一种地佐辛冻干药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种地佐辛冻干药物组合物，使用地佐辛、助溶剂、赋形剂、稳定剂、和酸碱调节剂配制成溶液，经冻干后，得到的冻干组合物。本发明制备的冻干制剂杂质含量低，放置过程中质量稳定，且无有机溶剂，临床使用更安全有效。
【专利说明】一种地佐辛冻干药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属医药制剂【技术领域】，具体而言，涉及一种地佐辛的冻干药物组合物及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 地佐辛是一种强效阿片类镇痛药。地佐辛能缓解术后疼痛，其镇痛强度、起效时 间和作用持续时间与吗啡相当。地佐辛为白色或类白色结晶性粉末，无臭，甲醇、乙醇或冰 醋酸中溶解，在丙酮、乙酸乙酯或氯仿中略溶，在水中几乎不溶，对高温、氧化等环境较为敏 感。
[0003] 地佐辛注射液已上市多年，欧洲专利EP0180303B1公布的处方中含有抗氧剂和大 量的丙二醇。丙二醇毒性和刺激性较小，但具有溶血性，且能加重地佐辛不良反应；产品灭 菌后存放过程中杂质增加、颜色变深，不利于临床使用。
【发明内容】
[0004] 本发明提供了一种地佐辛冻干药物组合物及其制备方法。该组合物以稳定的固态 组合物存在，能大大提高了其在贮存、运输过程中的稳定性，无丙二醇，从而增加临床安全 性。
[0005] 本发明的目的是提供一种地佐辛冻干药物组合物。
[0006] 本发明的另一个目的是提供上述地佐辛冻干药物组合物的制备方法。
[0007] 具体地说，本发明提供了一种地佐辛的冻干药物组合物，其包括以下物质，份数按 照重量份计算：
[0008] 地佐辛5?20份
[0009] 助溶剂3?30份 [0010] 赋形剂5?80份
[0011] 稳定剂0. 05?1. 0份
[0012] 和酸碱调节剂。
[0013] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛的冻干药物组合物， 其包括以下物质，份数按照重量份计算：
[0014] 地佐辛5?10份
[0015] 助溶剂3?10份
[0016] 赋形剂5?50份
[0017] 稳定剂0? 05?0? 25份
[0018] 和酸碱调节剂。
[0019] 在本发明的实施方案中，本发明提供的地佐辛冻干药物组合物，其中，所述的助溶 齐IJ选自乳酸、或枸橼酸中的一种或者是两者，优选的助溶剂为乳酸。
[0020] 在本发明的实施方案中，本发明提供的地佐辛冻干药物组合物，其中，所述的赋形 剂选自甘露醇、右旋糖酐40、乳糖、海藻糖、葡萄糖、环糊精、或甘氨酸中的一种或多种，优选 的赋形剂为甘露醇。
[0021] 在本发明的实施方案中，本发明提供的地佐辛的冻干药物组合物，其中，所述的稳 定剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、或L-半胱氨酸中的一种或多种，优选的稳定 剂为焦亚硫酸钠。
[0022] 在本发明的实施方案中，本发明提供的地佐辛的冻干药物组合物，其中，所述的酸 碱调节剂的用量是由组合物的pH的目标范围决定的，在制备过程中，用酸碱调节剂将组合 物的pH值调节到3. 5?5. 0。酸碱调节剂选自用于药物制剂的合适的酸碱调节剂，包括氢 氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、或磷酸氢二钠中的一种或多种，优选氢氧化钠。
[0023] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛的冻干药物组合物， 其包括以下物质，份数按照重量份计算：
[0024] 地佐辛5?10份
[0025] 助溶剂3?10份
[0026] 赋形剂5?50份
[0027] 稳定剂0? 05?0? 25份
[0028] 和酸碱调节剂；
[0029] 其中，所述的助溶剂选自乳酸、或枸橼酸中的一种或者是两者，优选的助溶剂为乳 酸；
[0030] 所述的赋形剂选自甘露醇、右旋糖酐40、乳糖、海藻糖、葡萄糖、环糊精、或甘氨酸 中的一种或多种，优选的赋形剂为甘露醇；
[0031] 所述的稳定剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、或L-半胱氨酸中的一种或 多种，优选的稳定剂为焦亚硫酸钠；
[0032] 用酸碱调节剂将组合物的pH值调节到3. 5?5. 0 ;而且，酸碱调节剂选自氢氧化 钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、或磷酸氢二钠中的一种或多种，优选氢氧化钠。
[0033] 在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛的冻干药物组合 物，其包括以下物质，份数按照重量份计算：
[0034] 地佐辛5?10份
[0035] 乳酸3?10份
[0036] 甘露醇5?50份
[0037] 焦亚硫酸钠0? 05?0? 25份
[0038] 和氢氧化钠；
[0039] 其中，用氢氧化钠将组合物的pH值调节到3. 5?5. 0。
