多肽或其部分相接触，并监控其结合。若检测到结合性多肽，则表明该结合性多肽和ErbB3或其部分之间形成了复合物，因此表明了受体的存在。多肽与细胞的结合可以用标准方法来测定，例如实施例中所述的方法。所述方法可用于检测个体中的ErbB3在细胞上的表达。可选地，可以评估内皮细胞表面上的ErbB3的数量表达，例如通过流体细胞仪，且染色强度可以与疾病易感性、进程或风险相关。本公开还提供了一种检测哺乳类对某些病症的易感性的方法。举例而言，该方法可用于检测哺乳类对于进程基于细胞上的ErbB3量和/或哺乳类体内的ErbB3-阳性细胞的数量的病症的易感性。使用标准的单字母或三字母缩写来表示多肽序列。除非另有说明，否则每个多肽序列的氨基端在左侧，羰基端在右侧；每个单链核酸序列，以及每个双链核酸序列的顶链，其5’端在左侧，3’端在右侧。还可以通过说明特定多肽序列与参照序列的区别，来描述该序列。除非另有说明，否则以下术语应当按照下文的定义来理解：术语“ErbB3抑制剂”和“ErbB3拮抗剂”可交换使用，两者均指能可检测地抑制ErbB3的至少一种功能的分子。相反地，“ErbB3激动剂”是指能可检测地增强ErbB3地至少一种功能的分子。由ErbB3抑制剂引起的抑制无需是完全抑制，只要其能被化验检测到即可。可以使用ErbB3功能的任何化验，本文提供了一些示例。能够被ErbB3抑制剂所抑制或被ErbB3激动剂所增加的ErbB3功能的例子包括：癌细胞生长或凋亡(程序性细胞死亡)等等。ErbB3抑制剂和ErbB3激动剂类型的例子包括但不限于：ErbB3结合多肽(例如抗原结合蛋白(如：ErbB3抑制抗原结合蛋白))、抗体、抗体片段和抗体衍生物。术语“肽”、“多肽”和“蛋白”均指包括2个或以上相互以肽键连接的氨基酸残基的分子。这些术语涵盖，例如，天然和人工蛋白、蛋白片段、蛋白序列的多肽类似物(例如突变蛋白、变体蛋白或融合蛋白)，以及翻译后修饰蛋白，或共价或非共价修饰蛋白。肽、多肽或蛋白可以是单体或聚合体。多肽(例如，抗体)的“变体”包括：相对于其他多肽序列而插入、删除和/或取代了一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列。已公开的变体包括，例如，融合蛋白。多肽的“衍生物”是经过化学修饰的多肽(例如，抗体)，如通过连接另一个化学部分(例如，聚乙二醇，或白蛋白，如人血清白蛋白)、磷酸化和糖基化。除非另有说明，否则术语“抗体”除了指含有两条全长的重链和两条全长的轻链的抗体之外，还包括其衍生物、变体、片段及突变蛋白，其示例如下所述。“抗原结合蛋白”是包括以下部分的蛋白：与抗原结合的部分；以及可选地，允许抗原结合部分采取促进抗原结合蛋白与蛋白的结合的构型的支架或骨架部分。抗原结合蛋白的例子包括抗体、抗体片段(例如，抗体的抗原结合部分)、抗体衍生物和抗体类似物。该抗原结合蛋白可以包括，例如，具有接枝的CDRs或CDRs衍生物的替代蛋白支架或人工支架。所述支架包括但不限于，包含引入了突变(例如用于稳定该抗原结合蛋白的三维结构的突变)的抗体衍生支架，以及包括例如生物可相容聚合物的全合成支架。此外，可以使用多肽抗体模拟物("PAMs")，以及基于以纤维蛋白连接素成分为支架的抗体模拟物的支架。例如参见：Korndorferetal.,2003,Proteins:Structure,Function,andBioinformatics,Volume53,Issue1:121-129；Roqueetal.,2004,Biotechnol.Prog.20:639-654。此外，可以使用多肽抗体模拟物("PAMs")，以及基于以纤维蛋白连接素成分为支架的抗体模拟物的支架。抗原结合蛋白可以具有，例如，天然存在的免疫球蛋白的结构。“免疫球蛋白”是四聚物分子。在天然存在的球蛋白中，每个四聚物由2对相同的多肽链组成，每对中有一条“轻”(约25kDa)链和一条“重”链(约50-70kDa)。每条链的氨基末端部分包括约100-110或以上氨基酸的可变区，主要负责抗原识别。每条链的羰基末端部分具有恒定区，主要负责效应子功能。人轻链归类为κ(kappa)或λ(lambda)轻链；重链归类为μ(mu)、Δ(delta)、γ(gamma)、α(alpha)或ε(epsilon)，分别令抗体的种型定义为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。优选地，本申请公开的该抗EGFR抗体的特征在于其重链和轻链氨基酸序列中的可变域序列(VH和VL)。优选抗体为A6(кIgG抗体)。在轻链和重链中，可变域和恒定域由约12个或以上氨基酸的“J”区连接，其中重链还包括一个再含约10个或以上氨基酸的“D”区。参见FundamentalImmunologyCh.7(Paul,W.,ed.,2nded.RavenPress,N.Y.(1989)).。每对轻/重链的可变域组成了抗体结合位点，因此一个完整的免疫球蛋白具有2个结合位点。“多特异抗体”是识别一种或多种抗原上的多个表位的抗体。此类型抗体的一个子类为“双特异抗体”，其识别相同或不同抗体上的两个不同表位。若抗原结合蛋白在结合抗原(例如人IGF1R)时的解离常数为1毫微摩尔或以下，则称其与抗原“特异结合”。