一种亲水润滑抗菌泪道管及其制备方法

一种亲水润滑抗菌泪道管及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种亲水润滑抗菌泪道管及其制备方法，所述泪道管包括主管和提拉环，所述主管的上端与所述提拉环的下端相连，其中主管和提拉环均包括管体和附于管壁上的复合功能层，用于抵抗细菌感染并减少管体与泪道粘连。通过将基础泪道管依次经等离子处理和硅烷偶联剂表面处理后经活性反应溶液处理，引发聚合反应，在基础泪道管管壁上形成复合功能层制得。本发明的亲水润滑抗菌泪道管，具有均匀的表面功能涂层，在湿润状态下具有长久的润滑性、抗组织黏附性和良好的抗菌性。
【专利说明】
【技术领域】
[0001] 本发明属于医学【技术领域】，具体涉及一种亲水润滑抗菌泪道管及其制备方法。 一种亲水润滑抗菌泪道管及其制备方法

【背景技术】
[0002] 在治疗泪道阻塞方面，目前主要采用人工泪道引流管对闭塞泪道进行置管吻合探 通，然而由于个体差异或拔管不当，手术后往往会引起纤维化增生、泪囊炎或泪道再堵塞等 问题。人工泪道管的表面润滑和抗组织黏附处理可以有效降低拔管操作对周围组织的破 坏，增加手术成功率。大量临床结果表明，经亲水涂层修饰的医用导管既可以减轻病人的痛 苦，同时对医生的手术操作极为方便。
[0003] 关于医疗器械表面亲水涂层的专利国内外已有较多报道，例如，欧洲专利 EP2382999A1 和 EP2543400A1，美国专利 US007709046B1 和 US20110245730A1，中国专利 03121883、200810173829、201210511774 和 201210008850 等都分别公开了用于医用器械表 面降低摩擦阻力的亲水润滑涂层，涂层制备过程中大多依靠粘附性物质将亲水聚合物固定 到医疗器械表面，做一次性手术操作使用。然而，这些方法制备的亲水涂层或者表面粗糙， 或者步骤繁琐，或者亲水涂层在水中容易脱落，直接影响医疗器械在体内使用过程中的润 滑性和功效性。泪道引流管手术分为置管、塑形和拔管三个阶段，其中塑形阶段一般需要三 个月左右，在如此长的时间内要保持泪道管表面润滑，不与周围组织发生粘连，并且在后续 拔管操作中仍能顺利，不损伤周围组织，亲水润滑抗黏附涂层仅仅涂覆于管体表面是不够 的。
[0004] 因此，为解决现有人工泪道管因表面粗糙易与泪道组织粘连并容易拔管断裂的问 题，本领域尚需提供一种具有长期润滑作用和抗菌性的泪道管，能够抵抗细胞和组织黏附， 减少泪道管与泪道粘连，降低细菌感染风险，有效解决拔除泪道管过程中的断管和组织纤 维化增生等问题，为患者解除后顾之忧。


【发明内容】

[0005] 本发明的目的在于提供一种亲水润滑抗菌泪道管，具有均匀的表面功能涂层，在 湿润状态下具有长久的润滑性、抗组织黏附性和良好的抗菌性。
[0006] 本发明的另一目的在于提供该亲水润滑抗菌泪道管的制备方法。
[0007] 本发明提供的泪道管，包括主管和提拉环，所述主管的上端与所述提拉环的下端 相连，其中所述主管和所述提拉环均包括管体和附于管壁上的复合功能层，用于抵抗细菌 感染并减少管体与泪道粘连。
[0008] 在另一优选例中，所述主管和提拉环由选自下组的材料制成：硅橡胶、聚氨酯或它 们的混合物。
[0009] 在另一优选例中，所述复合功能层包含亲水聚合物和抗菌剂，所述抗菌剂分散在 所述亲水聚合物中。
[0010] 在另一优选例中，所述亲水聚合物为下述中的一种或两种以上的混合物：聚乙烯 基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、N-乙烯基吡咯烷酮-(甲基）丙烯酸聚乙二醇酯共聚物、 N-乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸羟乙酯共聚物；N-乙烯基吡咯烷酮-(甲基）丙烯酸共聚 物。
[0011] 在另一优选例中，所述抗菌剂为下述中的一种或两种以上的混合物：纳米银、银胺 络合物、碘、碘化合物、甲壳素、壳聚糖。
[0012] 在另一优选例中，所述复合功能层通过表面化学接枝交联的方法附于管壁。
[0013] 本发明提供的泪道管的制备方法，所述方法包括以下步骤：
[0014] (a)提供基础泪道管，所述基础泪道管包括主管管体和提拉环管体，其中，所述主 管管体的上端与所述提拉环管体的下端相连；
[0015] (b)将所述基础泪道管依次经等离子处理和硅烷偶联剂表面处理后经活性反应溶 液处理，所述活性反应溶液包含：亲水聚合物、亲水聚合物单体、抗菌剂和引发剂；
