本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种含糠酸氟替卡松和维兰特罗的脉冲控释片及制备方法。
背景技术：
：支气管哮喘是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与气道慢性炎症性疾患。这种慢性炎症导致气道高反应性的产生，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或)凌晨发作、多数患者可自行缓解或经治疗缓解。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病，与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关，致残率和病死率很高，全球40岁以上发病率已高达9％～10％。该病临床表现症状有慢性咳嗽，尤其晨间咳嗽明显，夜间有阵咳或排痰，随病程发展可能终身不愈。BREOELLIPTA是每日1次的吸入型糖皮质激素糠酸氟替卡松(FF)和维兰特罗(VI)的复方药物干粉吸入剂，用于慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的治疗。但是，该干粉吸入剂还无法解决提高肺部沉积率与降低患者最大吸气流速之间的矛盾。这对于患有COPD的患者而言相当不利，存在患者顺应性差的情况。并且，该剂型的使用会受到患者的年龄或生理状态的影响，对呼吸肌力较弱的婴幼儿、老弱的患者和严重哮喘发作患者使用是存在困难的，因为这类患者有的难以达到吸入器要求的吸气速度，有的难以学会干粉吸入剂的正确使用。此外，现有的干粉吸入剂产品还存在着造价高昂，操作步骤复杂的缺点。另一方面，慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘通常在凌晨和清晨发作，白天缓解，而现有的普通片剂在凌晨3-4点时不能保证血药浓度，缓释片虽然能够在较长时间内保持血药浓度，但血药浓度有波峰波谷，容易导致制剂毒副反应的发生，影响用药安全。因此，需要一种含糠酸氟替卡松和维兰特罗的脉冲控释片，该脉冲控释片能在半夜和清晨到达血药浓度，从而达到时辰治疗的目的。技术实现要素：本发明提供了一种糠酸氟替卡松和维兰特罗的脉冲控释片，该脉冲控释片能在半夜和清晨到达血药浓度，从而达到时辰治疗的目的。本发明所述的脉冲控释片包括漂浮层和片芯两个部分。所述漂浮层由亲水性高分子、脂肪醇和润滑剂构成，使其在胃内能滞留一定的时间.药片与胃液接触时，漂浮层表面水化形成凝胶使体积膨胀，当小于胃液密度时，便漂悬于胃内容物内，随着漂浮层的骨架溶蚀，露出片芯，从而使药物从片芯释放出来。本发明解决了一般工艺制备的片剂无法漂浮悬于胃内容物内的问题，从而获得了脉冲控释片。本发明采用了制备直径3-6mm片子做为片芯，避免片芯密度过大无法漂浮导致无法时滞释药，片芯直径优选4-6mm。同时本发明的漂浮层与片芯的重量比大于5:1(不计算水和乙醇)，优选10:1-5:1，才能获得脉冲控释片；当漂浮层与片芯的重量比小于5:1时，片子密度过大过无法漂浮导致无法时滞释药。在制备片芯颗粒时，采用常规工艺的20-25目制备颗粒压片，是无法得到含量均匀的药片，本发明采用了60目制备的颗粒压片是能有效的解决药片含量均匀的问题。本发明所述的亲水性高分子包括海藻酸钠，羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素的一种或多种；所述的脂肪醇包括十二醇，十四醇，十六醇，十八醇的一种或多种。本发明所述片芯包括速释部分，控释部分，速释部分和控释部分外加润滑剂。其中速释部分迅速释放药物，使药物快速达到治疗有效量的血药浓度，控释部分控制药物释放速率，使药物释放曲线呈0级平缓型释放曲线。所述的速释部分由主药，填充剂，崩解剂，粘合剂组成。所述的控释部分由主药，填充剂，崩解剂，肠溶材料组成。所述的主药中为糠酸氟替卡松和维兰特罗，所述的填充剂为乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉的一种或多种组成。