一种他克莫司混悬型滴眼液及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种他克莫司混悬型滴眼液的制备方法。该方法包括将他克莫司溶于有机溶剂中，通过微孔滤膜过滤除菌；将除菌过滤后的他克莫司有机溶液加入注射用水中，析出合适粒径的他克莫司微粒，采用切向流超滤装置置换溶剂，除去有机溶剂残留，得到无菌的他克莫司微粒悬浊液；再与经灭菌后的其余辅料的溶液混合均匀制得。本发明方法制备的他克莫司混悬型滴眼液，无菌和粒径均符合要求，可以有效增强药物在眼中的滞留性；且本发明工艺简单合理，适于放大生产。
【专利说明】一种他克莫司混悬型滴眼液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种混悬型滴眼液的制备方法，具体涉及他克莫司混悬型滴眼液的制 备方法，属于药物制剂【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 结膜炎是眼科最常见和多发的疾病，是结膜组织在外界和机体自身因素的作用而 发生的炎性反应的统称。虽然结膜炎本身对视力影响并不严重，但是当其炎症波及角膜或 引起并发症时，可导致视力的损害。目前已有多种滴眼液上市，比如妥布霉素滴眼液、他克 莫司滴眼液、奥洛他定滴眼液、酮替芬滴眼液等；其中有些药物是水溶性的，比如妥布霉素， 奥洛他定等，有些药物水溶性很差，比如他克莫司；水溶性差的药物在制备混悬型滴眼液 时，需要控制粒径，并且滴眼液制剂对无菌要求很高，所以灭菌方法会影响到滴眼液制剂最 终的质量。
[0003] 目前在滴眼液制备中常用的降低粒径的方法，主要有气流粉碎、球磨粉碎、冷冻干 燥等方法。常用的灭菌方法有干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤除菌法、辐射灭菌法等。
[0004] 他克莫司（Tacrolimus，FK506)是一种疏水性大环内酯类免疫抑制剂，体外应用 显示其免疫抑制作用是环孢素的10-100倍，临床上已广泛应用于治疗移植排斥和自身免 疫性疾病，2008年日本批准他克莫司滴眼液用于治疗春季卡他性结膜炎。他克莫司几乎不 溶于水，文献"中国医院药学杂志2005, 14(11) :715-716"报道了他克莫司滴眼液的制备及 临床应用，其中他克莫司滴眼液由他克莫司、羟丙甲纤维素、氯化钠和硫柳汞等组成；有文 献"中国医院药学杂志2009, 29(22) :1951-1952"报道了他克莫司滴眼液的质量控制及稳 定性考察，这类滴眼液稳定性很差，经典恒温加速试验预测储存有效期结果表明，他克莫司 滴眼液在25°C的有效期仅为46. 69天。
[0005] 随着新剂型新技术的研究，他克莫司眼用新剂型有脂质体、环糊精包合物、纳米粒 和缓释胶原药膜等。他克莫司脂质体制剂的主要缺点是灭菌消毒困难，制备复杂且成本较 高，易氧化产生毒性，所以临床应用较为困难；他克莫司环糊精包合物滴眼液用于眼部局部 给药后，眼表药物已被快速清除，药物难以维持较长时间药效；他克莫司纳米粒制剂可以延 长药物在角膜的滞留时间并且提高药物进入角膜浓度，但是纳米粒制剂在制备过程中易带 入有机溶剂，残留溶剂不被临床所接收；他克莫司缓释胶原药膜是外形类似角膜接触镜的 半透明柔软的药膜，由猪或牛巩膜提取而成，其不易实现工业化生产，患者顺应性差。
[0006] 专利CN1069195C公布一种他克莫司混悬组合物的制备方法，将他克莫司与非离 子表面活性剂溶于有机溶剂中，向其中加入水，得到平均粒径为5 y m或5 y m以下的微粒， 冷冻干燥得到冻干产品。这种方法制备所得他克莫司微粒的粒径分布宽，粒径偏大；水加入 有机溶剂中快速析出大量微粒极易聚集，给后期分散处理工序造成很大困难；水的加入速 度对粒径有很大影响，工艺放大不易实现；冻干操作复杂，对设备要求高。且他克莫司对热 不稳定，干热、湿热和辐射灭菌均会造成降解，导致杂质含量显著上升。
[0007] 因此，开发一种路线简单合理、适于放大生产，粒径合适并可以达到无菌要求的混 悬型滴眼液的制备方法有着非常重要的临床意义。
【发明内容】
[0008] 本发明针对现有技术的不足，提供一种无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方 法。
[0009] 本发明的技术方案如下：
[0010] 一种无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，包括步骤如下：
[0011] 将他克莫司溶于有机溶剂中，通过微孔滤膜过滤除菌；
[0012] 将过滤除菌后的他克莫司的有机溶液加入注射用水中，析出粒径D9tl小于5 i! m的 他克莫司微粒，采用切向流超滤装置置换溶剂除去有机溶剂，使有机溶剂残留小于200ppm， 得到无菌的他克莫司微粒悬浊液，再与经灭菌后的辅料的水溶液混合均匀制得无菌的混悬 型滴眼液；