“抗原结合域”、“抗原结合区”或“抗原结合位点”是指抗原结合蛋白上含有与抗原相互作用的氨基酸残基(或其他化学部分)并有利于该抗原结合蛋白对该抗原的特异性和亲和性的部分。对于与其抗原特异结合的抗体而言，这包括其至少一个CDR域的至少一部分。“表位”是分子上连接抗原结合蛋白(例如，抗体)的部分。表位可以包括该分子的非邻近部分(例如，在多肽中，在多肽一级序列中并不相邻但在该多肽的三级和四级结构中相互足够靠近以被抗原结合蛋白结合的氨基酸残基)。两个多核苷酸或两个多肽序列的“相同百分比”是用GAP电脑程序(GCGWisconsinPackage,version10.3(Accelrys,SanDiego,Calif.)中的一部分)以其默认参数来比较序列而确定的。“宿主细胞”是可用于表达核酸的细胞。宿主细胞可以是原核细胞，例如E.coli；或真核细胞，例如真核单细胞(如酵母菌或其他真菌)、植物细胞(例如，烟草或番茄植物细胞)、动物细胞(如人细胞、猴细胞、仓鼠细胞、小鼠细胞、大鼠细胞或昆虫细胞)或杂种细胞。宿主细胞的例子包括猴肾细胞COS-7系(ATCCCRL1651)(Gluzmanetal.,1981,Cell23:175)、L细胞、C127细胞、3T3细胞(ATCCCCL163)、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或其衍生物|(例如VeggieCHO)和在无血清培养基上生长的相关细胞系(Rasmussenetal.,1998,Cytotechnology28:31)，或CHO的DX-B11品系(缺少DHFR)(Urlaubetal.,1980,Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4216-20)、HeLa细胞、BHK(ATCCCRL10)细胞系、源于非洲绿猴肾细胞系CV1的CV1/EBNA细胞系(ATCCCCL70)(McMahanetal.,1991,EMBOJ.10:2821)、人胚肾细胞(例如293、293EBNA或MSR293)、人表皮A431细胞、人Colo205细胞、其他转化灵长类细胞系、正常二倍体细胞、源于初生组织和初生外植体的体外培养所得的细胞系、HL-60、U937、HaK或Jurkat细胞。典型地，宿主细胞是能够以编码多肽且能够在该宿主细胞中表达的核酸转化或转染得到的培养细胞。术语“重组宿主细胞”可用于表示已经用需表达的核酸来转化或转染的宿主细胞。宿主细胞还可以是指包含该核酸，但在调控序列被引入该宿主细胞并与该核酸可操作连接以前，并不以所需表达水平来表达该核酸的细胞。应当理解，术语“宿主细胞”并不单指特定的对象细胞，而是也指所述细胞的后代或潜在后代。因为由于例如突变或环境影响的存在，后代中可能发生某些修饰，使得这些后代事实上与其亲代细胞并不等同，但其仍应属于本文中的“宿主细胞”术语所涵盖的范围。抗原结合蛋白抗原结合蛋白(例如抗体、抗体片段、抗体衍生物、抗体突变蛋白和抗体变体)是与ErbB3(优选为人ErbB3)结合的多肽。抗原结合蛋白包括抑制ErbB3生物活性的抗原结合蛋白。含有一个或多个抗原结合蛋白的寡聚物可以用作ErbB3的拮抗剂。寡聚物可以是共价连接或非共价连接的二聚体、三聚体或更高寡聚物的形式。也可以使用包括2个或更多抗原结合蛋白的寡聚物，其例子之一为同源二聚体。其他寡聚物包括异源二聚体、同源三聚体、异源三聚体、同源四聚体、异源四聚体等。其中一个实施例指向包含多个抗原结合蛋白的寡聚体，所述抗原结合蛋白通过共价或非共价作用连接在与所述抗原结合蛋白融合的多肽部分之间。所述多肽可以是连接肽(间隔子)，或具有促进寡聚化性质的多肽。亮氨酸拉链和某些源自抗体的多肽也属于能够促进与之连接的抗原结合蛋白寡聚化的多肽，下文将详细描述。在特定实施例中，寡聚体包括2至4个抗原结合蛋白。寡聚体的抗原结合蛋白可以是任何形式，例如上述任何形式，例如变体或片段。优选地，寡聚体包括具有ErbB3结合活性的抗原结合蛋白。在一个实施例中，使用源自免疫球蛋白的多肽制备寡聚体。制备含有与各种源自抗体的多肽部分(包括Fc域)融合的某些异源多肽的融合蛋白，已在例如Ashkenazietal.,1991,Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:10535；Byrnetal.,1990,Nature344:677；和Hollenbaughetal.,1992"ConstructionofImmunoglobulinFusionProteins",inCurrentProtocolsinImmunology,Suppl.4,pages10.19.1-10.19.11中有所记载。一个实施例指向一种含有2个融合蛋白的二聚体，所述融合蛋白是通过将一种抗ErbB3抗体的ErbB3结合片段与一个抗体的Fc区域相融合来获得的。该二聚体可以例如如下所述地制备：将编码该融合蛋白的基因融合插入适当的表达载体中，在以该重组表达载体转化的宿主细胞中表达该基因融合，并允许所表达的融合蛋白大致如抗体分子般组装，由此在Fc部分之间形成链间二硫键，以获得该二聚体。