专利名称：具有增加骨密度功能的药物组合物及制备和质量控制方法
技术领域：
本发明涉及一种具有增加骨密度功能的药物组合物及其制备方法和质量控制方法。
背景技术：
骨质疏松是指骨骼中单位体积内骨量减少、骨组织显微结构异常、骨脆性增加、容易发生骨折的一种疾病，表现为腰酸背疼、腿抽筋、驼背、变矮、严重的容易骨折且不易愈合。骨质疏松是以骨量减少为特征的，而反映骨量的主要指标是骨矿密度，通常称骨密度(BMD)。骨密度的测量是评价骨质丢失，诊断骨质疏松的重要手段之一。有实验结果显示骨质疏松症人群各部位骨密度明显低于正常对照组。
骨质疏松症(OP)在全世界常见病、多发病中的地位逐渐上升至第7位，患病人数超过2亿。全球用于骨质疏松症及其相关并发症治疗的费用超过250亿美元。中国目前每14人中就有1人患有不同程度的骨质疏松症。其中50-60岁的人发病率为21％，60-70岁的人发病率为58％，70-80岁的人发病率几乎为100％，尤其是绝经后的妇女发病率更高。估计中国有6000-7000万患者，每年医疗费用保守估计为150万元。随着社会的发展，世界人口老龄化的趋势越来越明显，由于人口老龄化与OP的发生率呈明显正相关，可以预计今后OP的发病率将会逐年增高，因此OP目前已成为全球性的公共卫生问题之一。
经检索，我国已获批准文号的具有增加骨密度的保健食品有中研通牌参酮片、珍奥力国胶囊、盈绰雅牌盈绰雅胶囊、银龄牌银龄美胶囊、银龄牌壳茸胶囊、一品牌节节乐胶囊、欣姿伴侣牌柏康软胶囊、维美健牌大豆异黄酮片、维佳牌异黄酮胶囊、天狮牌营养高钙冲剂、天辰广润牌乐活钙咀嚼片、索莱尔牌多元泰胶囊、时间晶体牌胶原蛋白粉、身心芳舒胶囊、赛而牌健宝恩胶囊、赛天仙牌牦牛骨髓壮骨粉、诺康莱牌钙镁片、乃捷尔牌捷尔金美胶囊、梦之旅牌维骨康颗粒、年轻态牌劲骨胶囊等、美丽维她牌艾索菲胶囊、绿香园牌牦牛壮骨颗粒(低糖型)等。统计数字显示，目前市场上增加骨密度的保健食品为数不多。同时，人们对钙缺乏危害的认识在逐步加深，对具有“增加骨密度”产品的需求越来越多，而目前治疗和防治骨质疏松的药物主要有钙制剂、二磷酸盐类、雌激素、雄激素、维生素D3类、降钙素及激素替代疗法。
综上，随着全球老龄化，越来越多的人们将会面临随着年纪增大而钙流失严重的健康问题，其结果则是导致骨密度减少，引起骨质疏松。因此，针对人口老龄化钙普遍流失而引起的骨质疏松，以预防为主要目的，选用具有明确增加骨密度作用的原料，对人体无毒副作用，有增加骨密度的保健功能，且价格低廉，开发以增加骨密度为主要功能的保健食品还有较好的新产品开发市场前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有增加骨密度功能的药物组合物。
本发明的另一目的是提供该药物组合物制剂的制备方法及质量控制指标。
本发明的药物是由下列重量份数的原料组成骨碎补10～50重量份、升麻10～50重量份、D-氨基葡萄糖盐酸盐1～20重量份、硫酸软骨素1～10重量份、柠檬酸钙1～10重量份、酪蛋白磷酸肽0.1～5重量份、大豆异黄酮0.5～5重量份、珍珠粉0.1～5重量份、碳酸钙1～30重量份。
本发明的药物的配方最佳组方重量份数的原料是骨碎补340重量份、升麻340重量份、D-氨基葡萄糖盐酸盐130重量份、硫酸软骨素70重量份、柠檬酸钙60重量份、酪蛋白磷酸肽18重量份、大豆异黄酮36重量份、珍珠粉20重量份、碳酸钙156重量份。
本发明具有增加骨密度功能的药物组合物，以上基础方中还可加入千年健1～10重量份、天山雪莲1～10重量份、五加皮1～10重量份、牛膝1～10重量份、巴戟天1～10重量份、仙茅1～10重量份、杜仲1～10重量份、制何首乌1～10重量份、龟甲1～10重量份、香加皮1～10重量份、桑寄生1～10重量份、鹿角1～10重量份、鹿茸1～5重量份、鹿衔草1～10重量份、淫羊藿1～10重量份、续断1～10重量份、槲寄生1～10重量份中的至少一种。
本发明具有增加骨密度功能的药物组合物是由下述方法制成的选择原料药
骨碎补10～50重量份、升麻10～50重量份、D-氨基葡萄糖盐酸盐1～20重量份、硫酸软骨素1～10重量份、柠檬酸钙1～10重量份、酪蛋白磷酸肽0.1～5重量份、大豆异黄酮0.5～5重量份、珍珠粉0.1～5重量份、碳酸钙1～30重量份。