所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素、聚维酮k30、乙醇和水的一种或多种组成。所述的肠溶材料包括不限于商品名为EudragitL100、EudragitL100－55、EudragitL30－55、KollicoatMAE30DP或KollicoatMAE100P的药用辅料。所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮的一种或多种组成。所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油的一种或多种组成。本发明还涉及一种糠酸氟替卡松和维兰特罗的脉冲控释片的制备方法，包括如下步骤：(1)片芯的制备，a.速释部分颗粒的制备：将糠酸氟替卡松和维兰特罗(15：2～7，wt/wt)、崩解剂、填充剂混合均匀，用流化床将粘合剂喷涂在粉末上制粒，40-50℃干燥，用60目筛整粒；b.控释部分颗粒的制备：将糠酸氟替卡松和维兰特罗(3：1～2，wt/wt)、崩解剂、填充剂混合均匀，用流化床将肠溶材料喷涂在粉末上制粒，40-50℃干燥，60目筛整粒均匀；c.将速释部分颗粒、控释部分颗粒和润滑剂混合均匀，用直径为3-6mm的冲模压片，即制成片芯；(2)漂浮层的制备，将亲水性高分子和脂肪醇，润滑剂混合均匀即得；(3)压片将漂浮层粉末包裹片芯，压片即得。附图说明图1.实施例1～6制得的脉冲控释片和普通片中维兰特罗的20小时释放曲线。图2.实施例1～6制得的脉冲控释片和普通片中糠酸氟替卡松的20小时释放曲线。图3.实验动物服用实施例1～6制得的脉冲控释片和普通片后糠酸氟替卡松平均血药浓度曲线图。图4.实验动物服用实施例1～6制得的脉冲控释片和普通片后的维兰特罗平均血药浓度曲线图。具体实施方式实施例1.糠酸氟替卡松和维兰特罗的脉冲控释片的配方及制备1.片芯处方(20000片)a.速释部分处方：10.0g糠酸氟替卡松，2.0g维兰特罗，20.0g低取代羟丙基纤维素，200.0g乳糖，2.0g聚维酮k30。b.控释部分处方：20.0g糠酸氟替卡松，10.0g维兰特罗，30.0g低取代羟丙基纤维素，250.0g乳糖；40.0gEudragitL100。C.润滑剂：3.0g硬脂酸镁2.漂浮层处方800.0g羟丙基甲基纤维素(HPMC)，2200.0g十二醇，20.0g硬脂酸镁。3.制备方法：(1)片芯的制备a.速释部分颗粒的制备：将糠酸氟替卡松和维兰特罗，低取代羟丙基纤维素，乳糖混合均匀，用流化床将2％聚维酮k30水溶液喷涂在粉末上制粒，40-50℃干燥，60目整粒。b.控释部分颗粒的制备：将糠酸氟替卡松和维兰特罗，取代羟丙基纤维素，乳糖混合均匀，用流化床将EudragitL100的50％乙醇溶液喷涂在粉末上制粒，干燥，60目整粒。c.将速释部分颗粒、控释部分颗粒和润滑剂混合均匀，用直径为3mm的冲模压片，制成片芯。(2)漂浮层的制备将羟丙基甲基纤维素，十二醇，硬脂酸镁混合均匀。(3)压片将漂浮层粉末包裹片芯，进行压片。实施例2.糠酸氟替卡松和维兰特罗的脉冲控释片的配方及制备1.片芯处方(20000片)a.速释部分处方：20.0g糠酸氟替卡松，4.0g维兰特罗，20.0g交联羧甲基纤维素钠，100.0g甘露醇，100.0g微晶纤维素，3.0g聚维酮k30。b.控释部分处方：30.0g糠酸氟替卡松，16.0g维兰特罗，40.0g交联羧甲基纤维素钠，100.0g甘露醇，200.0g微晶纤维素，45.0gKollicoatMAE30DP。c.润滑剂：4.0g硬脂酸镁富马酸钠2.漂浮层处方1000.0g海藻酸钠，3200.0g十四醇，24.0g硬脂酸镁富马酸钠。3.制备(1)片芯的制备a.速释部分颗粒的制备：将糠酸氟替卡松和维兰特罗，交联羧甲基纤维素钠，甘露醇，微晶纤维素混合均匀，用流化床将2％聚维酮k30水溶液喷涂在粉末上制粒，40-50℃干燥，60目整粒。b.控释部分颗粒的制备：将糠酸氟替卡松和维兰特罗，交联羧甲基纤维素钠，甘露醇，微晶纤维素混合均匀，用流化床将KollicoatMAE30DP的水溶液喷涂在粉末上制粒，干燥，60目整粒。c.将速释部分颗粒、控释部分颗粒和润滑剂混合均匀，用直径为3mm的冲模压片，制成片芯。