术语“Fc多肽”包括源于抗体Fc区域的多肽的原生和突变形式。还包括含有促进二聚化的铰链区的所述多肽的截短形式。含有Fc部分的融合蛋白(及由此形成的寡聚物)提供的有益效果在于，易于通过蛋白质A或蛋白质G柱来以亲和层析法进行纯化。另一种用于制备寡聚抗原结合蛋白的方法包括使用亮氨酸拉链。亮氨酸拉链域是促进其所在的蛋白质的寡聚化的多肽。亮氨酸拉链最初是在若干DNA结合蛋白中识别出来的(Landschulzetal.,1988,Science240:1759)，此后在各种不同蛋白中也发现过。在已知的亮氨酸拉链中，有天然存在的多肽及其衍生物，能够二聚化或三聚化。适用于制备可溶寡聚蛋白的亮氨酸拉链域的例子如WO94/10308所述，以及如Hoppeetal.,1994,FEBSLetters344:191中所述的源自肺表面活化蛋白D(SPD)的亮氨酸拉链。Fanslowetal.,1994,Semin.Immunol.6:267-78描述了一种修饰亮氨酸拉链，其允许与其融合的外源蛋白稳定地三聚化。在一种途径中，在适当的宿主细胞中表达含有与亮氨酸拉链融合的抗ErbB3抗体片段或衍生物的重组融合蛋白，并从培养基上清液中回收可溶寡聚抗ErbB3抗体片段或衍生物。本发明的抗原结合蛋白的抗体结合片段可以用常规技术制备。所述片段的例子包括但不限于Fab和F(ab')2片段。本公开提供与ErbB3结合的单克隆抗体。单克隆抗体可以使用本领域已知的任何方法来制备，例如从完成免疫接种程序的转基因动物中收获脾细胞并使其无限增殖化。所述脾细胞可以使用本领域任何技术来达成无限增殖化，例如将其与骨髓瘤细胞融合以形成杂交瘤。用于制备融合蛋白的杂交瘤技术的骨髓瘤细胞优选为不产生抗体、融合效率高，且缺乏某些酶从而无法在某些仅支持所需融合细胞(杂交瘤)生长的选择性培养基中生长的细胞。适用于小鼠融合的细胞系的例子包括Sp-20、P3-X63/Ag8、P3-X63-Ag8.653、NS1/1.Ag41、Sp210-Ag14、FO、NSO/U、MPC-11、MPC11-X45-GTG1.7和S194/5XX0Bul；用于大鼠融合的细胞系的例子包括R210.RCY3、Y3-Ag1.2.3、IR983F和48210。可用于细胞融合的其他细胞系有U-266、GM1500-GRG2、LICR-LON-HMy2和UC729-6。针对ErbB3的抗原结合蛋白可用于例如检测ErbB3多肽的存在的体外或体内化验。该抗原结合蛋白还可以用于在免疫亲和层析中纯化ErbB3蛋白。阻断性抗原结合蛋白可用于本申请所公开的方法中。具有ErbB3拮抗剂功能的所述抗原结合蛋白可用于治疗任何ErbB3引起的病症，包括但不限于各种癌症。抗原结合蛋白可用于体外过程或体内给药以抑制ErbB3诱导的生物活性。由此可以治疗由ErbB3的蛋白水解激活所导致或加重(直接或间接)的病症，所述病症的例子如本文所述。在一个实施例中，本发明提供了一种治疗方法，包括以降低ErbB3诱导的生物活性的有效剂量，用ErbB3阻断性抗原结合蛋白对哺乳动物进行体内给药。抗原结合蛋白包括抑制ErbB3生物活性(例如血管生成)的全人单克隆抗体。抗原结合蛋白可以由多种常规技术中的任一种来制备。例如，可以使用任何本领域已知技术，从天然表达所述蛋白的细胞中纯化而得(例如，从产生一种抗体的杂交瘤中纯化该抗体)，或在重组表达体系中制备。例如，参见：MonoclonalAntibodies,Hybridomas:ANewDimensioninBiologicalAnalyses,Kennetetal.(eds.),PlenumPress,NewYork(1980)；andAntibodies:ALaboratoryManual,HarlowandLand(eds.),ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.,(1988)。本领域已知的任何表达体系均可用于制备本发明的重组多肽。一般来说，以含有编码一种所需多肽的DNA的重组表达载体来转化宿主细胞。可以使用的宿主细胞包括原核细胞、酵母菌或更高等的真核细胞。原核细胞包括革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌，例如E.coli或bacilli。更高等的真核生物包括昆虫细胞扩已建立的源于哺乳类的细胞系。使用的哺乳类宿主细胞系的例子包括猴肾细胞(ATCCCRL1651)(Gluzmanetal.,1981,Cell23:175),Lcells,293cells、C127细胞、3T3细胞(ATCCCCL163)、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、HeLa细胞、BHK(ATCCCRL10)细胞系、源于非洲绿猴肾细胞系CV1的CV1/EBNA细胞系(ATCCCCL70)(McMahanetal.,1991,EMBOJ.10:2821)。适用于细菌、真菌、酵母菌和哺乳类细胞宿主的克隆和表达载体如Pouwelsetal.(CloningVectors:ALaboratoryManual,Elsevier,N.Y.,1985)所述。转化后的细胞可以在促进多肽表达的条件下培养，且以常规蛋白纯化程序来回收多肽。