[0016] (c)引发聚合反应，在所述主管管体和提拉环管体的管壁上形成复合功能层，得到 权利要求1所述的泪道管。
[0017] 在另一优选例中，所述硅烷偶联剂为氨丙基三乙氧基硅烷（KH550)、缩 水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷（KH560)、γ -甲基丙烯酰氧丙基三甲氧基硅烷（KH570)和 Ν-(β-氨乙基）-γ-氨丙基三甲氧基硅烷（KH792)中的一种或两种以上的混合物。
[0018] 在另一优选例中，所述硅烷偶联剂表面处理是指将所述基础泪道管浸入硅烷偶联 剂溶液，其中，所述硅烷偶联剂溶液中硅烷偶联剂浓度为0.2% -30% (w/w)，浸入时间为 30s-120min〇
[0019] 在另一优选例中，所述制备方法还具有以下一个或多个特征：
[0020] (1)所述亲水聚合物为下述中的一种或两种以上的混合物：聚乙烯基吡咯烷酮、 聚乙二醇、聚乙烯醇、N-乙烯基吡咯烷酮_(甲基）丙烯酸聚乙二醇酯共聚物、N-乙烯基吡 咯烷酮-甲基丙烯酸羟乙酯共聚物；N-乙烯基吡咯烷酮-(甲基）丙烯酸共聚物；
[0021] (2)所述亲水聚合物单体为下述中的一种或两种以上的混合物：N-乙烯基吡咯烷 酮、甲基丙烯酸羟乙酯、（甲基）丙烯酸；
[0022] (3)所述抗菌剂为下述中的一种或两种以上的混合物：纳米银、银胺络合物、碘、 碘化合物、甲壳素、壳聚糖；
[0023] (4)所述引发剂为下述中的一种或两种以上的混合物：偶氮二异丁腈、偶氮二异 庚腈、D-2959或过氧化苯甲酰。
[0024] 在另一优选例中，所述制备方法还具有以下一个或多个特征：
[0025] (1)所述活性反应溶液的浓度为1% -30% (w/w);
[0026] (2)所述活性反应溶液的溶质中，亲水分子片段含量为10% -90% (w/w);
[0027] (3)所述活性反应溶液的溶质中，抗菌剂含量0. 1% -30% (w/w);
[0028] (4)所述活性反应溶液的溶质中，引发剂含量为0. 1% -3% (w/w);
[0029] (5)所述活性反应溶液的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇、环己醇、乙二醇、丙酮、 正己烷、石油醚、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙二醇丁基醚、乙酸中的一种或 两种以上的混合物。
[0030] 应用本方法制作的涂层（复合功能层）处于干态时并不表现出润滑性能，不会对 常规的泪道管操作产生影响；在手术中，涂有上述涂层的泪道管在进入人体组织后，表面涂 层吸水后形成水凝胶，在泪道管表面形成一层均匀水膜，水膜是最好的润滑剂，使泪道管与 鼻腔组织壁表面间摩擦系数减小（可近似视作水与水之间的相互作用），极大地改善了泪 道管的推送性及扭控性。抗菌物质在涂层溶胀过程中逐渐舒展并释放出来，可有效拟制手 术操作区域的细菌活力，确保置管塑形期间和拔管之后局部组织不受细菌侵扰，促进创伤 愈合和提商手术成功率。
[0031] 由于该亲水润滑抗菌涂层与被修饰的泪道管体表面之间的结合是以化学反应和 物理吸附双重作用，使涂层材料分子与基材分子形成互穿网络结构（即高分子链与链之间 的在空间上的缠结），大大增强了两种材料间的结合作用，因而该亲水润滑涂层表现出了良 好的耐久性。能够解决现有人工泪道管因表面粗糙易与泪道组织粘连并容易拔管断裂的问 题。
[0032] 应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具体 描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此 不再一一赘述。

【专利附图】

【附图说明】
[0033] 图1为本发明泪道管的结构示意图。

【具体实施方式】
[0034] 本发明人首次研发出一种新型结构的亲水润滑抗菌泪道管，在管壁附有的功能层 在湿润状态下具有长久的润滑性、抗组织黏附性和良好的抗菌性，且该功能层是通过表面 化学接枝交联的方法附于管壁上，结合力强，不易脱落。在此基础上，完成了本发明。
[0035] 泪道管
[0036] 如图1所示，本发明的泪道管1包括主管2和提拉环3,所述主管2的上端与所述 提拉环3的下端相连，其中所述主管2和所述提拉环3均包括管体4和附于管壁上的复合 功能层5,用于抵抗细菌感染并减少管体与泪道粘连。
[0037] 本发明中，主管2为一中空直管。主管2和提拉环3可以是一体成型的。主管2 和提拉环3可以由选自下组的材料制成：硅橡胶、聚氨酯或它们的混合物。
