一种治疗糖尿病肾病的组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗糖尿病肾病的组合物，其特征在于：由以下原料药制成：左卡尼汀0.5-1.5g、黄芪20-40g、白术20-40g、丹参10-30g、肉桂10-30g、桑寄生5-25g、桑螵蛸5-25g、沙苑子5-25g、茯苓5-25g、锻龙骨5-25g、锻牡蛎5-25g、红花2-15g、泽泻2-10g。本方在用药时，以补气药为主，温里药、活血化瘀药、清热药、利水渗湿药兼顾，并辅以西药成分，从而确立了补虚益气、活血化瘀、清热利湿的治则治法，最终达到了预料不到的技术效果。
【专利说明】一种治疗糖尿病肾病的组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种治疗糖尿病肾病的组合物，尤其是涉及一种以左卡尼汀和多种中药原料进行配伍的治疗糖尿病肾病的组合物。
【背景技术】
[0002]随着人类生活水平的普遍提高及人均寿命的延长，目前国内外糖尿病的发病率较以往显著升高。糖尿病有许多并发症，其中糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病最严重和最常见的慢性并发症之一，也是糖尿病患者主要死亡原因。随着人们生活水平的提高、医药保健事业的发展以及社会老龄化，糖尿病的患病率正以较快的速度上升，糖尿病肾病也成为当今世界医学糖尿病领域研究的热点和难点之一。
[0003]目前，现代西方医学尚无有效的治疗方法能够防止其发生和恶化，现代中医学针对DN进行了长期而深入的研究，研究认为，本病病位在肝、脾、肾，早期以肝脾阴虚为主，中期以脾肾气阴两虚多见，晚期重在肾虚。其基本病机特点为本虚标实。《内经》早有余训“治病必求其本”，现代不少医家就是从辩本虚证和标实证着手认识本病的。DN不是某一脏腑病变的结果，而是随病程发展，肝脾肺肾诸脏腑受损，并夹有瘀血、痰浊、水湿等实邪，是正虚邪实共同作用的结果。虚以肾虚为本，从阴虚开始，阴损及阳，最终发展至肾、脾、肝及气血阴阳两虚；标实以瘀血、水湿、痰浊为主。但是从中医角度而言，DN的临床症候复杂，诊断、证型及疗效判断尚无统一的标准。而针对病情的不同阶段、症候、证型需要采用不同的辨证论治方法加以诊治。
[0004]鉴于DN的复杂发病机制，发病的多个途径，早、中、晚期不同的病情阶段，如何进一步找寻更加安全有效的组合物是人们关注的重点。
[0005]左卡尼汀(L-carnitine, LC)又名左旋肉碱,是哺乳类动物体内能量代谢所必须的天然物质，主要于肝脏、肾脏、心脏等组织内由三甲赖氨酸转化成Y - 丁酰甜菜碱，再由肝脏、肾及脑组织将其转化成卡尼汀而合成，参与体内脂类代谢，对机体细胞能量代谢产生及转运起重要作用，是心、脑、肾等组织器官代谢所需能量的主要来源之一。同时LC还具有促进蛋白质降解、抗氧化、保护细胞膜等功能。左卡尼汀目前已广泛应用于心肌病、肝脏疾病、透析病人、糖尿病、男性不育、神经肌肉疾病、肾脏疾病等疾病的治疗。正常情况下，LC可将长链脂肪酸通过位于线粒体外膜的卡尼汀脂酰转移酶-1及内膜的卡尼汀脂酰转移酶-1I将其转运到线粒体中，然后在线粒体酶的作用可将脂酰辅酶A(CoA)在线粒体中进行β-氧化。缺血、缺氧时脂类代谢发生障碍，可导致长链脂酰卡尼汀在线粒体中堆积及脂酰-CoA的堆积，致使游离的卡尼汀被大量消耗减少，而堆积的脂酰-CoA可导致膜结构的改变、膜相崩解致细胞死亡。如体内有足量的游离卡尼汀，则可使堆积的脂酰-CoA进入线粒体中在线粒体酶的作用下进行β -氧化，从而纠正脂类代谢障碍所致的能量失衡，防止脂质过氧化。另外有研究表明，LC除了可以促进脂肪酸通过β_氧化进行氧化利用外，它还可作为一种氧自由基清除剂有效的清除体内的氧自由基，其在增强机体氧化应激、防止脂质过氧化等方面具有明显保护作用。
【发明内容】
[0006]鉴于现有技术的不足，本发明人通过理论并结合大量实验发现，左卡尼汀联合多种中药治疗糖尿病肾病，能够显著的减少蛋白尿，降低血肌酐、尿素氮，减缓肾衰进程，具有协同作用。
[0007]实现以上效果的本发明组合物由以下原料药制成:左卡尼汀0.5-1.5g、黄芪20-40g、白术20-40g、丹参10-30g、肉桂10_30g、桑寄生5_25g、桑螵蛸5_25g、沙苑子5-25g、茯苓5-25g、锻龙骨5-25g、锻牡蛎5_25g、红花2_15g、泽泻2_10g。
[0008]本发明组合物还可以由以下原料药制成:左卡尼汀0.8-1.28、黄芪25-358、白术25-35g、丹参15-25g、肉桂15_25g、桑寄生10_20g、桑螵蛸10_20g、沙苑子10_20g、茯苓10-20g、锻龙骨 10-20g、锻牡蛎 10-20g、红花 8_12g、泽泻 3_6g。
[0009]本发明组合物还可以由以下原料药制成:左卡尼汀lg、黄芪30g、白术30g、丹参20g、肉桂20g、桑寄生15g、桑螵蛸15g、沙苑子15g、茯苓15g、锻龙骨15g、锻牡蛎15g、红花10g、泽泻 5g。
[0010]本发明组合物的制备方法包括以下步骤:
[0011](1)除左卡尼汀外，按照原料药重量比例称取中药材，净选；
[0012](2)将上述净选后药材混合粉碎成粉末，过40目筛，得混合粉末；
[0013](3)将步骤(2)所得的混合粉末与左卡尼汀混合，作为活性成分制备成药学上可接受的制剂。
[0014]或:
[0015](I)除左卡尼汀外，按照原料药重量比例称取中药材，净选；