[0013] 其中，所述有机溶剂为能与水混溶并能溶解他克莫司的溶剂；
[0014] 所述辅料包括助悬剂、渗透压调节剂、防腐剂、pH调节剂。
[0015] 优选的，一种无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，步骤如下：
[0016] (1)将他克莫司溶于5-30质量倍的有机溶剂中，通过微孔滤膜过滤除菌，将除菌 过滤后他克莫司的有机溶液加入8-30质量倍的注射用水中（此处析晶用的注射用水：他克 莫司的有机溶液=8-30 :1)，析出合适粒径D9tl小于5 iim的他克莫司微粒，采用切向流超滤 装置置换溶剂，洗滤4-6倍体积（以析晶用水计），使有机溶剂残留小于200ppm，得到无菌 的他克莫司微粒悬浊液；
[0017] 所述有机溶剂为乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯中的 一种或几种；
[0018] (2)将助悬剂、渗透压调节剂和防腐剂用注射用水溶解，用pH调节剂调节pH值 4. 3-5. 5,灭菌；
[0019] (3)将步骤（1)的他克莫司微粒混悬液加入到步骤（2)的溶液中混合均匀；
[0020] (4)加注射用水至全量，混合均匀；
[0021] (5)无菌分装。
[0022] 根据本发明的方法，优选的，将过滤除菌后的他克莫司的有机溶液加入注射用水 中，析出粒径D9tl小于2 ii m的他克莫司微粒。更优选D9tl为0. 2-1 ii m。
[0023] 根据本发明的方法，优选的，所述有机溶剂为乙醇或乙酸乙酯。所述有机溶剂与他 克莫司的重量比为5?30:1，优选为10?20:1。所述有机溶剂在工艺中使用并最终除去。
[0024] 根据本发明的方法，优选的，所述的助悬剂选自卡波姆、聚维酮、羟丙甲纤维素、玻 璃酸钠、聚卡波菲、黄原胶、阿拉伯胶、聚乙烯醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、吐温80、聚氧乙烯蓖 麻油中的一种或几种；进一步优选聚乙烯醇或羟丙甲纤维素。助悬剂的用量根据具体种类 选定，一般是他克莫司的〇. 5-20质量倍。
[0025] 所述的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、甘露醇、甘 油、硼酸、硼砂中的一种或几种；进一步优选氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的组合，或者 磷酸氢二钠与磷酸二氢钠的组合。渗透压调节剂的用量按本领域常识选择。
[0026] 所述的防腐剂选自苯扎溴铵、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼 泊金丙酯中的一种或几种；防腐剂一般用量不超过滴眼液的0. 01%。
[0027] 所述的pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、三乙醇胺、碳酸钠、碳酸氢钠中的一 种或几种。一般是用它们的水溶液。
[0028] 根据本发明的方法，优选的，所述过滤除菌用微孔滤膜的孔径为0. 15-0. 45pm。
[0029] 上述优选技术方案中，步骤（2)所述的灭菌方式为过滤除菌、湿热灭菌或辐射灭 菌。
[0030] 进一步优选的技术方案中，所述他克莫司微粒的D9tl为0. 2-1 i! m。
[0031] 进一步优选的技术方案中，步骤（1)中，将除菌过滤后他克莫司的有机溶液加入 注射用水中时，控制加料速度50-75mL/min。
[0032] 在加料速度较快时，采用高速剪切等适当辅助手段，可使有机溶剂快速扩散，析出 他克莫司微粒达到所需要的粒度范围。
[0033] 根据本发明的方法，优选的，制得的无菌的混悬型滴眼液在无菌环境中，用低密度 聚乙烯滴眼剂瓶分装，5mL/支。
[0034] 本发明技术方案中，采用的除菌过滤加析晶法来制备混悬型滴眼液，并采用切向 流装置置换溶剂除去有机溶剂，可将有机溶剂残留控制在200ppm以内，最好在50ppm以内， 既保证混悬粒径分布合格，也达到无菌要求。
[0035] 本发明中，更优选的技术方案为：
[0036] 一种他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，以他克莫司混悬型滴眼液100体积份 计，组成如下：
[0037] 他克莫司0? 1质量份；
[0038] 助悬剂1. 6质量份；
[0039] 渗透压调节剂0? 9质量份 [0040] 防腐剂〇? 01质量份；
[0041] 用pH调节剂调节pH值4. 3-5. 5 ;
[0042] 有机溶剂（工艺中使用并最终除去的溶剂）1质量份；