先将骨碎补、升麻分别进行除杂、洗净，干燥，然后用30～70％乙醇回流提取1～4次，每次加醇量为药材5～20倍量，每次0.5～2小时，过滤，合并提取液，将提取液浓缩后干燥，得干浸膏粉碎成粉末或直接得干浸膏粉末，备用；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合，混合均匀后，加入常规辅料制成临床可接受的制剂。
按[《中药药剂学》(供中药类专业用)，上海科学技术出版，1997年12月第一版；《药物制剂研究开发与生产新工艺技术应用大全》，当代中国音像出版社]常规方法、常用辅料制成临床可接受的制剂。
本发明具有增加骨密度功能的药物组合物优选制法为选择原料药骨碎补10～50重量份、升麻10～50重量份、D-氨基葡萄糖盐酸盐1～20重量份、硫酸软骨素1～10重量份、柠檬酸钙1～10重量份、酪蛋白磷酸肽0.1～5重量份、大豆异黄酮0.5～5重量份、珍珠粉0.1～5重量份、碳酸钙1～30重量份。
先将骨碎补、升麻分别进行除杂、洗净，干燥，然后用30～70％乙醇回流提取1～4次，每次加醇量为药材5～20倍量，每次0.5～2小时，过滤，合并提取液，将提取液浓缩后干燥，得干浸膏粉碎成粉末或直接得干浸膏粉末，备用；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合，混合均匀后按常规方法制成颗粒剂或散剂或片剂或胶囊剂。
本发明具有增加骨密度功能的药物组合物优选制法为选择原料药骨碎补10～50重量份、升麻10～50重量份、D-氨基葡萄糖盐酸盐1～20重量份、硫酸软骨素1～10重量份、柠檬酸钙1～10重量份、酪蛋白磷酸肽0.1～5重量份、大豆异黄酮0.5～5重量份、珍珠粉0.1～5重量份、碳酸钙1～30重量份。
先将骨碎补、升麻分别进行除杂、洗净，干燥，然后用30～70％乙醇回流提取1～4次，每次加醇量为药材5～20倍量，每次0.5～2小时，过滤，合并提取液，将提取液浓缩后喷雾干燥，得干浸膏粉末；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合，混合均匀，制粒。再将微晶纤维素0.1～20重量份和硬脂酸镁0.01～5重量份加入上述制好的颗粒中，混合均匀，压片，最后加入胃溶型薄膜包衣预混剂0.1～25重量份进行薄膜包衣，即可得到片剂。
本发明具有增加骨密度功能的药物组合物最佳制法为选择原料药骨碎补340重量份、升麻340重量份、D-氨基葡萄糖盐酸盐130重量份、硫酸软骨素70重量份、柠檬酸钙60重量份、酪蛋白磷酸肽18重量份、大豆异黄酮36重量份、珍珠粉20重量份、碳酸钙156重量份。
先将骨碎补、升麻分别进行除杂、洗净，干燥，然后用50％乙醇回流提取2次，每次加醇量为药材10倍量，每次1.5小时，过滤，合并提取液，将提取液浓缩后喷雾干燥，得干浸膏粉末；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合，混合均匀，制粒。再将微晶纤维素14重量份和硬脂酸镁3重量份加入上述制好的颗粒中，混合均匀，压片，最后加入胃溶型薄膜包衣预混剂21重量份进行薄膜包衣，即可得到片剂。
本发明具有以下技术效果1、本品采用中西医相结合的原理，该产品的配方思路根据中医“肾主骨生髓”的理论，从肾虚角度入手，选用的中药骨碎补有补肾壮骨、强筋壮骨的功效，同时辅以具有抗骨质疏松活性的升麻，两者协同作用改善骨质增加骨密度，运用中医药各原料间的配伍关系组方，从而达到增加骨密度的作用；并用D-氨基葡萄糖盐酸盐和硫酸软骨素可以保护关节软骨；选用柠檬酸钙、珍珠粉和碳酸钙作为钙源，预防和缓解骨量丢失以防止骨折的发生，维持骨强度；同时补充酪蛋白磷酸肽促进人体对钙有较好的的吸收；配方中大豆异黄酮，具有增强激素作用，可以促进成骨细胞增殖分化。总之，本配方考虑到补钙、保护关节软骨和促进骨细胞增殖等三方面因素基础上进行组方的。使该配方可以在不同环节上发挥增加骨密度的综合作用。本配方既从中医角度，又从现代营养学和现代药理学角度进行组方，以达到双管齐下增加骨密度的作用。