[0038] 本发明中，复合功能层5具有润滑性、抗粘附性和抗菌性。复合功能层5主要含有 亲水聚合物和抗菌剂6,所述抗菌剂6分散在所述亲水聚合物中。
[0039] 所述复合功能层能够为泪道管在体内使用过程中提供良好的润滑性、抗组织黏附 性和抗菌性。
[0040] 较佳地，抗菌剂可以通过化学反应、物理共混、或静电吸引分散在所述亲水聚合物 种。
[0041] 在另一优选例中，所述亲水聚合物为下述中的一种或两种以上的混合物：聚乙烯 基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、N-乙烯基吡咯烷酮-(甲基）丙烯酸聚乙二醇酯共聚物、 N-乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸羟乙酯共聚物；N-乙烯基吡咯烷酮-(甲基）丙烯酸共聚 物。
[0042] 在另一优选例中，所述抗菌剂为下述中的一种或两种以上的混合物：纳米银、银胺 络合物、碘、碘化合物、甲壳素、壳聚糖。
[0043] 本发明中，所述碘化合物为季铵盐碘、碘伏、碘化钾、碘-环糊精复合物中的一种 或两种以上的组合。
[0044] 在另一优选例中，所述复合功能层通过表面化学接枝交联的方法附于管体外壁。
[0045] 较佳地，所述主管和提拉环的管体经硅烷偶联剂表面处理后接枝亲水聚合物。
[0046] 在另一优选例中，将管体进行硅烷偶联剂表面处理，接着涂覆能实现亲水润滑、抗 组织黏附和抗菌性能的活性反应体系溶液，最后激发反应固定亲水润滑抗菌涂层。
[0047] 制备方法
[0048] 本发明的泪道管的制备方法，包括以下步骤：
[0049] (a)提供基础泪道管，所述基础泪道管包括主管管体和提拉环管体，其中，所述主 管管体的上端与所述提拉环管体的下端相连；
[0050] (b)将所述基础泪道管依次经等离子处理和硅烷偶联剂表面处理后经活性反应溶 液处理，所述活性反应溶液包含：亲水聚合物、亲水聚合物单体、抗菌剂和引发剂；
[0051] (c)引发聚合反应，在所述主管管体和提拉环管体的管壁上形成复合功能层，得到 权利要求1所述的泪道管。
[0052] 以该方法所制备的亲水润滑抗菌泪道管具有均匀的表面涂层（复合功能层），在 湿润状态下具有长久的润滑性、抗组织黏附性和良好的抗菌性。
[0053] 在另一优选例中，所述硅烷偶联剂为氨丙基三乙氧基硅烷（KH550)、缩 水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷（KH560)、γ -甲基丙烯酰氧丙基三甲氧基硅烷（KH570)和 Ν-(β-氨乙基）-γ-氨丙基三甲氧基硅烷（KH792)中的一种或两种以上的混合物。
[0054] 在另一优选例中，所述硅烷偶联剂表面处理是指将所述基础泪道管浸入硅烷偶联 剂溶液，其中，所述硅烷偶联剂溶液中硅烷偶联剂浓度为0.2% -30% (w/w)，浸入时间为 30s-120min。硅烷偶联剂通过泪道管的溶胀进入其表层分子网络，并与管体发生交联反应， 其活性的Y官能端进而与后续涂层分子发生反应。
[0055] 用于溶解硅烷偶联剂形成硅烷偶联剂溶液的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇、环 己醇、乙二醇、丙酮、正己烷、石油醚、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙二醇丁基 醚、乙酸中的一种或两种以上的混合物。
[0056] 在制备方法中，管壁表面必须接上硅烷偶联剂。先用等离子处理仪活化管壁表面， 再用含有硅烷偶联剂的混合溶液溶胀基础泪道管，硅烷偶联剂分子随溶剂一起进入基础泪 道管表层分子链网络中，其硅烷功能端结合到基础泪道管表面，硅烷偶联剂的Y位功能端 外露，以备接枝亲水聚合物。
[0057] 较佳地，用于进行硅烷偶联剂表面处理（溶胀基础泪道管）的硅烷偶联剂溶液中 硅烷偶联剂浓度< 15%，浸泡时间<80min。要求浸泡过程中确保有一定数量的硅烷偶联 剂被保留在所处理的基础泪道管的表层分子网络中，更要求该浸泡时间是该基础泪道管所 能够承受的，不会对基础泪道管造成物理或化学性质的明显破坏。
[0058] 在硅烷偶联剂表面处理过程中，硅烷功能端结合到基础泪道管表面的方式可以是 与基础泪道管表面分子网络中自由羟基反应，也可以是自身分子间反应，硅烷偶联剂硅烷 功能端分子间发生交联反应同样可以以缠绕的方式与基础泪道管表面分子网络实现结合。
[0059] 在另一优选例中，所述制备方法还具有以下一个或多个特征：