一种所述纯化过程包括使用亲和层析法，例如，通过能与ErbB3的全部或部分(例如胞外域)结合的基质。本申请的思路中使用的多肽包括基本不含内源性污染杂质的基本同质的重组哺乳类抗ErbB3抗体多肽。可以使用多种已知技术中的任一种来制备抗原结合蛋白并筛选所需性质。某些技术涉及分离编码有感兴趣的抗原结合蛋白(例如，抗ErbB3抗体)的多肽链(或其部分)的核酸，并通过重组DNA技术操作该核酸。例如，该核酸可以融合到另一感兴趣的核酸，或通过添加、删除或取代一个或多个氨基酸残基来改变(例如，通过诱变或其他常规技术)。单链抗体可通过氨基酸桥接(短连接肽)来连接重链和轻链可变域(Fv区)片段，以形成单一多肽链。所述单链Fvs(scFvs)通过在编码两个可变域多肽(VL和VH)的DNAs之间融合编码连接肽的DNA来制备。所得多肽可以自身折叠来形成抗原结合单体，或能够形成多聚体(例如二聚体、三聚体或四聚体)，取决于两个可变域之间的柔性连接子的长度(Korttetal.,1997,Prot.Eng.10:423；Korttetal.,2001,Biomol.Eng.18:95-108)。通过连接不同的含VL和VH的多肽，可以形成与不同表位结合的多价scFvs(Kriangkumetal.,2001,Biomol.Eng.18:31-40)。为制备单链抗体而开发的技术包括如美国专利4946778；Bird,1988,Science242:423；Hustonetal.,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879；Wardetal.,1989,Nature334:544,deGraafetal.,2002,MethodsMol.Biol.178:379-87所述的技术。用于从感兴趣的抗体获得不同子类或种型的抗体的方法是已知的，即子类转换(subclassswitching)。因此，例如可以从IgM抗体得到IgG抗体，反之亦然。此类技术允许制备既具有特定抗体(亲代抗体)的抗原结合性质，也具有不同于亲代抗体种型或子类的抗体的相关生物性质的新抗体。可以使用重组DNA技术。所述过程中可以使用编码特定抗体多肽的克隆DNA，例如编码所需种型抗体的恒定域的DNA(Lanttoetal.,2002,MethodsMol.Biol.178:303-16)。此外，若需要的是IgG4，还可能希望在铰链区中引入点突变(CPSCP->CPPCP)(Bloometal.,1997,ProteinScience6:407)，以减缓重链间形成二硫键从而可能导致IgG4抗体异质性的趋势。在一些特定实施例中，本发明的抗原结合蛋白对ErbB3的结合亲和力(Ka)为至少106。在另外一些实施例中，抗原结合蛋白的Ka为至少107、至少108、至少109、或至少1010。在另一个实施例中，该抗原结合蛋白的Ka与本申请实施例中所述的抗体实质相同。在又一个实施例中，本公开提供了一种与ErbB3的解离常数低的抗原结合蛋白。在一个实施例中，该抗原结合蛋白的Koff为1X10-4至-1或更低。在又一个实施例中，该Koff为5X10-5至-1或更低。在又一个实施例中，Koff与本申请中所述的抗体实质相同。在又一个实施例中，抗原结合蛋白与ErbB3结合的Ka与本申请中所述的抗体实质相同。本公开的另一个方面中，提供抑制ErbB3活性的ErbB3结合蛋白。在一个实施例中，该抗原结合蛋白的IC50为1000nM或以下。在又一个实施例中，该IC50为100nM或以下；在又一个实施例中，该IC50为10nM或以下。在又一个实施例中，该IC50与本申请实施例中所述的抗体实质相同。在又一个实施例中，该抗原结合蛋白抑制ErbB3活性的IC50与本申请中所述的抗体实质相同。本公开的另一个方面中，提供与细胞表面表达的人ErbB3结合的抗原结合蛋白，且当发生该结合时，抑制ErbB3在该细胞中的信号活动，而不会对细胞表面的ErbB3量造成显著减少。可以使用任何用于测定或估计细胞表面和/或细胞内部的ErbB3量的方法。在其他实施例中，该抗原结合蛋白绑定至ErbB3表达细胞，使得低于约75％、50％、40％、30％、20％、15％、10％、5％、1％或0.1％的细胞表面ErbB3被内吞。本公开的另一个方面中，提供一种抗原结合蛋白，其体外或体内(例如，对人类对象给药时)的半排出期为至少1天。在一个实施例中，该抗原结合蛋白的半排出期为至少3天。在又一个实施例中，该抗原结合蛋白的半排出期为4天或以上。在又一个实施例中，该抗原结合蛋白的半排出期为8天或以上。在又一个实施例中，该抗原结合蛋白衍生化或改性，从而使其半排出期与未衍生化或未改性的抗原结合蛋白相比更为长久。在又一个实施例中，该抗原结合蛋白包括一个或多个点突变，以增加血清半排出期，例如WO00/09560所述，在此以引用方式并入。本公开还提供了多特异性抗原结合蛋白，例如双特异抗原结合蛋白(例如通过两个不同的抗原结合位点或区域，与ErbB3的两个不同表位结合或与ErbB3的表位和另一分子的表位结合的抗原结合蛋白)。此外，本申请公开的双特异抗原结合蛋白可以包括：来自此述的一种抗体的ErbB3结合位点，以及来自此述的另一种抗体的另一ErbB3结合区，其中涵盖本文引用其他出版物所描述的抗体。