一种具有增加骨密度作用的药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种具有增加骨密度作用的药物组合物及其制备方法，原料药组成为：淫羊藿15-40重量份、熟地黄15-40重量份、丹参10-30重量份、牛膝10-30重量份、生物碳酸钙1-10重量份和酪蛋白磷酸肽1-5重量份配伍而成，上述药物组合物制得的制剂具有增加骨密度的功能，在防治骨质疏松方面具有显著的效果，可用于制备药品或保健食品、食品。
【专利说明】一种具有增加骨密度作用的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体地说涉及一种具有增加骨密度作用的药物组合物及其制备方法，以及在制备药物和保健食品中的应用。
【背景技术】
[0002]骨质疏松症是一种复杂的、由多种因素产生的慢性病变过程，是中老年人的常见疾病、多发病，主要临床表现为腰背痛、畸形、骨折、呼吸系统障碍等，其中骨折为骨质疏松症最常见和严重的并发症之一，极大的影响人们的生活质量。
[0003]骨质疏松症发病率高，危害性大，已受到全球医学界的高度重视，世界卫生组织将其列为三大老年病之一。目前全世界约2亿人患有骨质疏松，其发病率已跃居常见病、多发病的第7位。随着人口老龄化日趋明显，尤其是我国在未来人口老龄化会更加严重，老年型社会逐步形成的状况下，作为中老年多发的退行性疾病一骨质疏松症及其并发症，已成为一个社会性的健康问题而备受老年病学者的关注，并引起了各国政府的高度重视，因此将每年10月20日定为“国际骨质疏松日”。
[0004]骨质疏松症是一个复杂性疾病，往往是许多因素综合作用的结果。防治骨质疏松症是一个十分复杂的问题，一旦出现骨质疏松再纠正就极为困难。现代医学认为，骨质疏松症是一种全身性的代谢性骨病，以骨量减少、骨的微结构破坏为特征，导致骨的脆性增加，容易发生骨折。防治骨质疏松症的最终目的是减少骨折的发生，提高中老年人的生活质量，我们可以通过延缓和减少骨量丢失，争取重获骨量，增加骨骼强度来达到此目的。其基本措施包括摄入充足的钙、适当的体力活动以及预防骨损伤，并在此基础上予以不同的药物干预，最终达到预防及治疗骨折的目的。对于骨质疏松症，目前，临床治疗该病使用最多的是雌激素、钙剂、活性维生素D、降钙素和氟化物等药物，虽然取得了一定疗效，但西医学治疗的毒性不良反应是普遍存在的，比如长期用合成的雌激素类药物会导致乳腺和子宫内膜的异常增生，双磷酸盐类的次序使用会降低骨转换率、增加骨脆性，氟化物类单用时会导致骨软化，维生素D类和降钙素存在变态反应。
[0005]相对于西医在治疗中存在的不足，中医药在防治老年骨质疏松症方面有独特的优势，同时也避免了激素替代等西医治疗的严重副反应，近年来在临床试验研究方面作了大量工作，有了较大的进步。在中医学中骨质疏松症属于“骨萎”、“骨痹”范畴。中医学认为，骨质疏松症与肾虚、脾虚、血瘀有着密切的关系，其中肾虚是本病的主要病因，“多虚多瘀”是骨质疏松症的病理特点。如《医经精义》中“肾藏精，精生髓，髓生骨，故骨者肾之所合也；髓者精之所升也，精足则髓足。髓在骨内，髓足则骨强”。如肾精虚少，骨髓的化源不足，不能营养骨骼，出现骨骼脆弱无力，也就是骨质疏松。肝血不足，血不养筋，筋的活动功能就会减退。因此，骨质疏松在预防和治疗中应以肾为根本，以脾胃为基础，辨证论治，通过益肾壮骨、补齐健脾、化瘀，达到预防骨质疏松的目的。为此，本发明根据中医对骨的认识及现代药理学，提供一种具有增加骨密度作用的药物组合物。
【发明内容】
[0006]为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种具有增加骨密度作用的药物组合物及其制备方法。