[0043] 注射用水补足至100体积份。
[0044] 步骤如下：
[0045] (1)将他克莫司溶于有机溶剂中，通过微孔滤膜过滤除菌，将除菌过滤后他克莫司 的有机溶液加入注射用水中，析出粒径D9tl小于2 y m的他克莫司微粒，采用切向流超滤装置 滤除有机溶剂，洗滤4-6倍体积，使有机溶剂残留小于200ppm，得到无菌的他克莫司微粒悬 浊液；
[0046] (2)将助悬剂、渗透压调节剂、防腐剂用注射用水溶解，用pH调节剂调节pH值 4. 3-5. 5,灭菌；
[0047] (3)将步骤（1)的他克莫司微粒混悬液加入到步骤（2)的溶液中混合均匀；
[0048] (4)加注射用水至全量，混合均匀；
[0049] (5)无菌分装。
[0050] 上述质量份单位为：克（g)，相应的体积份的单位为：毫升（mL);或者质量份单位 为：公斤（kg)，相应的体积份的单位为：升（L)。
[0051] 例如：以他克莫司滴眼液IOOml (100体积份）计，他克莫司0. 1份指的是他克莫司 0. Ig ;注射用水补足至100体积份指的是注射用水补足至IOOmL ;有机溶剂1份，指的是有 机溶剂Ig (有机溶剂与他克莫司质量比10:1)。
[0052] 上述优选技术方案中，步骤（2)所述的洗滤4-6倍体积，洗滤倍数越多有机溶剂残 留越低。当选用乙醇为溶剂时，洗滤4倍体积时乙醇残留可降至200ppm。
[0053] 本发明的技术关键点在于：
[0054] 本发明采用微孔滤膜过滤除菌结合析晶法制备混悬型滴眼液，既可以达到无菌要 求，也不会使滴眼液的杂质增加，同时粒径也符合眼用要求。
[0055] 本发明发现控制他克莫司与有机溶剂的比例对于粒径D9tl来说十分关键。一般认 为有机溶剂所用比例越大微粒粒度越小，但不可避免地相应的析晶用的注射用水、洗滤用 水的用量都要增加，而在切向流超滤装置不变的情况下洗滤时间延长，导致染菌风险增大。 因此，本发明意外发现他克莫司与有机溶剂的比例控制在1:5-1:30,能够控制他克莫司微 粒粒径D9tl在所期望的范围内（粒径D9tl小于IOym)。此时析晶用的注射用水是他克莫司 的有机溶液的8-30质量倍，相应的洗滤用水是析晶用注射用水的4-6倍体积。最优选他克 莫司与有机溶剂的比例为1:10-1:20。
[0056] 此外，他克莫司有机溶液向注射用水中加料的速度与扩散条件也会对析出他克莫 司微粒粒度有影响。一般情况下加料速度慢（< lmL/min)，他克莫司的有机溶剂溶液扩散 较好，粒度就小，但是这样无法满足生产过程中的无菌保证等综合条件控制。为了确保无菌 控制，本发明优选较快的加料速度（约70mL/min)，采用高速剪切等相对较大的外力为含有 他克莫司的有机溶剂提供快速扩散的条件，也能很好地辅助粒径的控制，实现粒径D9tl小于 5 y m的技术目标。
[0057] 本发明的有益效果在于：
[0058] 1、本发明方法制备的他克莫司混悬型滴眼液，无菌和粒径均符合要求，可以有效 增强药物在眼中的滞留性，避免了他克莫司全身应用的毒副作用；
[0059] 2、本发明方法制备的他克莫司混悬型滴眼液不含有机溶剂，产品质量稳定，减少 了眼睛局部用药的刺激性；
[0060] 3、本发明他克莫司混悬型滴眼液的制备工艺简单，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0061] 下面通过具体的制备实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅 仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
[0062] 实施例中过滤除菌使用滤膜装置购自颇尔公司；使用的切向流超滤装置购自日本 旭化成公司，洗滤用溶剂为注射用水。
[0063] 实施例1、0. 1%他克莫司混悬滴眼液的制备（0? 1%是指0? lg/100mL，即lmg/mL ; 下同）处方：
[0064]
【权利要求】
1. 一种无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，包括步骤如下： 将他克莫司溶于有机溶剂中，通过微孔滤膜过滤除菌； 将过滤除菌后的他克莫司的有机溶液加入注射用水中，析出粒径D9(l小于5 i! m的他克 莫司微粒，采用切向流超滤装置置换溶剂除去有机溶剂，使有机溶剂残留小于200ppm，得到 无菌的他克莫司微粒悬浊液，再与经灭菌后的辅料的水溶液混合均匀制得无菌的混悬型滴 眼液； 其中，所述有机溶剂为能与水混溶并能溶解他克莫司的溶剂； 所述辅料包括助悬剂、渗透压调节剂、防腐剂、pH调节剂。