2、本发明生产加工简单易行，符合现代人的快节奏的生活；同时实现了工业化生产。
试验例为表明本发明的药物的安全性及增加骨密度的效果，进行了该药物的相关性实验，具体如下增加骨密度动物试验1.材料和方法1.1试验动物及环境体重71.02±4.23克的清洁级雄性SD大鼠50只，购自南华大学动物学部，实验动物生产许可证号SCXK(湘)2004-0009。实验期间实验环境温度23～24℃，湿度54-58％。实验动物使用许可证号为SYXK(湘)2003-0002号。
1.2剂量选择与受试物给予方式低钙饲料配方(克％)酪蛋白10.0，黄豆粉15.0，小麦粉54.0，花生油4.0，纤维素2.0，AIN-76混合维生素1.0，氯化胆碱0.2，DL-蛋氨酸0.2，淀粉11.0，加入CaCO3使饲料钙含量达到150mg/100g，作为低钙饲料(实测低钙饲料含钙量为152.99mg/100g)。
样品(试验用药物)骨碎补340重量份、升麻340重量份、D-氨基葡萄糖盐酸盐130重量份、硫酸软骨素70重量份、柠檬酸钙60重量份、酪蛋白磷酸肽18重量份、大豆异黄酮36重量份、珍珠粉20重量份、碳酸钙156重量份。先将骨碎补、升麻分别进行除杂、洗净，干燥，然后用50％乙醇回流提取2次，每次加醇量为药材10倍量，每次1.5小时，过滤，合并提取液，将提取液浓缩后喷雾干燥，得干浸膏粉末；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合，混合均匀，制粒。再将微晶纤维素14重量份和硬脂酸镁3重量份加入上述制好的颗粒中，混合均匀，压片，最后加入胃溶型薄膜包衣预混剂21重量份进行薄膜包衣，即可得到片剂(规格0.6g/片)。用药用聚乙烯瓶包装，可得成品。
服用方法每日3次，每次3片，成人按60kg计，折合剂量为0.09g/kg.bw。
据人体口服推荐量，设样品低、中、高剂量分别为0.45g/kg.bw、0.90g/kg.bw、2.70g/kg.bw(分别相当于人体推荐剂量的5、10、30倍)，碳酸钙对照组给予0.878g/kg.bw剂量的碳酸钙(相当于样品高剂量的含钙量)。样品配制时，低、中、高剂量分别取样品4.5g、9.0g、27.0g加去离子水至100ml，碳酸钙对照组取8.78g碳酸钙家去离子水至100ml，低钙对照组予以等体积的去离子水，分别给予受试动物灌胃，每天灌胃一次，灌胃体积为1.0ml/100g.bw。
自试验开始，各组动物均单笼饲养，喂饲低钙饲料料，灌胃给予各自的受试液，饮用去离子水，记录进食量。共12周。
1.3主要仪器1.3.1原子吸收分光光度仪(GBC Avanta M9-126型)。
1.3.2 SD-1000C骨矿物质测量仪(核工业北京地质研究院仪器中心)。
1.4实验方法1.4.1动物生长发育指标每周称量体重和身长。
1.4.2代谢实验给予该产品4周后，将大鼠置不锈钢代谢笼中进行三天代谢实验，收集72小时粪、尿和饲料样品，经硝酸和高氯酸混合酸消化后，用原子吸收分光光度仪测定含钙量，每次测定均以国家技术监督局批准的GBW 07604杨树叶作为质控物质。
1.4.3股骨骨密度测定实验结束时，断颈处死大鼠，剥离右股骨，经105℃烤箱中烤至恒重，冷却至室温后，测量股骨中点处和远心端的骨宽度(BW)、骨矿物质含量(BMC)和骨密度(BMD)。
1.4.4骨钙含量测定称量股骨的总重量后，放入经盐酸处理干燥清洁的三角瓶中，加入硝酸-高氯酸(4∶1)混合酸8ml，消化后，用去离子水定容，用原子吸收分光光度仪测定，每次测定用国家技术监督局批准的GBW 07604杨树叶作为质控物质。
1.5实验数据统计采用SPSS软件进行方差分析，结果系以平均值±标准差表示 1.6结果判定给予受试物组的骨钙含量或骨密度显著高于低钙对照组相比没有显著差异，钙的吸收率不低于碳酸钙对照组，可判定该受试物具有增加骨密度的作用。
2结果2.1样品对大鼠体重的影响，结果见表1。实验前各组大鼠的初始体重没有显著差异(P＞0.05)；实验后各剂量实验组的体重和体重增加值于低钙对照组相比没有显著差异(P＞0.05)，高剂量实验组大鼠的终体重及其碳酸钙对照组相比没有显著差别(P＞0.05)。