(2)漂浮层的制备将海藻酸钠，十四醇，硬脂酸镁混合均匀。(3)压片将漂浮层粉末包裹片芯，进行压片。实施例3.糠酸氟替卡松和维兰特罗的脉冲控释片的配方及制备1.片芯处方(20000片)a.速释部分处方：30.0g糠酸氟替卡松，10.0g维兰特罗，10.0g羧甲基淀粉钠，10.0g低取代羟丙基纤维素，150.0g甘露醇，150.0g乳糖，4.0g羟丙基甲基纤维素。b.控释部分处方：40.0g糠酸氟替卡松，20.0g维兰特罗，44.0g羧甲基淀粉钠，甘露醇200g，微晶纤维素100g，乳糖100g，50.0gKollicoatMAE100P。c.润滑剂：4.0g硬脂酸镁，2.0g滑石粉。2.漂浮层处方1000.0g海藻酸钠，200.0g羟乙基纤维素，5600.0g十六醇，30.0g硬脂酸镁。3.制备(1)片芯的制备a.速释部分颗粒的制备：将糠酸氟替卡松和维兰特罗，羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，甘露醇，微晶纤维素，乳糖混合均匀，用流化床将2％羟丙基甲基纤维素水溶液喷涂在粉末上制粒，40-50℃干燥，60目整粒。b.控释部分颗粒的制备：将糠酸氟替卡松和维兰特罗，羧甲基淀粉钠，甘露醇，微晶纤维素，乳糖混合均匀，用流化床将KollicoatMAE100P的50％乙醇溶液喷涂在粉末上制粒，干燥，60目整粒。c.将速释部分颗粒、控释部分颗粒和润滑剂混合均匀，用直径为4mm的冲模压片，制成片芯。(2)漂浮层的制备将海藻酸钠，羟乙基纤维素，十六醇，硬脂酸镁混合均匀。(3)压片将漂浮层粉末包裹片芯，进行压片。实施例4.糠酸氟替卡松和维兰特罗的脉冲控释片的配方及制备1.片芯处方(20000片)a.速释部分处方：40.0g糠酸氟替卡松，16.0g维兰特罗，15.0g交联聚维酮，15.0g低取代羟丙基纤维素，甘露醇100g，乳糖280g，4.0g聚维酮k30。b.控释部分处方：50.0g糠酸氟替卡松，30.0g维兰特罗，15.0g交联聚维酮，45.0g低取代羟丙基纤维素，200.0g甘露醇，400.0g乳糖，60.0gEudragitL100-55。c.润滑剂:8.0g硬脂酸镁。2.漂浮层处方700.0g羟丙基甲基纤维素，700.0g羟乙基纤维素，9600.0g十八醇，40.0g硬脂酸镁。3.制备(1)片芯的制备a.速释部分颗粒的制备：将糠酸氟替卡松和维兰特罗，交联聚维酮，低取代羟丙基纤维素，甘露醇，乳糖混合均匀，用流化床将3％聚维酮k30水溶液喷涂在粉末上制粒，40-50℃干燥，60目整粒。b.控释部分颗粒的制备：将糠酸氟替卡松和维兰特罗，交联聚维酮，低取代羟丙基纤维素，甘露醇，乳糖混合均匀，用流化床将EudragitL100-55的50％乙醇溶液喷涂在粉末上制粒，干燥，60目整粒。c.将速释部分颗粒、控释部分颗粒和润滑剂混合均匀，用直径为5mm的冲模压片，制成片芯。(2)漂浮层的制备将羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，十八醇，硬脂酸镁混合均匀。(3)压片将漂浮层粉末包裹片芯，进行压片。实施例5.糠酸氟替卡松和维兰特罗的脉冲控释片的配方及制备1.片芯处方(20000片)a.速释部分处方：60.0g糠酸氟替卡松，20.0g维兰特罗，40.0g低取代羟丙基纤维素，50.0g山梨醇，100.0g乳糖，350.0g微晶纤维素，4.0g聚维酮k30。b.控释部分处方：100.0g糠酸氟替卡松，40.0g维兰特罗，70.0g低取代羟丙基纤维素，100.0g山梨醇，200.0g乳糖，300.0g微晶纤维素，60.0gEudragitL30－55。c.润滑剂：8.0g硬脂酸镁，2.0g微粉硅胶。2.漂浮层处方1000.0g海藻酸钠，600.0g羟乙基纤维素，12400.0g十八醇，80.0g硬脂酸镁。3.制备(1)片芯的制备a.速释部分颗粒的制备：将糠酸氟替卡松和维兰特罗，低取代羟丙基纤维素，山梨醇，乳糖，微晶纤维素混合均匀，用流化床将4％聚维酮k30水溶液喷涂在粉末上制粒，40-50℃干燥，60目整粒。b.