[0040] 另一方面，本发明提供了上述地佐辛冻干药物组合物的制备方法，包括以下步 骤：是将至少一种助溶剂溶解在充氮气的注射用水中（水中含氧量小于或等于3. 5ppm或 3. 5mg/L)，加入地佐辛，待完全溶解后再加入赋形齐IJ、稳定剂，用酸碱调节剂调节pH至目标 范围后将该溶液过滤后，将溶液装入冷冻干燥容器中，冷冻干燥，得到地佐辛冻干组合物。
[0041] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了上述地佐辛冻干药物组合物的制 备方法，使用部分注射用水，加入助溶剂，再加依次加入地佐辛、赋形剂和稳定剂，溶解后将 注射用水补加至全量，酸碱调节剂调节pH至目标范围内，将该溶液过滤后，溶液装入冷冻 干燥容器中，冷冻干燥，得到本发明的地佐辛冻干药物组合物。
[0042] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的上述地佐辛冻干药物组合物的制 备方法，其中，所述部分注射用水的体积为冻干前总配液体积的50体积％。
[0043] 在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供了上述地佐辛冻干药物组合物 的制备方法，取配制总体积50%充氮气的注射用水（水中含氧量小于或等于3. 5ppm或 3. 5mg/L)，水温控制在60°C以下，开启搅拌器，将助溶剂加入配料罐中，搅拌使完全溶解，再 入地佐辛，搅拌使溶解，再加入赋形剂、稳定剂搅拌溶解后，补加注射用水至全量，加lmol/L 氢氧化钠溶液调节药液的pH值至3. 5?5. 0之间，加入活性炭吸附15min后脱碳，取样进 行中间体药液的pH值及含量测定；中间体检测合格后，进行过滤，灌装，加塞，冷冻干燥，得 到最终的冻干制剂。
[0044] 在本发明的实施方案中，本发明提供的上述地佐辛冻干药物组合物的制备方法， 其中，冻干过程为：冻干温度控制_50°C?-35°C 1?3小时，然后缓慢升温，低温真空干燥 约12?15小时，再继续升温至10°C，真空干燥2?4小时，使冻干品温度达到标准要求，冻 干水分控制在5%以内。
[0045] 本发明所得到的地佐辛冻干药物组合物盛装在现有用于药学领域的冻干制剂的 容器中，可以得到地佐辛的冻干粉针制剂。
[0046] 与现有技术相比，本发明的地佐辛冻干药物组合物处方中无有机溶剂，稳定性放 置过程中杂质较低，颜色未发生明显变化，临床使用安全性较高。
【具体实施方式】
[0047] 通过以下具体的实施例，可以帮助阅读者更好的理解本发明，但以下例子不能理 解为用于限定本发明，在本发明的方法前提下对本发明的简单改造也属于本发明的保护范 围。
[0048] 实施例1 :
[0049]
【权利要求】
1. 一种地佐辛冻干药物组合物，所述地佐辛冻干药物组合物包括按照重量份数计算的 以下物质：地佐辛5?20份、助溶剂3?30份、赋形剂5?80份、稳定剂0. 05?1. 0份以 及酸碱调节剂。
2. 根据权利要求1所述的地佐辛冻干药物组合物，其中，所述地佐辛冻干药物组合物 包括按照重量份数计算的以下物质：地佐辛5?10份、助溶剂3?10份、赋形剂5?50份、 稳定剂〇. 05?0. 25份以及酸碱调节剂。
3. 根据权利要求1所述的地佐辛冻干药物组合物，其中，所述赋形剂选自甘露醇、右旋 糖酐40、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、环糊精、或甘氨酸中的一种或多种，优选地，选自甘露 醇。
4. 根据权利要求1所述的地佐辛冻干药物组合物，其中，所述助溶剂选自乳酸、或枸橼 酸中的一种或两种，优选地，选自乳酸。
5. 根据权利要求1所述的地佐辛冻干药物组合物，其中，所述稳定剂选自焦亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、或维生素 C中的一种或多种，优选地，选自焦亚硫酸钠。
6. 根据权利要求1所述的地佐辛冻干药物组合物，其中，所述酸碱调节剂选自氢氧化 钠、碳酸钠、碳酸氢钠、或磷酸氢二钠中的一种或多种，优选地，选自氢氧化钠。
7. 根据权利要求1所述的地佐辛冻干药物组合物，其中，所述酸碱调节剂的用量使得 该药物组合物的最终pH值为3. 5?5. 0。
8. -种用于制备如权利要求1-7中任一项所述的地佐辛冻干药物组合物的方法，包括 如下步骤： 将助溶剂溶解在充氮气的注射用水中，加入地佐辛，待完全溶解后再加入赋形剂、稳定 齐?，用酸碱调节剂调节pH后，过滤，冷冻干燥，得到所述地佐辛冻干药物组合物。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中，所述方法包括如下步骤： 使用部分注射用水，加入助溶剂，再依次加入地佐辛、赋形剂和稳定剂，溶解后将注射 用水补加至全量，酸碱调节剂调节pH过滤，冷冻干燥，得到所述地佐辛冻干药物组合物。
10. 根据权利要求9所述的制备方法，其中，所述部分注射用水的体积为冻干前总配液 体积的50%。
【文档编号】A61K9/19GK104257615SQ201410470463
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月15日 优先权日:2014年9月15日
【发明者】顾文斐, 董志奎, 李浩冬, 路显锋 申请人:扬子江药业集团有限公司