表1 样品对大鼠体重的影响
2.2样品对大鼠身长的影响，结果见表2。实验前各组大鼠的起始身长没有显著性差异(P＞0.05)；实验后，碳酸钙对照组、高剂量实验组的终身长和身长净增加值显著高于低钙对照组(P＜0.05或P＜0.01)；高剂量实验组大鼠的终身长及其净增加值与碳酸钙对照组相比没有显著差别(P＞0.05)。
表2 样品对大鼠身长的影响
2.3样品对大鼠股骨长度和骨密度的影响，结果见表3。高剂量实验组大鼠的股骨长度、股骨中心骨密度、股骨远心端骨密度与相应的碳酸钙对照组相比，没有显著差异(P＞0.05)；高级量试验组大鼠股骨长度显著大于低钙对照组(P＜0.01)，高剂量实验组大鼠股骨中心骨密度和股骨远心端骨密度显著大于低钙对照组(P＜0.01)。
表3 样品对大鼠股骨长度和骨密度的影响
2.4样品对大鼠股骨重量和钙含量的影响，结果见表4。高剂量组大鼠的股骨重量显著大于低钙对照组(P＜0.05)，高剂量实验组大鼠的股骨重量与相应的碳酸钙对照组相比没有显著差异(P＞0.05)；高剂量组大鼠的股骨钙含量及总钙量显著大于低钙对照组(P＜0.05或P＜0.01)，高剂量实验组大鼠的股骨钙含量及总钙量与相应的碳酸钙对照组相比没有显著差异(P＞0.05)。
表4 样品对大鼠股骨重量、骨钙含量及总钙量的影响
2.5样品对大鼠摄入钙、粪钙和尿钙的影响，结果见表5。低、中、高剂量实验组大鼠摄入钙显著高于低钙对照组(P＜0.01)；低、中、高剂量组大鼠粪钙和尿钙钙显著高于低钙对照组(P＜0.01)；高剂量实验组大鼠的摄入钙、粪钙和尿钙排出量与相应的碳酸钙对照组相比没有显著差异(P＞0.05)。
表5 样品对大鼠摄入钙、粪钙和尿钙的影响
2.6样品对大鼠表观吸收率和钙存留率的影响，结果见表6。中、高剂量实验组和碳酸钙对照组大鼠的表观吸收率和钙存留率显著低于低钙对照组(P＜0.01)；高剂量实验组钙的表观吸收率和钙的存留率与相应的碳酸钙对照组相比没有显著差异(P＞0.05)。
表6 样品对大鼠钙代谢的影响
表观吸收率(％)＝(摄入钙-粪钙)/摄入钙×100；钙存留率(％)＝(摄入钙-粪钙-尿钙)/摄入钙×1003.小结以0.45g/kg.bw、0.90g/kg.bw、2.70g/kg.bw剂量的样品给大鼠灌胃十二周后的结果表明实验组大鼠的身长和身长净增加值、股骨长度、股骨中心及远心端的骨密度、股骨重量、股骨含钙量及总钙量、摄入钙、粪钙、尿钙含量显著高于低钙对照组，钙表观吸收率和钙存留率显著低于低钙对照组，差异具有显著性(P＜0.01或P＜0.05)。高剂量实验组大鼠的以上各项指标与相应的碳酸钙对照组比较没有显著差异(P＞0.05)。提示样品有增加大鼠骨密度的作用。
功效成分检验方法A1钙按照GB/T 5009.92-2003《食品中钙的测定》方法测定A2 D-氨基葡萄糖的测定A2.1磷酸盐缓冲液将1.0ml的磷酸(分析纯)加到2L水中，搅拌均匀；然后用NaOH调节Ph值至3.0。
A2.2流动相磷酸缓冲溶液与乙腈(3∶2)比例混合，超声波处理15分钟，用0.5μm的漏斗(沙型)过滤或更细孔隙漏斗过滤，也可以根据需要对流动相进行调整(高效液相色谱检测系统相关事项(621))A2.3标样的配制将符合USP的D-氨基葡萄糖盐酸盐(RS)准确称量，配制成已知浓度的溶液(约1.0mg/ml)，D-氨基葡萄糖盐酸盐的来源为购自中国生物制品检定所，纯度以100％计。
A2.4待测样的配制准确地称量100mg待测的D-氨基葡萄糖盐酸盐转移到100ml的容量瓶中，加30ml水溶解，振荡溶解，加水稀释至刻度。
A2.5色谱系统(参看高效液相色谱检测系统(621)将高效液相色谱系统的检测调至195nm，配套4.6mm×25cm的色谱柱；流动相流速控制在0.6ml/min。先检测标样，记录下检测过程的反应峰，影响因素尾峰对D-氨基葡萄糖盐酸盐的峰值的干扰不超过2％，并且相同的标样平行检测时误差不超过2％。