控释部分颗粒的制备：将糠酸氟替卡松和维兰特罗，低取代羟丙基纤维素，甘露醇，乳糖，微晶纤维素混合均匀，用流化床将EudragitL30－55的水溶液喷涂在粉末上制粒，干燥，60目整粒。c.将速释部分颗粒、控释部分颗粒和润滑剂混合均匀，用直径为6mm的冲模压片，制成片芯。(2)漂浮层的制备将海藻酸钠，羟乙基纤维素，十八醇，硬脂酸镁混合均匀。(3)压片将漂浮层粉末包裹片芯，进行压片。实施例6.普通处方片的制备1.处方(20000片)30.0g糠酸氟替卡松，12.0g维兰特罗，50.0g低取代羟丙基纤维素，580.0g乳糖，2950.0g微晶纤维素，50.0g聚维酮K30，21.5g硬脂酸镁。2.制备：将糠酸氟替卡松和维兰特罗，崩解剂，填充剂，混合均匀，用流化床将控5％聚维酮水溶液喷涂在粉末上制粒，干燥，25目整粒，加入润滑剂混合均匀，压片。实施例7不同制粒工艺对比研究用实施例1的处方及工艺制备脉冲控释片，其中整粒分别用25目整粒，60目整粒制备的脉冲控释片含量均匀度结果如下：片芯的制备工艺整粒含量均匀度25目整粒不合格60目整粒符合规定实施例8漂浮层：片芯＝3.9：1(w/w)的脉冲控释片的配方及制备方法1.片芯处方(20000片)a.速释部分处方：60.0g糠酸氟替卡松，20.0g维兰特罗(3：1)，40.0g低取代羟丙基纤维素，50.0g山梨醇，100.0g乳糖，350.0g微晶纤维素，4.0g聚维酮k30。b.控释部分处方：100.0g糠酸氟替卡松，40.0g维兰特罗(5：2)，70.0g低取代羟丙基纤维素，100.0g山梨醇，200.0g乳糖，300.0g微晶纤维素，60.0gEudragitL30－55。c.润滑剂：8.0g硬脂酸镁，2.0g微粉硅胶。2.漂浮层处方1000.0g海藻酸钠，200.0g羟乙基纤维素，4000.0g十八醇，44.0g硬脂酸镁。3.制备(1)片芯的制备a.速释部分颗粒的制备：将糠酸氟替卡松和维兰特罗，低取代羟丙基纤维素，山梨醇，乳糖，微晶纤维素混合均匀，用流化床将4％聚维酮k30水溶液喷涂在粉末上制粒，40-50℃干燥，60目整粒。b.控释部分颗粒的制备：将糠酸氟替卡松和维兰特罗，低取代羟丙基纤维素，甘露醇，乳糖，微晶纤维素混合均匀，用流化床将EudragitL30－55的水溶液喷涂在粉末上制粒，干燥，60目整粒。c.将速释部分颗粒、控释部分颗粒和润滑剂混合均匀，用直径为6mm的冲模压片，制成片芯。(2)漂浮层的制备将海藻酸钠，羟乙基纤维素，十八醇，硬脂酸镁混合均匀。(3)压片将漂浮层粉末包裹片芯，进行压片。实施例9片剂漂浮结果将实施例1，实施例2，实施例3，实施例4，实施例5，实施例8的片剂放入37℃的0.1NHCL的人工胃液中，进行漂浮试验。结果如下：结果显示当漂浮层与片芯的比值大于5时，该发明制备的片子在人工胃液中具有漂浮作用。实施例10.糠酸氟替卡松和维兰特罗的脉冲控释片的释放曲线检测体外释放度试验：将实施例1-6的片剂放入溶出杯，在溶出介质为0.1mol/L的HCL溶液中，于37℃水浴、转速50rpm条件下，在0.5h，1.0h，1.5h,2.0h分别取样测定后，再在100mLpH6.8磷酸盐缓冲液中，于37℃水浴、转速50rpm条件下，在2.5h，3.0h，3.5h,4.0h,4.5h，5.0h，5.5h，6.0h,6.5h，7.0h,7.5h，8.0h,8.5h,9.0h,9.5h,10.0h,10.5h,11.0h,11.5h,12.0h,12.5h,13.0h,13.5h,14.0h,14.5h,15.0h,15.5h，16.0h，16.5h，17.0h,17.5h,18.0h,18.5h,19.0h,19.5h,20.0h取样测定。体外实验检测实施例1～6制备获得的糠酸氟替卡松和维兰特罗的脉冲控释片的释放曲线，结果如图1和图2所示，实施例1～5的控释片均能够经过一个不释药的“时滞期”后，将药物释饭，达到治疗有效量的浓度，随后以0级平缓型释放曲线控制药物释放速率的整体释放曲线。从而达到根据时间药理学和时间治疗学原理实现疾病的择时治疗的效果。而普通片则在0.5小时就释放，不能达到择时治疗的效果。实施例11糠酸氟替卡松和维兰特罗的脉冲控释片家犬体内药动学研究药物制剂的体内试验是评价制剂质量的最根本和最可靠的依据。