[0060] (1)所述亲水聚合物为下述中的一种或两种以上的混合物：聚乙烯基吡咯烷酮、 聚乙二醇、聚乙烯醇、N-乙烯基吡咯烷酮-(甲基）丙烯酸聚乙二醇酯共聚物、N-乙烯基吡 咯烷酮-甲基丙烯酸羟乙酯共聚物；N-乙烯基吡咯烷酮-(甲基）丙烯酸共聚物；
[0061] (2)所述亲水聚合物单体为下述中的一种或两种以上的混合物：N-乙烯基吡咯烷 酮、甲基丙烯酸羟乙酯、（甲基）丙烯酸；
[0062] (3)所述抗菌剂为下述中的一种或两种以上的混合物：纳米银、银胺络合物、碘、 碘化合物、甲壳素、壳聚糖；
[0063] (4)所述引发剂为下述中的一种或两种以上的混合物：偶氮二异丁腈、偶氮二异 庚腈、D-2959或过氧化苯甲酰。
[0064] 在另一优选例中，所述制备方法还具有以下一个或多个特征：
[0065] (1)所述活性反应溶液的浓度为1% -30% (w/w);
[0066] (2)所述活性反应溶液的溶质中，亲水分子片段含量为10% -90% (w/w);
[0067] (3)所述活性反应溶液的溶质中，抗菌剂含量0. 1 % -30% (w/w)，较佳为 0· 5%-10% (w/w)，更佳地为 0· 5%-8% (w/w);
[0068] (4)所述活性反应溶液的溶质中，引发剂含量为0. 1% -3% (w/w);
[0069] (5)所述活性反应溶液的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇、环己醇、乙二醇、丙酮、 正己烷、石油醚、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙二醇丁基醚、乙酸中的一种或 两种以上的混合物。
[0070] 较佳地，所述活性反应溶液的浓度为1 % -15 %，更佳地，2 % -10 %，甚至3 % -5 %。
[0071] 较佳地，所述活性反应溶液的溶质中，亲水分子片段含量30% -90%，更佳地， 50% -90%，甚至 60% -80%。
[0072] 较佳地，所述活性反应溶液的溶质中，引发剂含量为0. 2% -1. 8%，更佳地，为 0· 5% -1. 5%。
[0073] 所述引发聚合反应可以通过加热、紫外光照射或高能电子辐照的方式实现。
[0074] 在一优选例中，将所述基础泪道管依次经等离子处理和硅烷偶联剂表面处理后置 于活性反应溶液中，活性反应溶液覆在管体上形成涂层，该涂层在室温下在氮气保护下自 然干燥适当时间，要求有相当量的溶剂在该过程中挥发；然后根据所加引发剂的不同选择 加热、紫外光或高能电子辐照等方法引发聚合反应，在管壁外形成复合功能层。关于干燥时 间和需要挥发的溶剂的量，本领域技术人员根据常规实验手段可容易地选择。
[0075] 本发明的泪道管，需要经过清洁处理才能投入使用，具体来说将泪道管浸入甲醇 或乙醇中适当时间以除去未反应的单体和未连接到泪道管表面的聚合物分子，以及其它不 需要的杂质，该浸泡时间要求不少于l〇min ;取出后进一步在去离子水中浸泡lOmin以上， 之后再次干燥。
[0076] 本发明能够克服现有涂覆技术的不足，利用化学表面接枝交联的方法在泪道引流 管表面制备出一种具有长期润滑作用和抗菌性的复合功能层，且这种复合功能层能够抵抗 细胞和组织黏附，减少泪道管与泪道粘连，降低细菌感染风险，有效解决拔除泪道管过程中 的断管和组织纤维化增生等问题，为患者解除后顾之忧。
[0077] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
[0078] 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意 义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文 中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
[0079] 表1中列出实施例中所用的原料，其中以聚氨酯或硅橡胶为原料制备基础泪道 管，现有技术中已知的各种方法都可用于制备基础泪道管。
[0080] 表1实施例中所用原料
[0081]

【权利要求】
1. 一种泪道管，其特征在于，所述泪道管包括主管和提拉环，所述主管的上端与所述提 拉环的下端相连，其中所述主管和所述提拉环均包括管体和附于管壁上的复合功能层，用 于抵抗细菌感染并减少管体与泪道粘连。
2. 如权利要求1所述的泪道管，其特征在于，所述主管和提拉环由选自下组的材料制 成：硅橡胶、聚氨酯或它们的混合物。