A2.6检测方法将等体积(10μl)混合的标样和待测样注入色谱系统，记录检测过程的峰值。通过峰值面积和公式计算C6H13NO3·HCL在D-氨基葡萄糖盐酸盐中的百分含量C/W＝Vs/Vv×100％C符合USP标准的D-氨基葡萄糖盐酸盐标样；W待测样D-氨基葡萄糖盐酸盐的质量Vv是待测样的峰值Vs是标样的峰值注本方法采用美国药典29版进行测定A3硫酸软骨素的测定按中华人民共和国卫生部《药品标准》二部第六册(生化药品第一分册)的方法执行。
A4检测标准
具体实施例方式下面通过具体的实施例进一步说明本发明的工艺实施例1
①将骨碎补100g、升麻100g、D-氨基葡萄糖盐酸盐10g、硫酸软骨素10g、柠檬酸钙10g、酪蛋白磷酸肽1g、大豆异黄酮5g、珍珠粉1g、碳酸钙10g为原料。
②先将①中骨碎补、升麻分别进行除杂、洗净，干燥，然后用70％乙醇回流提取1次，加醇量为药材5倍量，提取2小时，收集提取液，浓缩后减压干燥，得干浸膏，粉碎成细粉，备用；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合均匀，得混合粉。
③将②中混合粉制成胶囊剂，即可。
实施例2①将骨碎补50g、升麻50g、D-氨基葡萄糖盐酸盐20g、硫酸软骨素10g、柠檬酸钙10g、酪蛋白磷酸肽5g、大豆异黄酮5g、珍珠粉5g、碳酸钙30g为原料。
②先将①中骨碎补、升麻分别进行除杂、洗净，干燥，然后用50％乙醇回流提取2次，加醇量为药材10倍量，提取1.5小时，收集提取液，浓缩后减压干燥，得干浸膏，粉碎成细粉，备用；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合均匀，得混合粉。
③将②中混合粉用水直接泛丸后干燥，制成0.2g丸剂。
实施例3①将骨碎补25g、升麻25g、D-氨基葡萄糖盐酸盐10g、硫酸软骨素5g、柠檬酸钙5g、酪蛋白磷酸肽2.5g、大豆异黄酮2.5g、珍珠粉2.5g、碳酸钙15g为原料。
②先将①中骨碎补、升麻分别进行除杂、洗净，干燥，然后用60％乙醇回流提取3次，每次加醇量为药材15倍量，每次0.5小时，收集提取液，浓缩后喷雾干燥，得干浸膏粉末，备用；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合均匀，得混合粉。
③将②中混合粉制成胶囊剂，即可。
实施例4①将骨碎补100g、升麻100g、D-氨基葡萄糖盐酸盐50g、硫酸软骨素25g、柠檬酸钙25g、酪蛋白磷酸肽5g、大豆异黄酮15g、珍珠粉5g、碳酸钙30g为原料。
②先将①中骨碎补、升麻分别进行除杂、洗净，干燥，然后用30％乙醇回流提取4次，每次加醇量为药材20倍量，每次1小时，收集提取液，浓缩后喷雾干燥，得干浸膏粉末，备用；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合均匀，得混合粉。
③将②中混合粉制成颗粒，60℃干燥，加入50g交联聚维酮、10g硬脂酸镁压片，即可。
实施例5①将骨碎补170g、升麻170g、D-氨基葡萄糖盐酸盐65g、硫酸软骨素35g、柠檬酸钙30g、酪蛋白磷酸肽9g、大豆异黄酮18g、珍珠粉10g、碳酸钙78g、千年健5g、天山雪莲5g、五加皮5g为原料。
②先将①中骨碎补、升麻、千年健、天山雪莲、五加皮分别进行除杂、洗净，干燥，然后用50％乙醇回流提取2次，加醇量为药材10倍量，提取1.5小时，收集提取液，浓缩后喷雾干燥，得干浸膏粉末，备用；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合均匀，得混合粉。
③将②中混合粉制成颗粒，60℃干燥，加入30g羧甲基淀粉纳、10g硬脂酸镁压片，即可。
实施例6①将骨碎补350g、升麻350g、D-氨基葡萄糖盐酸盐120g、硫酸软骨素60g、柠檬酸钙50g、酪蛋白磷酸肽30g、大豆异黄酮30g、珍珠粉25g、碳酸钙150g、牛膝8g、巴戟天8g、仙茅8g为原料。
②先将①中骨碎补、升麻、牛膝、巴戟天、仙茅分别进行除杂、洗净，干燥，然后用50％乙醇回流提取2次，加醇量为药材10倍量，提取1.5小时，收集提取液，浓缩后喷雾干燥，得干浸膏粉末，备用；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合均匀，得混合粉。