[0007]为解决上述技术问题，本发明提供了一种具有增加骨密度作用的药物组合物，所述药物组合物的原料药组成为:淫羊藿15-40重量份、熟地黄15-40重量份、丹参10-30重量份、牛膝10-30重量份、生物碳酸钙1-10重量份和酪蛋白磷酸肽1-5重量份。
[0008]优选的，所述药物组合物的原料药组成为:淫羊藿25重量份、熟地黄22重量份、丹参16重量份、牛膝20重量份、生物碳酸钙5重量份和酪蛋白磷酸肽3重量份。
[0009]本发明提供了一种制备上述的药物组合物的方法，包括如下步骤:
[0010](I)按照选定重量份数称取淫羊藿加入6-10倍药物重量的质量浓度为50-80%乙醇提取1-3次，每次l_3h，合并和过滤所得提取液，回收乙醇，然后将所得滤液减压浓缩至60°C下相对密度1.15-1.25的浓缩液I，备用；
[0011](2)按照选定重量份数称取熟地黄和牛膝加入6-10倍药物重量的纯化水提取1-3次，每次1-3小时，合并和过滤所得提取液，然后将所得滤液减压浓缩至80°C下相对密度1.10-1.20的浓缩液II，备用；
[0012](3)按照选定重量份数称取丹参加入6-10倍药物重量的纯化水提取1-3次，每次1-3小时，合并和过滤所得提取液，将所得滤液减压浓缩至60°C下相对密度1.15-1.25的浓缩液，并加入50-80%乙醇醇沉，取上清液回收乙醇，减压浓缩至60°C下相对密度1.10-1.20的浓缩液III，备用；
[0013](4)合并上述浓缩液1、II和III，加入按照选定重量份数称取的生物碳酸钙和适量常规辅料，干燥，得浸膏粉，然后将获得浸膏粉与按照选定重量份数称取的酪蛋白磷酸肽混合均匀，然后按照常规工艺制成临床上可接受的剂型。
[0014]优选的，所述的制备方法，包括如下步骤:
[0015](I)按照选定重量份数称取淫羊藿加入10倍药物重量的质量浓度为75%乙醇提取2次，每次1.5h，合并提取液并过滤，回收乙醇并减压浓缩至60°C下相对密度1.20的浓缩液I，备用；
[0016](2)按照选定重量份数称取熟地黄和牛膝，加入纯化水提取2次，第一次加10倍药物重量的纯化水提取2h，第二次加8倍药物重量的纯化水提取lh，合并提取液并过滤，浓缩至80°C下相对密度1.15的浓缩液II，备用；
[0017](3)按照选定重量份数称取丹参加入纯化水提取2次，第一次加10倍药物重量的纯化水提取2h，第二次加8倍药物重量的纯化水提取lh，过滤、减压浓缩至60°C下相对密度1.20的浓缩液，并加入70%乙醇醇沉，取上清液回收乙醇，减压浓缩至60°C下相对密度1.15的浓缩液III，备用；
[0018](4)合并上述浓缩液1、II和III，加入按照选定重量份数称取的生物碳酸钙和适量常规辅料，干燥，得浸膏粉，然后将获得浸膏粉与按照选定重量份数称取的酪蛋白磷酸肽混合均匀，然后按照常规工艺制成临床上可接受的剂型。
[0019]本发明还提供了一种具有增加骨密度作用的药物组合物，所述药物组合物的原料药组成为:淫羊藿提取物1-5重量份、熟地黄提取物1-5重量份、丹参提取物1-5重量份、牛膝提取物1-5重量份、生物碳酸钙1-10重量份和酪蛋白磷酸肽1-5重量份。
[0020]优选的，所述药物组合物的原料药组成为:淫羊藿提取物5重量份、熟地黄提取物3重量份、丹参提取物3重量份、牛膝提取物3重量份、生物碳酸钙5重量份和酪蛋白磷酸肽
3重量份。
[0021]上述的药物组合物，所述淫羊藿提取物、熟地黄提取物、丹参提取物、牛膝提取物分别为淫羊藿、熟地黄、丹参、牛膝经常规方法提取得到的提取物。
[0022]所述淫羊藿提取物、熟地黄提取物、丹参提取物、牛膝提取物可用市售产品，也可使用由淫羊藿、熟地黄、丹参、牛膝经常规方法提取得到的提取物。