3. 如权利要求1所述的泪道管，其特征在于，所述复合功能层包含亲水聚合物和抗菌 齐?，所述抗菌剂分散在所述亲水聚合物中。
4. 如权利要求1所述的泪道管，其特征在于，所述亲水聚合物为下述中的一种或两种 以上的混合物：聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、Ν-乙烯基吡咯烷酮-(甲基）丙 烯酸聚乙二醇酯共聚物、Ν-乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸羟乙酯共聚物；Ν-乙烯基吡咯烷 酮_(甲基）丙烯酸共聚物；和/或 所述抗菌剂为下述中的一种或两种以上的混合物：纳米银、银胺络合物、碘、碘化合物、 甲壳素、壳聚糖。
5. 如权利要求1所述的泪道管，其特征在于，所述复合功能层通过表面化学接枝交联 的方法附于管壁。
6. -种权利要求1所述的泪道管的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤： (a) 提供基础泪道管，所述基础泪道管包括主管管体和提拉环管体，其中，所述主管管 体的上端与所述提拉环管体的下端相连； (b) 将所述基础泪道管依次经等离子处理和硅烷偶联剂表面处理后经活性反应溶液处 理，所述活性反应溶液包含：亲水聚合物、亲水聚合物单体、抗菌剂和引发剂； (c) 引发聚合反应，在所述主管管体和提拉环管体的管壁上形成复合功能层，得到权利 要求1所述的泪道管。
7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述硅烷偶联剂为γ-氨丙基三乙 氧基硅烷、缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷、甲基丙烯酰氧丙基三甲氧基硅烷和 Ν-( β -氨乙基）_ Y -氨丙基三甲氧基硅烷中的一种或两种以上的混合物。
8. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述硅烷偶联剂表面处理是指将 所述基础泪道管浸入硅烷偶联剂溶液，其中，所述硅烷偶联剂溶液中硅烷偶联剂浓度为 0· 2% -30% (w/w)，浸入时间为 30s-120min。
9. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还具有以下一个或多个 特征： (1) 所述亲水聚合物为下述中的一种或两种以上的混合物：聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙 二醇、聚乙烯醇、N-乙烯基吡咯烷酮-(甲基）丙烯酸聚乙二醇酯共聚物、N-乙烯基吡咯烷 酮-甲基丙烯酸羟乙酯共聚物；N-乙烯基吡咯烷酮-(甲基）丙烯酸共聚物； (2) 所述亲水聚合物单体为下述中的一种或两种以上的混合物：N-乙烯基吡咯烷酮、 甲基丙烯酸羟乙酯、（甲基）丙烯酸； (3) 所述抗菌剂为下述中的一种或两种以上的混合物：纳米银、银胺络合物、碘、碘化 合物、甲壳素、壳聚糖； (4) 所述引发剂为下述中的一种或两种以上的混合物：偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、 D-2959或过氧化苯甲酰。
10.如权利要求6到9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还具有以下 一个或多个特征： (1) 所述活性反应溶液的浓度为1% -30% (w/w); (2) 所述活性反应溶液的溶质中，亲水分子片段含量为10% -90% (w/w); (3) 所述活性反应溶液的溶质中，抗菌剂含量0. 1% -30% (w/w); (4) 所述活性反应溶液的溶质中，引发剂含量为0. 1% -3% (w/w); (5) 所述活性反应溶液的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇、环己醇、乙二醇、丙酮、正己 烷、石油醚、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙二醇丁基醚、乙酸中的一种或两种 以上的混合物。
【文档编号】A61B17/115GK104042295SQ201410283272
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年6月23日 优先权日:2014年6月23日
【发明者】洪佳旭, 孙建国, 徐建江, 孙兴怀 申请人:复旦大学附属眼耳鼻喉科医院