可选地，一种双特异性抗原结合蛋白可以包括一个来自此述的一种抗体的抗原结合位点，以及来自本领域所知的另一种ErbB3抗体或以已知方法或此述方法制备的抗体的又一抗原结合位点。本领域中已知多种制备双特异性抗体的方法。所述方法包括使用杂交-杂交瘤(hybrid-hybridomas)，如Milsteinetal.,1983,Nature305:537所述，以及抗体片段的化学连接(Brennanetal.,1985,Science229:81；Glennieetal.,1987,J.Immunol.139:2367；美国专利6,010,902)。此外，双特异性抗体可以通过重组途径来制备，例如使用亮氨酸拉链部分(即，来自优选地形成异源二聚体的Fos和Jun蛋白；Kostelnyetal.,1992,J.Immunol.148:1547)或其他锁匙互动域结构，如美国专利5582996所述。额外的可用技术包括如美国专利5959083和5807706中所述的技术。在又一个方面中，抗原结合蛋白包括抗体的衍生物。该衍生化抗体可以包括能够赋予该抗体所需性质的任何分子或物质，例如在一种特定用途中增加其半排出期。所述衍生化抗体可以包括例如可检测的(或标签)部分(例如：放射性、比色的、抗原性或酶活性分子)、可检测珠(例如磁性或电子致密性的(如金)珠)、或结合另一分子(例如生物素或链霉亲和素)的分子、治疗性或诊断性部分(例如，放射性、细胞毒性或药学活性部分)或能够增加该抗体对一种特定用途(例如向对象如人类对象给药，或其他体内或体外用途)的适用度的分子。可用于衍生抗体的分子的例子包括白蛋白(例如人血清白蛋白)和聚乙二醇(PEG)。连接白蛋白且聚乙二醇化的抗体衍生物可以使用本领域所熟知的技术来制备。在一个实施例中，该抗体与甲状腺素运载蛋白(TTR)或TTR变体缀合或以其他方式结合。该TTR或TTR变体可以用选自以下种类的化学物质进行化学改性：葡聚糖、聚(N-乙烯基吡咯烷)、聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯多元醇及聚乙烯醇。下列术语，除非另有说明，否则应当按照以下定义加以理解：适应症本发明的一个方面中，提供了用于治疗对象的方法。该方法可以，例如，对对象产生一般而言有益健康的效果，例如，可以提高对象的期望寿命。可选地，该方法可以，例如，治疗、预防、治愈、缓解或改善(“治疗”)疾病、失调、病症或病状(“症状”)。可治疗的病症中，包括特征为ErbB3不适当表达或不适当活性的病症。在一些所述病症中，表达或活性水平过高，则治疗中包括ErbB3拮抗剂给药，如此所述。所述失调或病症是癌症相关的。特别是，所述癌症包括但不限于，肺癌、卵巢癌和结肠癌及各种骨髓瘤。本发明的抗原结合蛋白可治疗或可预防的特定病症和疾病包括各种癌症。抗原结合蛋白的治疗方法和给药本文所提供的一些方法包括用ErbB3结合性抗原结合蛋白向对象给药，从而降低ErbB3引起的参与特定病症的生物反应。在特定实施例中，本发明的方法涉及令内源性ErbB3与ErbB3结合性抗原结合蛋白相接触，例如，通过向对象给药或通过间接体内(exvivo)疗法。术语“治疗”涵盖缓解或预防失调的至少一种症状或其他方面，或减轻疾病严重程度等。抗原结合蛋白并非必须产生完全治愈或根除疾病的每一症状或表现，才能构成可行的治疗剂。如本领域所知，用作治疗剂的药物可以减轻指定疾病状态的严重程度，而并非必须根除疾病的每一症状，即可被看作有用的治疗剂。类似地，预防性的给药治疗无需非要完全有效地预防病症的发生，才能被看作是构成了可行的预防剂。只要降低疾病的影响(例如，降低症状数量或严重程度，或提高另一治疗的有效性，或产生另一有益效果)，或降低对象体内疾病发生或恶化的可能性，就足够了。本发明的一个实施例指向一种方法，包括用ErbB3拮抗剂向患者给药，其给药量和给药时间足以使得反映特定病症严重程度的指标持续得到超过基线的改善。根据相关领域中的认识，含有本发明的抗体及其片段的药物组合物以适用于其适应症的方式向对象给药。可以用任何适当的技术对药物组合物进行给药，包括但不限于，非肠道给药、外敷或吸入。若注射，则该药物组合物可以通过例如关节内、静脉内、肌肉内、病灶内、腹膜内或皮下途径的大剂量注射或持续输注来给药。局部给药，例如可在疾病或损伤的部位，作为经皮递送和从植入物持续释放。吸入递送，包括例如经鼻或经口吸入，使用喷雾器，吸入气雾剂形式的拮抗剂，等等。其他可选形式包括：眼药水；口服制剂，包括丸剂、糖浆剂、锭剂或口香糖；和外用制剂，如洗剂、凝胶剂、喷雾剂和软膏剂。本发明还涵盖了抗原结合蛋白在间接体内疗法中的用途。例如，可以令患者的血液或其他体液与ErbB3结合性抗原结合蛋白进行体外接触。该抗原结合蛋白可以与适当的不溶性基质或固体支持材料结合。优选地，抗原结合蛋白的给药形式为一种包含一种或多种附加成分(例如生理学可接受的载体、赋形剂或稀释剂)的组合物。可选地，该组合物还包括一种或多种生理活性药剂，例如，第二种炎症或免疫抑制物质、抗血管生成物质、镇痛物质等等，本发明中提供了一些非限制性示例。在多种特定实施例中，该组合物中除ErbB3结合性抗原结合蛋白外，还包括1、2、3、4、5或6种生理活性药剂。