③将②中混合粉加入45g羟丙甲纤维素压制成块状或大片状，然后再将其破碎成颗粒，加入10g滑石粉或5g微粉硅胶，压片，即可。
实施例7①将骨碎补300g、升麻300g、D-氨基葡萄糖盐酸盐100g、硫酸软骨素50g、柠檬酸钙50g、酪蛋白磷酸肽20g、大豆异黄酮20g、珍珠粉20g、碳酸钙120g、杜仲8g、制何首乌8 g、龟甲8g为原料。
②先将①中骨碎补、升麻、杜仲、制何首乌、龟甲分别进行除杂、洗净，干燥，然后用50％乙醇回流提取2次，加醇量为药材10倍量，提取1.5小时，收集提取液，浓缩后喷雾干燥，得干浸膏粉末，备用；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合均匀，得混合粉。
⑧将②中混合粉制成软胶囊，即可。
实施例8①将骨碎补340g、升麻340g、D-氨基葡萄糖盐酸盐130g、硫酸软骨素70g、柠檬酸钙60g、酪蛋白磷酸肽18g、大豆异黄酮36g、珍珠粉20g、碳酸钙156g、香加皮10g、桑寄生10g、鹿角10g为原料。
②先将①中骨碎补、升麻、香加皮、桑寄生、鹿角分别进行除杂、洗净，干燥，然后用30％乙醇回流提取4次，每次加醇量为药材20倍量，每次1小时，收集提取液，浓缩后喷雾干燥，得干浸膏粉末，备用；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合均匀，制成散剂。
实施例9①将骨碎补400g、升麻400g、D-氨基葡萄糖盐酸盐180g、硫酸软骨素80g、柠檬酸钙70g、酪蛋白磷酸肽40g、大豆异黄酮45g、珍珠粉16g、碳酸钙220g、鹿茸5g、鹿衔草10g、淫羊藿10g为原料。
②先将①中骨碎补、升麻、鹿茸、鹿衔草、淫羊藿分别进行除杂、洗净，干燥，然后用50％乙醇回流提取2次，加醇量为药材10倍量，提取1.5小时，收集提取液，浓缩后喷雾干燥，得干浸膏粉末，备用；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合均匀，得混合粉。
③将②中混合粉加入适量的70％乙醇，制成颗粒，干燥，整粒，制成颗粒剂。
实施例10①将骨碎补120g、升麻110g、D-氨基葡萄糖盐酸盐60g、硫酸软骨素50g、柠檬酸钙20g、酪蛋白磷酸肽10g、大豆异黄酮15g、珍珠粉12g、碳酸钙50g、续断5g、槲寄生5g为原料。
②先将①中骨碎补、升麻、续断、槲寄生分别进行除杂、洗净，干燥，然后用50％乙醇回流提取2次，加醇量为药材10倍量，提取1.5小时，收集提取液，浓缩后喷雾干燥，得干浸膏粉末，备用；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合均匀，得混合粉。
③将②中混合粉可按照常规方法制成锭剂。
实施例11①将骨碎补250g、升麻200g、D-氨基葡萄糖盐酸盐110g、硫酸软骨素100g、柠檬酸钙60g、酪蛋白磷酸肽20g、大豆异黄酮30g、珍珠粉20g、碳酸钙150g为原料。
②先将①中骨碎补、升麻分别进行除杂、洗净，干燥，然后用50％乙醇回流提取2次，加醇量为药材10倍量，提取1.5小时，收集提取液，浓缩后喷雾干燥，得干浸膏粉末，备用；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合均匀，得混合粉。
③将②中混合粉加入适量的70％乙醇，制成颗粒，干燥，整粒，制成颗粒剂。
实施例12①将骨碎补45g、升麻40g、D-氨基葡萄糖盐酸盐18g、硫酸软骨素10g、柠檬酸钙8g、酪蛋白磷酸肽4g、大豆异黄酮4g、珍珠粉4g、碳酸钙25g为原料。
②先将①中骨碎补、升麻分别进行除杂、洗净，干燥，然后用50％乙醇回流提取2次，加醇量为药材10倍量，提取1.5小时，收集提取液，浓缩后喷雾干燥，得干浸膏粉末，备用；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合均匀，得混合粉。