2. 如权利要求1所述的混悬型滴眼液的制备方法，其特征在于步骤如下： (1) 将他克莫司溶于5-30质量倍的有机溶剂中，通过微孔滤膜过滤除菌，将除菌过滤 后他克莫司的有机溶液加入8-30质量倍的注射用水中，析出合适粒径D9(l小于5 ii m的他克 莫司微粒，采用切向流超滤装置置换溶剂，洗滤4-6倍体积（以析晶用水计），使有机溶剂残 留小于200ppm，得到无菌的他克莫司微粒悬浊液； 所述有机溶剂为乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种 或几种； (2) 将助悬剂、渗透压调节剂和防腐剂用注射用水溶解，用pH调节剂调节pH值 4. 3-5. 5,灭菌； (3) 将步骤（1)的他克莫司微粒混悬液加入到步骤（2)的溶液中混合均匀； (4) 加注射用水至全量，混合均匀； (5) 无菌分装。
3. 如权利要求1或2所述的无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，其特征在于将 过滤除菌后的他克莫司的有机溶液加入注射用水中，析出粒径D9(l小于2 ii m的他克莫司微 粒；优选 D9Q 为 0. 2-1 ii m。
4. 如权利要求1或2所述的无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，其特征在于所 述有机溶剂为乙醇或乙酸乙酯；所述有机溶剂与他克莫司的重量比为10?20:1。
5. 如权利要求1或2所述的无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，其特征在于所 述的助悬剂选自卡波姆、聚维酮、羟丙甲纤维素、玻璃酸钠、聚卡波菲、黄原胶、阿拉伯胶、聚 乙烯醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种； 所述的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、甘露醇、甘油、硼 酸、硼砂中的一种或几种； 所述的防腐剂选自苯扎溴铵、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金 丙酯中的一种或几种； 所述的pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、三乙醇胺、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或 几种。
6. 如权利要求2所述的无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，其特征在于步骤 (2)所述的灭菌方式为过滤除菌、湿热灭菌或辐射灭菌。
7. 如权利要求1或2所述的无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，其特征在于所 述过滤除菌用微孔滤膜的孔径为0. 15-0. 45 y m。
8. 如权利要求1或2所述的无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，其特征在于步 骤（1)中，将除菌过滤后他克莫司的有机溶液加入注射用水中时，控制加料速度50-75mL/ min〇
9. 如权利要求1或2所述的无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，其特征在于制 得的无菌的混悬型滴眼液在无菌环境中，用低密度聚乙烯滴眼剂瓶分装，5mL/支。
10. 如权利要求1或2所述的无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，其特征在于， 以他克莫司混悬型滴眼液100体积份计，组成如下： 他克莫司〇. 1质量份； 助悬剂1. 6质量份； 渗透压调节剂0. 9质量份 防腐剂〇. 01质量份； 用pH调节剂调节pH值4. 3-5. 5 ; 有机溶剂1质量份； 注射用水补足至100体积份； 步骤如下： (1) 将他克莫司溶于有机溶剂中，通过微孔滤膜过滤除菌，将除菌过滤后他克莫司的有 机溶液加入注射用水中，析出粒径D9(l小于2 y m的他克莫司微粒，采用切向流超滤装置滤 除有机溶剂，洗滤4-6倍体积，使有机溶剂残留小于200ppm，得到无菌的他克莫司微粒悬浊 液； (2) 将助悬剂、渗透压调节剂、防腐剂用注射用水溶解，用pH调节剂调节pH值 4. 3-5. 5,灭菌； (3) 将步骤（1)的他克莫司微粒混悬液加入到步骤（2)的溶液中混合均匀； (4) 加注射用水至全量，混合均匀； (5) 无菌分装。
【文档编号】A61P27/02GK104382848SQ201410558370
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年10月20日 优先权日:2014年10月20日
【发明者】李燕, 刘晓旭, 刘禄娟, 李红英, 张明会 申请人:齐鲁制药有限公司