联合疗法在另一个方面中，本发明提供了一种用ErbB3抑制性抗原结合蛋白和一种或多种其他疗法来治疗对象的方法。在一个实施例中，所述联合疗法通过例如攻击肿瘤中的多个位点或分子靶点，来获得协同效应或累加效应。可以与本发明共同使用的联合疗法的种类包括抑制或激活(酌情)单一疾病相关通路中的多个节点，靶细胞中的多个通路，或靶组织中的多个细胞类型。在一个优选实施例中，所提供的抗ErbB3抗体与选自抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗EGFR抗体及其组合的抗体联合用药(参见下文实施例10和11)。在又一个实施例中，一种联合治疗方法，包括向对象以此述的2、3、4、5、6或更多种ErbB3激动剂或拮抗剂给药。在又一个实施例中，该方法包括给予对象两种或更多种共同抑制或激活(直接或间接)ErbB3接到的信号传导的疗法。所述方法的例子包括使用两种或以上ErbB3抑制性抗原结合蛋白的组合、ErbB3抑制性抗原结合蛋白和一种或多种其他具有抗癌性质的治疗部分(例如，细胞毒素剂和/或免疫调节剂)的组合，或ErbB3抑制性抗原结合蛋白和一种或多种其他治疗(例如，手术或辐射)的组合。此外，可以将一种或多种抗ErbB3抗体或抗体衍生物与一种或多种分子或其他治疗联用，其中所述其他分子和/或治疗并不直接连接或影响ErbB3，但该组合可有效治疗或预防所治疗的病症。在一个实施例中，一种或多种分子和/或疗法治疗或预防由一种或多种所述其他分子或治疗在治疗期间引起的症状，例如恶心、疲乏、脱发、恶病质、失眠等。在每种使用分子和/或其他治疗的组合的情况下，各分子和/或其他治疗均可以在任意时间长度上，以任意顺序给药，例如同时给药、相继给药或交替给药，只要有效即可。在一个实施例中，治疗方法包括完成以第一分子或其他疗法进行的第一疗程之后，再开始第二疗程。治疗的第一疗程末尾和第二疗程初始之间的时长可以是允许治疗全程有效的任意时长，例如数秒、数分钟、数小时、数天、数周、数月甚至数年。在又一个实施例中，该方法包括给予此述的一种或多种ErbB3拮抗剂和一种或多种其他治疗(例如，治疗处理或姑息疗法)。若一种方法中包括向对象给予超过一种治疗，则应当理解，给予治疗的顺序、时机、数量、浓度和体积仅受到医疗要求和疗法局限的限制，即，向对象给予两种治疗时，可以是例如同时、相继、交替或根据其他模式给予治疗。实施例1本实施例描述了抗ErbB3抗体相对于ErbB(EGFR)家族其他成员的结合特异性体外数据。还测量了所述抗体对鼠ErbB3的结合以检查相关鼠抗原的交叉反应性。采用Costar透明EIA/RIA96孔半面积板，涂布处理后的人重组蛋白(ErbB3,EGFR或ERbB2)或鼠ErbB3，4℃培养过夜。以PBS洗涤培养板3次，以含酪蛋白的PBS室温下封孔1小时。将抗ErbB3抗体或噬菌体溶液加入孔中并室温培养1小时。以PBS洗涤培养板3次，然后加入适当的过氧化物酶标记的检测抗体，室温下1小时。洗涤三次后，根据厂商使用说明的推荐，加入TMB底物(Pierce)和停止液(2MH2SO4)。通过使用SpectraMax培养板分析仪测定OD450并使用微软EXCEl程序分析，来测定ErbB3抗体的结合。实验结果如图1A所示，如图所示，在ELISA中，抗ErbB3抗体与重组ErbB3特异结合，但对ErbB2或EGFR未显示出特异结合。图1B显示，抗ErbB3抗体与鼠ErbB3交叉反应。实施例2本实施例展示了以流式细胞仪测定的抗ErbB3抗体与人癌细胞表面表达的内源性人ErbB3的结合。抗体的EC50值测定如下。以无酶细胞解离液(GIBCO)收获表达Her3的MCF7细胞，然后转移至尖底96孔板(每孔50000细胞)。以抗ErbB3抗体的FACS缓冲液(PBS+2％FBS)系列稀释液+NaN3将细胞冰上培养30分钟。FACS缓冲液洗涤2次后，添加1：1000稀释的藻红蛋白标记抗人IgG(-链特异)并培养30分钟。最后洗涤一次后，以Intellicyt高通量流式细胞仪(HTFC)测量荧光强度。使用GraphpadPrism软件以非线性回归拟合分析数据。图中数据点显示为阳性标记细胞的荧光强度中位值(MFI)+/-标准误差。EC50值为达到ErbB3抗体与ErbB3表达细胞结合最大值的50％的抗体浓度。同时，还以同样方法评估了CHO-K1细胞中的细胞结合，该细胞不会内源性地表达人ErbB3，由此充当阴性对照。如图2和表1所示，选定抗体与表达ErbB3的MCF7细胞强烈结合，其EC50值范围在0.049至5.97nM之间。大多数所述抗体对不表达人ErbB3的细胞(CHO-K1细胞)不存在或几乎不存在结合。所述数据共同展示了抗体与内源性ErbB3的强烈和特异性结合。表1展示了抗ErbB3抗体与表达(MCF7)或不表达(CHO-K1)ErbB3的细胞的结合特征(EC50，以Mol.L-1为单位)。实验结果表明，大多数抗ErbB3抗体与ErbB3阳性细胞特异结合。表1实施例3本实施例展示了抗ErbB3单克隆抗体的分析排阻色谱(ANSEC)分析，该实验是在连接在外部WyattTechnologyminiDAWNTreos多角度光散射(MALS)系统的WatersBreezeHPLC系统上以天然条件完成的。