[0023]本发明提供了一种制备上述的药物组合物的方法，按选定重量份数称取淫羊藿提取物、熟地黄提取物、丹参提取物、牛膝提取物、生物碳酸钙和酪蛋白磷酸肽混合均匀，加入常规辅料，按照常规工艺制备成临床上可接受的剂型。
[0024]优选的，所述的制备方法，按选定重量份数称取淫羊藿提取物、熟地黄提取物、丹参提取物、牛膝提取物、生物碳酸钙和酪蛋白磷酸肽混合均匀，加入80%乙醇并采用高速湿法制粒，75 °C沸腾干燥，过20目筛，整粒，填充胶囊，制成临床上可接受的胶囊剂。
[0025]本发明提供了一种由上述的方法制备得到的具有增加骨密度作用的药物组合物。
[0026]所述的制备方法，还包括制备得到所述淫羊藿提取物、熟地黄提取物、丹参提取物、牛膝提取物的步骤，具体为:
[0027]所述淫羊藿提取物按照如下方法提取获得:取所述淫羊藿加入6-10倍药物重量的质量浓度为50-80%乙醇提取1-3次，每次l_3h，过滤和合并所得提取液，回收乙醇，真空干燥，并粉碎成细粉，即得；
[0028]所述熟地黄提取物按照如下方法提取获得:取所述熟地黄加入6-10倍药物重量的纯化水提取1-3次，每次1-3小时，过滤和合并所得提取液，浓缩所得提取液，然后加入适量常规辅料，喷雾干燥，即得；
[0029]所述丹参提取物按照如下方法提取获得:取所述丹参加入6-10倍药物重量的纯化水提取1-3次，每次1-3小时，过滤所得提取液，并减压浓缩至60°C下相对密度为1.15-1.25的浓缩液，按比例向所述浓缩液中加入质量浓度50% -80%乙醇醇沉，取上清液回收乙醇，真空干燥、粉碎成细粉，即得；
[0030]所述牛膝提取物按照如下方法提取获得:取所述牛膝加入6-10倍药物重量的纯化水提取1-3次，每次0.5-2h，过滤和合并所得提取液，浓缩所得滤液，并加入适量常规辅料，喷雾干燥，即得。
[0031]上述药物组合物添加常规辅料，按照常规工艺制成临床上可接受的胶囊剂、片剂、颗粒剂、合剂、煎膏剂、丸剂、冲剂、滴丸、茶剂、酊剂、酒剂、饮料、糖果或烘焙食品
[0032]本发明提供了一种由上述的药物组合物添加常规辅料，按照常规工艺制备得到的药物制剂、保健食品或食品。
[0033]本发明提供了上述的药物组合物在制备具有增加骨密度作用的药物或保健食品用途以及制备防治骨质疏松症的药物、保健食品或食品中的用途。
[0034]现代中医认为肾虚是骨质疏松症的根本原因，肾为先天之本，为精藏之所，而精可生髓，骨髓为生骨养骨之物，且肾寓一身之元阳，可温煦周身，熏泽骨体，是筋骨强壮的根本所在。故肾精亏虚，则骨髓生化乏源，骨髓空虚，骨骼失养；若肾阳衰微，不能温煦，骨体失于熏泽，亦可发为本病。肝藏血，肾藏精，中医有“精血同源”、“肝肾同源”之说，肾中的精气充盛有赖于血液的濡养。若肝失条达，肝气郁滞，耗伤阴血，肝血不足，则可导致肾精亏损，使骨髓失养，肢体不用。血瘀是骨质疏松症的病理产物和促进因素。老年人由于多脏器虚损，肾精虚少，肾气日衰，精气血不足，瘀血阻络，骨髓化源不足，骨失所养，便可出现腰背肢体疼痛、身体畸形、行走困难甚或骨折等一系列临床表现。
[0035]本发明依据中医对骨的认识及现代药理学组方而成，方中淫羊藿甘温入肝肾经，有补肾阳、强筋骨、祛风湿之功；熟地黄具有补血滋阴、益精填髓之效，“肾为先天之本”，故二药合用，可共补“先天”之虚损，起补肝肾、强筋骨、益精填髓之功效；牛膝入肝肾，有补肝肾，强筋骨，活血通经之效，且能引药下行，以助君药之功；然肾中的精气充盛有赖于血液的濡养，故添加丹参活血祛瘀，全方淫羊藿兴肾中之阳，熟地黄补肾中之阴，牛膝补肝肾，引药下行，丹参活血祛瘀，兼导淫羊藿、熟地黄、牛膝之滞；共奏滋阴补肾、活血化瘀之功效。