⑧将②中混合粉加入适量的70％乙醇，制成颗粒，干燥，整粒，备用。
④将③中所得的干燥颗粒中加入羧甲基淀粉钠15g和硬脂酸镁1.5g，混合均匀，压片即可。
实施例13①将骨碎补35g、升麻30g、D-氨基葡萄糖盐酸盐12g、硫酸软骨素6g、柠檬酸钙5g、酪蛋白磷酸肽2.5g、大豆异黄酮3g、珍珠粉3g、碳酸钙18g为原料。
②先将①中骨碎补、升麻分别进行除杂、洗净，干燥，然后用50％乙醇回流提取2次，加醇量为药材10倍量，提取1.5小时，收集提取液，浓缩后喷雾干燥，得干浸膏粉末，备用；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合均匀，得混合粉。
③将②中混合粉加入适量的70％乙醇，制成颗粒，干燥，整粒，备用。
④将⑧中所得的干燥颗粒中加入羧甲基淀粉钠15g和硬脂酸镁1.5g，混合均匀，制成胶囊剂即可。
实施例14①将骨碎补340g、升麻340g、D-氨基葡萄糖盐酸盐130g、硫酸软骨素70g、柠檬酸钙60g、酪蛋白磷酸肽18g、大豆异黄酮36g、珍珠粉20g、碳酸钙156g为原料。
②先将①中骨碎补、升麻分别进行除杂、洗净，干燥，然后用50％乙醇回流提取2次，加醇量为药材10倍量，提取1.5小时，收集提取液，浓缩后喷雾干燥，得干浸膏粉末，备用；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合均匀，得混合粉。
③将②中混合粉加入适量的70％乙醇，制成颗粒，干燥，整粒，备用。
④将⑧中所得的干燥颗粒中加入微晶纤维素14g和硬脂酸镁3g，混合均匀，压片，备用。
⑤在④中加入胃溶型薄膜包衣预混剂21g进行薄膜包衣，即可得到薄膜包衣片。
权利要求
1.本发明涉及一种具有增加骨密度功能的药物组合物，特征在于该组合物是由下述原料药制成的骨碎补10～50重量份、升麻10～50重量份、D-氨基葡萄糖盐酸盐1～20重量份、硫酸软骨素1～10重量份、柠檬酸钙1～10重量份、酪蛋白磷酸肽0.1～5重量份、大豆异黄酮0.5～5重量份、珍珠粉0.1～5重量份、碳酸钙1～30重量份。
2.如权利要求1所述的一种具有增加骨密度功能的药物组合物，特征在于该组合物是由下述原料药制成的骨碎补340重量份、升麻340重量份、D-氨基葡萄糖盐酸盐130重量份、硫酸软骨素70重量份、柠檬酸钙60重量份、酪蛋白磷酸肽18重量份、大豆异黄酮36重量份、珍珠粉20重量份、碳酸钙156重量份。
3.如权利要求1、2所述的具有增加骨密度功能的药物组合物，其特征在于还可加入千年健1～10重量份、天山雪莲1～10重量份、五加皮1～10重量份、牛膝1～10重量份、巴戟天1～10重量份、仙茅1～10重量份、杜仲1～10重量份、制何首乌1～10重量份、龟甲1～10重量份、香加皮1～10重量份、桑寄生1～10重量份、鹿角1～10重量份、鹿茸1～5重量份、鹿衔草1～10重量份、淫羊藿1～10重量份、续断1～10重量份、槲寄生1～10重量份中的至少一种。
4.一种具有增加骨密度功能的药物组合物的制备方法，其特征在于该药物组合物是由下述方法制成的选择原料药骨碎补10～50重量份、升麻10～50重量份、D-氨基葡萄糖盐酸盐1～20重量份、硫酸软骨素1～10重量份、柠檬酸钙1～10重量份、酪蛋白磷酸肽0.1～5重量份、大豆异黄酮0.5～5重量份、珍珠粉0.1～5重量份、碳酸钙1～30重量份。先将骨碎补、升麻分别进行除杂、洗净，干燥，然后用30～70％乙醇回流提取1～4次，每次加醇量为药材5～20倍量，每次0.5～3小时，过滤，合并提取液，将提取液浓缩后干燥，得干浸膏粉碎成粉末或直接得干浸膏粉末，备用；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合，混合均匀后，加入常规辅料制成临床可接受的制剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该药物组合物是由下述方法制成的选择原料药骨碎补10～50重量份、升麻10～50重量份、D-氨基葡萄糖盐酸盐1～20重量份、硫酸软骨素1～10重量份、柠檬酸钙1～10重量份、酪蛋白磷酸肽0.1～5重量份、大豆异黄酮0.5～5重量份、珍珠粉0.1～5重量份、碳酸钙1～30重量份。