色谱层析是使用BioSep-SEC-s3000,300x7.8mm柱(Phenomenex)，在流速为0.5mL/min的PBSpH7.4缓冲液中进行的。每次实验的时长为30分钟。处理样品前，先以BIO-RAD凝胶过滤蛋白标样(Cat#,151-1901:甲状腺球蛋白＝670KDa；γ-球蛋白＝158KDa；白蛋白＝44KDa；Myoglobin＝17KDa；VitaminB12＝1.35KDa)确认上柱条件。使用在线MALS系统以≥95％置信区间来评估ANSEC测试汇总分离的单一同源蛋白条带的绝对分子量。实验结果如图3所示，图中提供了选定的抗ErbB3抗体和Bio-Rad标样(灰色方点)在等毒洗脱条件下的重叠ANSEC色谱(280nm紫外示踪)。所有抗体均显示了同源分布，未观察到可检测的聚集。表2中展示了选定抗体的平均分子量。实施例4本实施例展示了抗ErbB3抗体对调蛋白刺激下的细胞增殖的抑制的体外数据。在本实施例中，将每孔10000单位的MCF7乳腺癌细胞涂布在96孔板的完全培养基上。24小时后，移除培养基，以含不同浓度抗体的DMEM+0.5％FBS培养细胞45分钟，然后添加终浓度为10ng/ml的NRG1-beta1。37℃下培养细胞72小时，然后根据厂商说明，使用PromegaCellTiter96非放射性细胞增殖(MTT)试剂盒来评估细胞增殖。增殖指数计算为NRG1-beta1处理样品(经过或不经过抗体处理)相对于未处理细胞的OD570。使用GraphpadPrism软件对数据进行非线性回归拟合分析。如图4所示的实验结果表明，抗ErbB3抗体抑制了NRG1-beta1诱导的细胞增殖。其中，A01、A02、A08最为有效，其IC50值分别为10.6nM、2.8nM和12.8nM。表2列举了ANSEC-MALS测定的选定抗体的估计分子量。表2实施例5本实施例展示了NRG1-beta1刺激下MCF7乳腺癌细胞中的Her3磷酸化体外数据。本实施例展示了抗体阻断癌细胞中ErbB3激活的能力，及其由此潜在的功能。典型地，在96孔板的孔中加入20000单位MCF7细胞，配以补充10％FBS的100l无酚红DMEM培养基。然后以100μl饥饿培养基处理细胞20小时(无酚红DMEM+0％FBS)。以50l无血清培养基将抗体稀释到20g/ml(2X终浓度)，然后在移除饥饿培养基后添加至细胞中。培养3小时后，将50l20g/mlNRG1-beta1添加到细胞中，终浓度为10ng/ml。10分钟后，以补充NaVO4的冰凉PBS洗涤细胞，然后以1x细胞裂解液(CellSignalingTechnology)裂解。根据厂商说明(CellSignalingTechnology)，使用根据半面积ELISA培养板调整的Phospho-HER3/ErbB3(panTyr)夹心ELISA试剂盒，检测Her3磷酸化。通过使用SpectraMax培养板分析仪测定OD450来测定抗体效果，并使用GraphPadPrism5进行分析。如图5所示的实验结果表明，抗ErbB3A01、A02和A04抗体剂量依赖地强烈抑制由调蛋白诱导的ErbB3磷酸化，其IC50值分别为0.46、0.12、0.13nM。实施例6本实施例展示了NRG1-beta1刺激下MCF7乳腺癌细胞中的ERK1/2MAPK磷酸化体外数据。本实施例展示了抗体阻断癌细胞中ERK1/2激活的能力，及其由此潜在的功能。典型地，在96孔板的孔中加入20000单位MCF7细胞，配以补充10％FBS的100l无酚红DMEM培养基。然后以100μl饥饿培养基处理细胞20小时(无酚红DMEM+0％FBS)。以50l无血清培养基将抗体稀释到20g/ml(2X终浓度)，然后在移除饥饿培养基后添加至细胞中。培养3小时后，将50l20g/mlNRG1-beta1添加到细胞中，终浓度为10ng/ml。10分钟后，以补充NaVO4的冰凉PBS洗涤细胞，然后以1x细胞裂解液(CellSignalingTechnology)裂解。根据厂商说明(CellSignalingTechnology)，使用根据半面积ELISA培养板调整的Phospho-p44/42MAPK(Thr202/Tyr204)夹心ELISA试剂盒，检测Her3磷酸化。通过使用SpectraMax培养板分析仪测定OD450来测定抗体效果，并使用GraphPadPrism5进行分析。如图6所示的实验结果表明，抗ErbB3A01、A02和A04抗体剂量依赖地强烈抑制由调蛋白诱导的ERK1/2磷酸化，其IC50值分别为0.46、0.12、0.13nM。实施例7本实施例展示了抗体阻断Her3受体及其天然配体NRG1-beta1(调蛋白/神经调蛋白)之间的相互作用的能力。使用标准NHS/EDC连接方法将重组人NRG1-b1固定在AR2G感应器上。然后将重组人ErbB3/Fc单独(2g/ml终浓度)或以抗ErbB3抗体预培养后，分别以2g/ml和20g/ml终浓度混合物进行装置。使用ForteBio's平台评估ErbB3在抗体存在下的结合。如图7所示，实验结果表明，A01和A08强烈抑制ErbB3与其配体的结合，其中A04和A02仅部分抑制该结合。