[0016](2)将上述净选后药材混匀，粉碎成粗粉，加6-10倍量水，浸泡1-3小时，煎煮2_3次，每次1-3小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至60°C热测时相对密度为1.20-1.25的清膏，加乙醇静置、醇沉、过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，减压浓缩至60 V热测时相对密度
1.00-1.10的流浸膏；
[0017](3)将步骤(2)所得的流浸膏与左卡尼汀混合，制备成药学上可接受的制剂。
[0018]或:
[0019](I)除左卡尼汀外，按照原料药重量比例称取中药材，净选；
[0020](2)将上述净选后药材混匀，粉碎成粗粉，加8-10倍量水，浸泡1-5小时，煎煮1_3次，每次1-3小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至60°C热测时相对密度为1.20-1.25的清膏；
[0021](3)将步骤(2)所得的清膏与左卡尼汀混合，制备成药学上可接受的制剂。
[0022]本发明组合物中，剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂或口服液，为使上述剂型能够实现，可以在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如:填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂等，填充剂包括:淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等，崩解剂包括:淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等，润滑剂包括:硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等，助悬剂包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等，粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等，甜味剂包括:糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等，矫味剂包括:甜味剂及各种香精，防腐剂包括:尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等。
[0023]如上所述，DN不是某一脏腑病变的结果，而是随病程发展，肝脾肺肾诸脏腑受损，并夹有瘀血、痰浊、水湿等实邪，是正虚邪实共同作用的结果。虚以肾虚为本，从阴虚开始，阴损及阳，最终发展至肾、脾、肝及气血阴阳两虚；标实以瘀血、水湿、痰浊为主。肾为先天之本，故治疗糖尿病肾病以补益五脏之虚为关键；同时DN引起的血瘀是由于消渴病日久阴虚津亏液枯，无水难以行舟，经脉失养，血液滞涩不行而成瘀，因此，活血化瘀同样是治疗的关键因素。
[0024]因此，本方在用药时，以补气药为主，温里药、活血化瘀药、清热药、利水渗湿药兼顾，并辅以西药成分，从而确立了补虚益气、活血化瘀、清热利湿的治则治法，最终达到了预料不到的技术效果。
【具体实施方式】
[0025]以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
[0026]实施例1
[0027]按重量计，取左卡尼汀lg、黄芪30g、白术30g、丹参20g、肉桂20g、桑寄生15g、桑螵蛸15g、沙苑子15g、茯苓15g、锻龙骨15g、锻牡蛎15g、红花10g、泽泻5g。
[0028](I)除左卡尼汀外，按照原料药重量比例称取中药材，净选；
[0029](2)将上述净选后药材混合粉碎成粉末，过40目筛，得混合粉末；
[0030](3)将步骤(2)所得的混合粉末与左卡尼汀混合，作为活性成分，与适量淀粉混匀，过筛后充分混匀，分装入胶囊中即得。
[0031]实施例2
[0032]按重量计，取左卡尼汀0.8g、黄芪28g、白术28g、丹参22g、肉桂18g、桑寄生12g、桑螵蛸12g、沙苑子12g、茯苓12g、锻龙骨12g、锻牡蛎12g、红花8g、泽泻6g。
[0033](I)除左卡尼汀外，按照原料药重量比例称取中药材，净选；
[0034](2)将上述净选后药材混匀，粉碎成粗粉,加6倍量水，浸泡5小时，煎煮3次，每次2小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至60°C热测时相对密度为1.20-1.25的清膏；
[0035](3)将步骤(2)所得的清膏与左卡尼汀混合，作为活性成分，与适量淀粉混匀，过筛后充分混匀，分装入胶囊中即得。
[0036]实施例3
[0037]按重量计，取左卡尼汀lg、黄芪30g、白术30g、丹参20g、肉桂20g、桑寄生15g、桑螵蛸15g、沙苑子15g、茯苓15g、锻龙骨15g、锻牡蛎15g、红花10g、泽泻5g。
[0038](I)除左卡尼汀外，按照原料药重量比例称取中药材，净选；
[0039](2)将上述净选后药材混匀，粉碎成粗粉,加8倍量水，浸泡3小时，煎煮2次，每次3小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至60°C热测时相对密度为1.20-1.25的清膏；