[0036]钙是骨骼的主要构成成分，现代医学研究表明补钙可增加大鼠股骨的骨密度，酪蛋白磷酸肽是含有成簇的磷酸丝氨酰基的生物活性肽，研究发现酪蛋白磷酸肽能与Ca2+结合生成可溶性络合物，防止Ca2+在呈中性或弱碱性环境的小肠内沉淀，使肠内溶解钙的量大大增加，从而促进钙的吸收和利用。
[0037]本发明所述的增加骨密度的药物组合物是在利用传统的中医理论及现代药理研究基础上，精心组方而成，其中淫羊藿、熟地黄、牛膝、丹参等中药或其提取物具有滋阴补肾、活血化瘀之功效，在运用中医中药整体调理的基础上，同时添加生物碳酸钙以补充人体钙元素，并添加酪蛋白磷酸肽以促进钙的吸收，全方配伍通过对机体的调节和补充人体钙元素的方式，共同发挥增加骨密度的功能，在治疗骨质疏松方面具有显著的功效。
[0038]实验例
[0039]1.材料和方法
[0040]1.1 样品
[0041]本发明实施例1制备的增加骨密度的胶囊，人体口服推荐量为每日2次，每次3粒,成人体重按60kg计算,折合剂量0.05g/kg.bw。
[0042]1.2实验动物及环境
[0043]SPF级雌性SD大鼠60只，体重约300g，由长沙市开福区东创实验动物科技服务部提供，实验动物生产许可证号为SCXK (湘)2009-0012,实验条件为屏障环境，实验期间实验环境温度22-24°C，湿度52-56%，实验动物使用许可证号为SYXK(湘)2010-0010。
[0044]1.3饲料配方(％)
[0045]动物饲料配方为低钙酪蛋白23.0, DL-蛋氨酸0.3，玉米淀粉32.0，蔗糖30.0，纤维5.0,玉米油5.0,混合矿物盐3.5，混合维生素1.0, 二酒石酸胆碱0.2。
[0046]1.4主要仪器
[0047]SD-1000C骨矿物质测量仪，由核工业北京地质研究院仪器中心提供。
[0048]1.5实验方法
[0049]1.5.1卵巢切除
[0050]大鼠以30mg/kg -bw的剂量腹腔注射戊巴比妥钠溶液，麻醉后进行双侧卵巢切除，术后肌肉注射2万单位的青霉素，连续3天，假手术组以打开腹腔后仅切除0.5g左右的脂肪，保留双侧卵巢。大鼠卵巢切除后5天，进行阴道涂片检查，剔除卵巢切除不完全的大鼠。
[0051]1.5.2剂量组选择与受试物给予方式
[0052]实验动物按体重随机分为六个组:假手术组、卵巢切除+溶剂对照组、卵巢切除+高剂量碳酸钙对照组、卵巢切除+实施例1制备的胶囊的低剂量组、卵巢切除+实施例1制备的胶囊的中剂量组、卵巢切除+实施例1制备的胶囊的高剂量组。据人体口服推荐量，设实施例1的低、中、高剂量分别为0.25g/kg.bw、0.50g/kg.bw、l.50g/kg.bw(分别相当于人体推荐量的1、2、6倍)，配制时，低、中、高剂量分别取实施例1制备的胶囊内容物2.50g、
5.00g、15.0Og加1%羧甲基纤维素至100ml，假手术组和卵巢切除+溶剂组给予等体积的1%羧甲基纤维素，卵巢切除+高剂量碳酸钙对照组给予0.503g/kg -bw的碳酸钙(相当于实施例1制备的胶囊的高剂量组钙含量)，分别给予受试动物灌胃，每天灌胃一次，灌胃体积为1.0ml/lOOg.bw。自试验开始，各组动物均单笼饲养，喂饲以上配方的饲料，灌胃给予各自的受试液，饮用去离子水，共90天。
[0053]1.5.3股骨骨密度测定
[0054]实验结束时，颈椎脱臼处死大鼠，剥离右股骨，烘烤至恒重，测量股骨中点处和远心端的骨密度(BMD)。
[0055]1.5.4骨钙含量的测定
[0056]称量股骨的总重量后，用化学法测定骨钙含量。
[0057]1.6实验数据统计
[0058]用SPSS软件进行方差分析，结果系以平均值土标准差表标(X土s)。
[0059]1.7结果判定