实施例8本实施例展示了抗ErbB3抗体诱导受体内吞(ErbB3细胞表面表达降低的前提)及由此抑制癌细胞中ErbB3功能的能力。以每孔20000细胞将细胞涂布在96孔板中。第二天，以无血清培养基饥饿处理细胞20小时。然后，在渐增的时长(0-90分钟)中，以含有10ug/ml抗ErbB3抗体或无关对照抗体或不含抗体的无血清培养基替换培养基。然后，以胰蛋白酶简单洗涤细胞一次，然后以PBS洗涤三次，最后以多聚甲醛(4％PBS溶液)室温下固定10分钟。PBS的三次洗涤后，以含酪蛋白阻滞剂的PBS(Pierce)+0.25％NP40在室温下透化处理10分钟，再洗涤3次，并以含酪蛋白阻滞剂的PBS培养30分钟。添加抗人ErbB3-藻红蛋白至1/1000最终稀释度，然后在室温下进一步培养细胞1小时。洗涤3次后，以Hoechst标记细胞核5分钟。使用EVOS-F1显微镜评估受体定位，然后以ImageJ软件分析图像。如图8所示的实验结果展示了存在和不存在示范性抗ErbB3抗体时，MCF7细胞表面的ErbB3水平。以A04培养1小时后，主要在细胞的细胞质/内涵体中检测到ErbB3，而在对照抗体的存在下(未显示数据)，或不存在抗体时，主要在细胞表面检测到ErbB3。实施例9本实施例展示了抗ErbB3抗体抑制Her3依赖性细胞迁移的能力。根据厂商说明(Roche)，使用带8μm孔膜的CIM-16培养板建立迁移实验。使用30μl0.1％明胶水溶液(EMDMillipore)涂布孔的每侧。同时，以无血清培养基饥饿处理MCF74小时。然后，向底部室中填入160μL补充或为补充10％血清的无血清培养基。CIM-16板的顶部和底部部分组装在一起，向顶部孔中添加30μL无血清培养基后，允许组装后的CIM-16板37℃下平衡1分钟。以细胞解离液收获细胞，重悬在无血清培养基中，并向存在或不存在10μg/ml抗体的每孔中加入40000细胞。室温下培养30分钟后，将CIP-16板植入xCELLigenceRTCAMP系统中进行数据收集。在20小时中，每15分钟一次采集阻抗值(报告为细胞指数值)。对每一处理条件生成的曲线斜率，使用xCELLigence和Excel软件生成图表。如图9所示的实验结果表明，示范型抗体A05有效地抑制了MCF7迁移。实施例10本实施例展示了抗ErbB3和抗EGFR抗体对FBS和组蛋白刺激下的细胞增殖ID抑制。在此实施例中，将2000A431NS腺癌细胞涂布在96孔培养板的所有孔中，配以完全培养基。24小时后，移除培养基，然后以含不同浓度抗体的DMEM+0.5％FBS培养45分钟，然后添加NRG1-beta1至终浓度25ng/ml。37℃下培养细胞72小时，然后根据厂商说明，使用PromegaCellTiter96非放射性细胞增殖(MTT)试剂盒来评估细胞增殖。以相对发光强度单位(RLU)表示增殖，并以GraphpadPrism软件对数据进行非线性回归拟合分析。如图10的实验结果所示，A431NS细胞是在[0.5％FBS+NRGB1]刺激下强烈增殖的癌细胞系。单独而言，抗EGFR(A06或Erbitux)和抗Her3IgGs(A02)昂提仅对A431NS增殖具有中等抑制效果。但是，当两者联用时，抗EGFR和抗Her3IgGs展示出强烈的对细胞增殖的剂量依赖性抑制。实施例11本实施例展示了抗ErbB3抗体和抗EGFR或抗Her2抗体联用对FBS和/或调蛋白介导的ErbB家族通路激活的抑制作用的体外数据。将约20000A431NS细胞凸部在96孔培养板的孔中，配以100l补充了10％PBS的无酚红DMEM培养基。然后以100μl饥饿培养基(无酚红DMEM+0％FBS)饥饿处理细胞20小时。以50l无血清培养基将抗体稀释至20g/ml(2X终浓度)，移除饥饿培养基后添加到细胞中。培养1小时后，向细胞中加入50lNRG1-beta1(5ng/ml终浓度)和FBS(0.5％终浓度)或两者之一。37℃下经过10分钟后，以补充有NaVO4的冰凉PBS洗涤细胞，然后以100l细胞裂解液(CellSignalingTechnology)裂解。根据厂商说明，使用针对半面积ELISA板调整后的夹心ELISA试剂盒Phospho-Akt1和phospho-p44/42MAPK(分别为CellSignalingTechnology#7147和#7246)检测Akt和MAPK磷酸化。通过使用SpectraMax培养板分析仪测量OD450来测定抗体作用，并以GraphpadPrism5软件来进行分析。实验结果如图11所示。NRG-beta-1对ErbB3的激活最大，而FBS(含有EGF但不含NRG-beta-1)则被认为是主要刺激EGFR。Her2受体不具有任何已知受体，但已知与激活后的EGFR和ErbB3均可相互作用。图11中的数据显示，单独而言，抗ErbB3A02抗体、抗EGFR西妥昔单抗、抗Her2曲妥单抗，均表现出对MAPk和Akt磷酸化的相对抑制。最重要的是，当成对组合时，观察到了协同效应。例如，当抗ErbB3A02抗体和西妥昔单抗组合时，观察到对MAPK磷酸化的强烈抑制，而抗ErbB3抗体和抗Her2曲妥单抗的组合主要抑制Akt磷酸化。所述数据展示了对相同信号级联放大中涉及的不同受体的靶定潜力。序列表