脉冲制剂的目的是根据时间药理学和时间治疗学原理实现疾病的择时治疗，即制剂在体内能够经过一个不释药的“时滞期”后，迅速将药物完全释出。采用HPLC法对糠酸氟替卡松和维兰特罗的脉冲控释片的体内过程进行研究，以证明本专利所述制剂在体内是否具有脉冲释药的特性。体重15士2.0kg家犬36只，每组6只，禁食12h后，在受试对象清醒状态下经口给药，同时给水200ml，给药6h后进食，试验组1给药实施例1的糠酸氟替卡松和维兰特罗脉冲控释片；试验组2给药实施例2的糠酸氟替卡松和维兰特罗脉冲控释片；试验组3给药实施例3的糠酸氟替卡松和维兰特罗脉冲控释片；试验组4给药实施例4的糠酸氟替卡松和维兰特罗脉冲控释片；试验组5给药实施例5的糠酸氟替卡松和维兰特罗脉冲控释片；试验组6给药实施例6的糠酸氟替卡松和维兰特罗脉冲控释片。在家犬前肢静脉埋留置针，分别在0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,4.0,6.0,9.0,12.0,20.0h规定时间采血，每次5ml.采血完毕，向留置针内注射0.3ml肝素钠溶液10IU/mL，防止凝血。将血样2500rpm离心10min，分离并得到血浆待测。试验结果，实验动物服用脉冲控释片和普通片后各时间点的平均血药浓度测定结果见下表1～2。表1.实验动物服用脉冲控释片和普通片后各时间点的糠酸氟替卡松平均血药浓度采血时间/试验组号(ng/ml)1234560h0000000.5h00000651.0h00000851.5h000001002.0h00120301152.5h0153522481103.0h30356040801004.0h50608570106906.0h80859992106759.0h92951011031065512.0h100961011031064020.0h1009810110310630表2.实验动物服用脉冲控释片和普通片后各时间点的维兰特罗平均血药浓度采血时间/试验组号(ng/ml)1234560h0000000.5h00000651.0h00000901.5h000001002.0h00100201052.5h0123522501103.0h30306045751004.0h60588570104906.0h929099103106789.0h95921011031065312.0h95961011031064020.0h959810110310631通过家犬体内生物利用度试验，可以看到与普通片相比，脉冲控释片的释药时间后移，普通片为0.5时已经释药，而脉冲片最短为2.0h开始释药，体内驻留时间延长。显示脉冲片在体内具有明显的延迟释放特性，体外释药与体内吸收都呈现典型的“S”型。实施例12丙酸氟替卡松/维兰特罗脉冲控释片对哮喘模型大鼠气道炎症的作用方法:将体重(250±20)g,雄性大鼠(第四军医大学实验动物中心提供)70只,随机分为哮喘组(A组),正常对照组(B组),丙酸氟替卡松/维兰特罗脉冲控释片治疗组(C组)，其中C组又分为5小组，每小组各10只，分别按实施例1，实施例2，实施例3，实施例4，实施例5给药.哮喘组(A组)和正常对照组(B组)每组动物各l0只。A组大鼠于第1日及第15日以鸡卵白蛋白(OVA)致敏,每次以大鼠出现呼吸加深、加快及点头运动、呼吸困难、咳嗽、跌倒等哮喘症状为激发成功，建立哮喘模型；B组用生理盐水雾化吸入并以同样方法致敏；C组于激发前2小时给大鼠灌胃给药丙酸氟替卡松/维兰特罗脉冲控释片,其它程序与A组相同。结果：制备大鼠肺组织病理切片,光镜下可见A组小支气管上皮细胞脱落、管壁炎症细胞浸润、杯状细胞增生、平滑肌增厚,而C组上述改变较A组明显减轻；与A组比较,C组支气管管壁厚度,平滑肌厚度显著降低。在激发过程中，哮喘组大鼠和空白对照组大鼠出现呼吸窘迫症状(呼吸急促、青紫等)，丙酸氟替卡松/维兰特罗脉冲控释片治疗组大鼠未见呼吸窘迫症状，说明丙酸氟替卡松/维兰特罗脉冲控释片具有抗炎作用，对哮喘治疗起到一定作用。最后需要说明的是，以上实施例仅帮助本领域技术人员理解本发明的实质，并不用作对本发明保护范围的限制。当前第1页1 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