先将骨碎补、升麻分别进行除杂、洗净，干燥，然后用30～70％乙醇回流提取1～4次，每次加醇量为药材5～20倍量，每次0.5～3小时，过滤，合并提取液，将提取液浓缩后干燥，得干浸膏粉碎成粉末或直接得干浸膏粉末，备用；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合，混合均匀后按常规方法制成颗粒剂或散剂或片剂或胶囊剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该药物组合物是由下述方法制成的选择原料药骨碎补10～50重量份、升麻10～50重量份、D-氨基葡萄糖盐酸盐1～20重量份、硫酸软骨素1～10重量份、柠檬酸钙1～10重量份、酪蛋白磷酸肽0.1～5重量份、大豆异黄酮0.5～5重量份、珍珠粉0.1～5重量份、碳酸钙1～30重量份。先将骨碎补、升麻分别进行除杂、洗净，干燥，然后用30～70％乙醇回流提取1～4次，每次加醇量为药材5～20倍量，每次0.5～3小时，过滤，合并提取液，将提取液浓缩后喷雾干燥，得干浸膏粉末；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合，混合均匀，制粒。再将微晶纤维素0.1～20重量份和硬脂酸镁0.01～5重量份加入上述制好的颗粒中，混合均匀，压片，最后加入胃溶型薄膜包衣预混剂0.1～25重量份进行薄膜包衣，即可得到片剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该药物组合物是由下述方法制成的选择原料药骨碎补340重量份、升麻340重量份、D-氨基葡萄糖盐酸盐130重量份、硫酸软骨素70重量份、柠檬酸钙60重量份、酪蛋白磷酸肽18重量份、大豆异黄酮36重量份、珍珠粉20重量份、碳酸钙156重量份。先将骨碎补、升麻分别进行除杂、洗净，干燥，然后用50％乙醇回流提取2次，每次加醇量为药材10倍量，每次1.5小时，过滤，合并提取液，将提取液浓缩后喷雾干燥，得干浸膏粉末；再将D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉；将上述干浸膏粉末与药材细粉混合，混合均匀，制粒。再将微晶纤维素14重量份和硬脂酸镁3重量份加入上述制好的颗粒中，混合均匀，压片，最后加入胃溶型薄膜包衣预混剂21重量份进行薄膜包衣，即可得到片剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物制剂，其特征在于其质量控制指标为钙、D-氨基葡萄糖总黄酮、硫酸软骨素，规定每100g单位制剂含钙(以Ca计)为大于或等于13.0g、含D-氨基葡萄糖总黄酮大于或等于20.5g、含硫酸软骨素大于或等于10.3g。
9.如权利要求1、2、3所述的药物组合物在具有增加骨密度功能的药物中应用。
全文摘要
本发明涉及一种具有增加骨密度功能的药物组合物及其制备方法和质量控制方法。该组合物以骨碎补、升麻、D－氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙为主要原料，先将D－氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、柠檬酸钙、酪蛋白磷酸肽、大豆异黄酮、珍珠粉、碳酸钙粉碎成细粉，再将骨碎补、升麻用乙醇回流提取，浓缩，干燥，得干浸膏粉末，与上述药材细粉混合均匀后制成临床可接受制剂。该组合物的质量控制指标为钙、D－氨基葡萄糖总黄酮、硫酸软骨素，规定每100g单位制剂含钙(以Ca计)为大于或等于13.0g、含D－氨基葡萄糖总黄酮大于或等于20.5g、含硫酸软骨素大于或等于10.3g。
文档编号A61K36/71GK101015682SQ20071001738
公开日2007年8月15日 申请日期2007年2月1日 优先权日2007年2月1日
发明者雷菊芳, 李晓强, 陈丽娟, 张樱山, 朱建英 申请人:甘肃奇正藏药有限公司