[0060]不以补钙为主的产品，卵巢切除+溶剂组骨钙含量或骨密度显著低于假手术组，表明造成大鼠骨密度低下模型；卵巢切除+受试物组的骨钙含量或骨密度显著增加，且不低于相应剂量的碳酸钙对照组，而其他指标(体重除外)不显著低于卵巢切除+溶剂对照组，可判定该受试物具有增加骨密度功能作用。
[0061]2 结果
[0062]2.1增加骨密度胶囊对大鼠股骨长度和骨密度的影响
[0063]增加骨密度胶囊对大鼠股骨长度和骨密度的影响结果见表I。各组大鼠的股骨长度差异无显著性(P>0.05);假手术组、中剂量组、高剂量组大鼠股骨中心骨密度、远心端骨密度高于溶剂对照组，差异有显著性(P〈0.05或P〈0.01)。中剂量组股骨中心骨密度、股骨远心端骨密度高于相应碳酸钙对照组，差异无显著性(P>0.05);高剂量组股骨长度高于相应碳酸钙对照组，但差异无显著性(P>0.05);高剂量组股骨中心骨密度、股骨远心端骨密度高于相应碳酸钙对照组，差异有显著性(P〈0.05或P〈0.01)。
[0064]表I增加骨密度胶囊对大鼠股骨长度和骨密度的影响
[0065]
【权利要求】
1.一种具有增加骨密度作用的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的原料药组成为:淫羊藿15-40重量份、熟地黄15-40重量份、丹参10-30重量份、牛膝10-30重量份、生物碳酸钙1-10重量份和酪蛋白磷酸肽1-5重量份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的原料药组成为:淫羊藿25重量份、熟地黄22重量份、丹参16重量份、牛膝20重量份、生物碳酸钙5重量份和酪蛋白磷酸肽3重量份。
3.一种制备权利要求1或2所述的药物组合物的方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)按照选定重量份数称取淫羊藿加入6-10倍药物重量的质量浓度为50-80%乙醇提取1-3次，每次l_3h，合并和过滤所得提取液，回收乙醇，然后将所得滤液减压浓缩至60°C下相对密度1.15-1.25的浓缩液I，备用； (2)按照选定重量份数称取熟地黄和牛膝加入6-10倍药物重量的纯化水提取1-3次，每次1-3小时，合并和过滤所得提取液，然后将所得滤液减压浓缩至80°C下相对密度1.10-1.20的浓缩液II，备用； (3)按照选定重量份数称取丹参加入6-10倍药物重量的纯化水提取1-3次，每次1-3小时，合并和过滤所得提取液，将所得滤液减压浓缩至60°C下相对密度1.15-1.25的浓缩液，并加入50-80%乙醇醇沉，取上清液回收乙醇，减压浓缩至60°C下相对密度1.10-1.20的浓缩液III，备用； (4)合并上述浓缩液1、II和III，加入按照选定重量份数称取的生物碳酸钙和适量常规辅料，干燥，得浸膏粉，然后将获得浸膏粉与按照选定重量份数称取的酪蛋白磷酸肽混合均匀，然后按照常规工艺制成临床上可接受的剂型。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)按照选定重量份数称取淫羊藿加入10倍药物重量的质量浓度为75%乙醇提取2次，每次1.5h，合并提取液并过滤，回收乙醇并减压浓缩至60°C下相对密度1.20的浓缩液I，备用； (2)按照选定重量份数称取熟地黄和牛膝加入纯化水提取2次，第一次加10倍药物重量的纯化水提取2h，第二次加8倍药物重量的纯化水提取lh，合并提取液并过滤，浓缩至80°C下相对密度1.15的浓缩液II，备用； (3)按照选定重量份数称取丹参加入纯化水提取2次，第一次加10倍药物重量的纯化水提取2h，第二次加8倍药物重量的纯化水提取lh，过滤、减压浓缩至60°C下相对密度1.20的浓缩液，并加入70%乙醇醇沉，取上清液回收乙醇，将所得沉淀物减压浓缩至60°C下相对密度1.15的浓缩液III，备用； (4)合并上述浓缩液1、II和III，加入按照选定重量份数称取的生物碳酸钙和适量常规辅料，干燥，得浸膏粉，然后将获得浸膏粉与按照选定重量份数称取的酪蛋白磷酸肽混合均匀，然后按照常规工艺制成临床上可接受的剂型。