[0040](3)将步骤(2)所得的清膏与左卡尼汀混合，作为活性成分，与适量淀粉混匀，过筛后充分混匀，分装入胶囊中即得。
[0041]实施例4
[0042]按重量计，取左卡尼汀lg、黄芪30g、白术30g、丹参20g、肉桂20g、桑寄生15g、桑螵蛸15g、沙苑子15g、茯苓15g、锻龙骨15g、锻牡蛎15g、红花10g、泽泻5g。
[0043](1)除左卡尼汀外，按照原料药重量比例称取中药材，净选；
[0044](2)将上述净选后药材混匀，粉碎成粗粉，加10倍量水，浸泡4小时，煎煮3次，每次3小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至60°C热测时相对密度为1.20-1.25的清膏；
[0045](3)将步骤(2)所得的清膏与左卡尼汀混合，作为活性成分，与适量淀粉混匀，过筛后充分混匀，分装入胶囊中即得。
[0046]实施例5
[0047]1.实验方法:取体重为300±25g的雄性SD大鼠150只，除正常对照组10只大鼠外，其余大鼠按照35mg/kg剂量一次尾静脉注射链尿佐菌素、四氧嘧啶(STZ)浓度为
0.lmmol/L、pH4.0枸橼酸缓冲液。5天后筛选血糖在20-30mmol/L的糖尿病大鼠100只，按血糖值和体重随机分成6组，即本发明低剂量组、本发明中剂量组、本发明高剂量组、左卡尼汀对照组、阳性对照组Gmg/kg—1盐酸罗格列酮)、模型对照组；每组20只。其中，本发明组为实施例4制备的活性成分。每天给药一次，模型对照组和正常对照组灌胃给同体积的蒸馏水，结果如下:
[0048]表1本发明药物对糖尿病肾病模型大鼠24h尿蛋白的影响
「00491
【权利要求】
1.一种治疗糖尿病肾病的组合物，其特征在于:由以下原料药制成:左卡尼汀0.5-1.5g0
2.一种治疗糖尿病肾病的组合物，其特征在于:由以下原料药制成:左卡尼汀0.5-1.5g、黄芪 20-40g、白术 20-40g、丹参 10_30g、肉桂 10_30g、桑寄生 5_25g、桑螵蛸5_25g、沙苑子5-25g、茯苓5-25g、锻龙骨5_25g、锻牡蛎5_25g、红花2_15g、泽泻2_10g。
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于:由以下原料药制成:左卡尼汀0.8-1.2g、黄芪25-35g、白术25-35g、丹参15_25g、肉桂15_25g、桑寄生10_20g、桑螵蛸10_20g、沙苑子10_20g、茯苓10_20g、锻龙骨10-20g、锻牡蛎10_20g、红花8_12g、泽泻3_6g。
4.如权利要求2所述的组合物，其特征在于:由以下原料药制成:左卡尼汀lg、黄芪30g、白术30g、丹参20g、肉桂20g、桑寄生15g、桑螵蛾15g、沙苑子15g、获茶15g、锻龙骨15g、锻牡蛎15g、红花10g、泽泻5g。
5.如权利要求2-4任一项所述的组合物，其特征在于:剂型为胶囊剂、片剂或颗粒剂。
6.如权利要求2-5任一项所述的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)除左卡尼汀外，按照原料药重量比例称取中药材，净选； (2)将上述净选后药材混合粉碎成粉末，过40目筛，得混合粉末； (3)将步骤(2)所得的混合粉末与左卡尼汀混合，作为活性成分制备成药学上可接受的制剂。
7.如权利要求2-5任一项所述的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)除左卡尼汀外，按照原料药重量比例称取中药材，净选； (2)将上述净选后药材混匀，粉碎成粗粉，加6-10倍量水，浸泡1-3小时，煎煮2-3次，每次1-3小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至60°C热测时相对密度为1.20-1.25的清膏，加乙醇静置、醇沉、过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，减压浓缩至60 V热测时相对密度1.00-1.10的流浸膏； (3)将步骤(2)所得的流浸膏与左卡尼汀混合，制备成药学上可接受的制剂。
8.如权利要求2-5任一项所述的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)除左卡尼汀外，按照原料药重量比例称取中药材，净选； (2)将上述净选后药材混匀，粉碎成粗粉，加8-10倍量水，浸泡1-5小时，煎煮1-3次，每次1-3小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至60°C热测时相对密度为1.20-1.25的清膏； (3)将步骤(2)所得的清膏与左卡尼汀混合，制备成药学上可接受的制剂。
9.如权利要求2-5任一项所述的组合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。
【文档编号】A61K35/64GK103751450SQ201410044117
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2014年1月27日 优先权日:2014年1月27日
【发明者】高延霞, 赵振寰, 王云霄, 曹彩霞, 张伟 申请人:青岛大学医学院附属医院