5.一种具有增加骨密度作用的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的原料药组成为:淫羊藿提取物1-5重量份、熟地黄提取物1-5重量份、丹参提取物1-5重量份、牛膝提取物1-5重量份、生物碳酸钙1-10重量份和酪蛋白磷酸肽1-5重量份。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的原料药组成为:淫羊藿提取物5重量份、熟地黄提取物3重量份、丹参提取物3重量份、牛膝提取物3重量份、生物碳酸钙5重量份和酪蛋白磷酸肽3重量份。
7.一种制备权利要求5或6所述的药物组合物的方法，其特征在于，按选定重量份数称取淫羊藿提取物、熟地黄提取物、丹参提取物、牛膝提取物、生物碳酸钙和酪蛋白磷酸肽混合均匀，加入常规辅料，按照常规工艺制成临床上可接受的剂型。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，还包括制备得到所述淫羊藿提取物、熟地黄提取物、丹参提取物和牛膝提取物的步骤，具体为: 所述淫羊藿提取物按照如下方法提取获得:取所述淫羊藿加入6-10倍药物重量的质量浓度为50-80%乙醇提取1-3次，每次l_3h，过滤和合并所得提取液，回收乙醇，真空干燥，并粉碎成细粉，即得； 所述熟地黄提取物按照如下方法提取获得:取所述熟地黄加入6-10倍药物重量的纯化水提取1-3次，每次1-3小时，过滤和合并所得提取液，浓缩所得提取液，然后加入适量常规辅料，喷雾干燥，即得； 所述丹参提取物按照如下方法提取获得:取所述丹参加入6-10倍药物重量的纯化水提取1-3次，每次1-3小时，过滤所得提取液，并减压浓缩至60°C下相对密度为1.15-1.25的浓缩液，按比例向所述浓缩液中加入质量浓度50% -80%乙醇醇沉，取上清液回收乙醇，真空干燥、粉碎成细粉，即得； 所述牛膝提取物按照如下方法提取获得:取所述牛膝加入6-10倍药物重量的纯化水提取1-3次，每次0.5-2h，过滤和合并所得提取液，浓缩所得滤液，并加入适量常规辅料，喷雾干燥，即得。
9.根据权利要求1、2、5或6所述的药物组合物或根据权利要求3、4、7或8所述的方法制备的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物添加常规辅料，按照常规工艺制成临床上可接受的胶囊剂、片剂、颗粒剂、合剂、煎膏剂、丸剂、冲剂、滴丸、茶剂、酊剂、酒剂、饮料、糖果或烘焙食品。
10.由权利要求1、2、5或6所述的药物组合物添加常规辅料，按照常规工艺制备得到的药物制剂、保健食品或食品。
11.权利要求1、2、5或6所述的药物组合物在制备具有增加骨密度作用的药物或保健食品以及制备防治骨质疏松症的药物、保健食品或食品中的用途。
【文档编号】A61K38/17GK104127861SQ201410373311
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年7月31日 优先权日:2014年7月31日
【发明者】王丽菊, 洪绯, 罗志毅, 林小红, 郑玉清 申请人:漳州片仔癀药业股份有限公司