本发明涉及一种治疗小儿呼吸道感染的中药组合物。
背景技术：
感冒是感受外邪引起的外感疾病，急性上呼吸道感染系由各种病原引起的上呼吸道的急性感染(简称上感)，俗称“感冒”，是儿科最常见的疾病之一，以发热、鼻塞流涕、咳嗽、咽红为主要临床症状。感冒可分为两种，普通感冒为冒受风邪所致，一般病邪轻浅，以肺系症状为主，不造成流行；时行感冒为感受时邪病毒所致，病邪较重，具有流行特征。本病一年四季均可发生，以气候骤变及冬春季节发病率较高。可通过含有病毒、细菌的飞沫或被污染的物品传播，各种病毒和细菌均可引起，但以病毒为多见，约占90％以上，主要有鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、冠状病毒等。病毒感染后可继发细菌感染，最常见为溶血性链球菌，其次为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等。轻症病变仅有上呼吸道卡他性变化，重症则以出血性坏死性支气管炎及间质性肺炎为主。婴幼儿时期由于上呼吸道的解剖和免疫特点而易患本病。营养障碍性疾病，如维生素D缺乏性佝偻病、或免疫缺陷病、气候改变和环境不良等因素，则易发生反复上呼吸道感染或使病程迁延。
现有的治疗小儿感冒的中药组合物有中国专利CN200610075711.0，该专利公开的中药组合物是采用下列重量配比的原料药物组合而成：原料药组成为：金银花10-60重量份、连翘10-60重量份、板蓝根10-60重量份、薄荷5-30重量份、柴胡10-60重量份、牛蒡子5-30重量份、荆芥穗5-30重量份、石膏30-100重量份、黄芩10-60重量份、栀子5-30重量份、桔梗5-30重量份、赤芍5-30重量份、芦根10-60重量份、苦杏仁5-30重量份、淡竹叶10-60重量份、枳壳5-30重量份、六神曲5-30重量份、僵蚕5-30重量份、防风5-30重量份、甘草5-30重量份。
中国专利申请CN201210495511.6公开了一种治疗小儿感冒的中药组合物，其配方为：板蓝根10-20；白薇10-20；防风10-20；生姜10-20；菊花10-20；连翘10-20；地骨皮10-20；荆芥穗5-15；青黛3-7；生地15-25；生石膏15-25制备时，将以上药材焙干，碾压，研磨后，制成细粉，分成小包，每包8g。其 为直接服用生药粉。
中国专利CN200610075711.0则公开了一种治疗小儿感冒的药物组合物及其制备方法和质量控制方法，该药物组合物由金银花、连翘、板蓝根、薄荷、柴胡、牛蒡子、荆芥穗、石膏、黄芩、栀子、桔梗、赤芍、芦根、苦杏仁、淡竹叶、枳壳、六神曲、僵蚕、防风、甘草制成。制备方法为：上述二十味原料药，金银花、连翘、荆芥穗、薄荷、枳壳、柴胡提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与其余十四味原料药加水煎煮，合并煎液，滤过，醇沉，滤液浓缩成清膏；加入常规辅料，按照常规工艺，制成口服液体制剂。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种合理组方、疗效确切的用于治疗小儿感冒的中药组合物。
本发明提供的治疗小儿感冒的中药组合物具有如下的生药组成：
甘草的用量为本领域技术人员能够确定的，按照上述组方的要求，甘草的用量为40--80g。
优选的生药配比为：
优选的生药配比为：
优选的生药配比为：
全方解表清热、宣肺止咳，主治外感风寒，入肺化热证。用于治疗小儿感冒引起的发热、咳嗽。症见：发热、咳嗽，流涕、喷嚏，畏风寒，咽痒或痛，食纳不佳，舌质淡红或舌边尖红，苔薄或薄黄，指纹淡红或淡紫，脉浮或浮数。其中荆芥、防风解表散寒，共为君药；臣以杏仁、桔梗宣肺化痰，生石膏清宣肺热，连翘清热解表；佐以桑白皮、地骨皮加强清肺热、泻肺火之功，热伤津液，加芦根清热生津，小儿脾常虚，加鸡内金、焦山楂消食化积；甘草为使，调和诸药。
本发明提供的中药组合物可以采用常规的中成药的制备方法来制备。
通常的制备方法是采用水或醇提取，然后浓缩；浓缩液可以调制为口服液等剂型，也可以继续去溶剂后浓缩为浸膏。
得到浸膏后，可以再制备成片剂、颗粒剂或者胶囊。
优选的制备方案是：
1)荆芥、防风、苦杏仁、连翘用水蒸馏，收集芳香水，蒸馏后水溶液浓缩备用；
2)桔梗、鸡内金、桑白皮、芦根、焦山楂、生石膏、地骨皮、甘草八味药加水煎煮，煎煮液浓缩后，与步骤1)中获得的浓缩液合并；
3)浓缩液醇沉过滤，滤液，加入步骤1)中获得的芳香水。
上述步骤2)中浓缩液的相对密度约为1.12--1.17。本申请中所说的相对密度的测量是在60℃下热测数值。
口服液中还需在浓缩液中加入pH调节剂和药用辅料。药用辅料包括但不限于矫味剂，例如甜菊素。本发明实施例中添加的甜菊素的量为使最终口服液中的重量体积百分浓度为0.2％。
本发明实施例进行了如下的药效研究：
(1)体内抗病毒实验：中药组合物对流感病毒感染小白鼠具有一定保护作用。
(2)体外抗菌实验：中药组合物对金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、甲型溶血性链球菌、肺炎链球菌、肺炎支原体均具有一定的抑杀作用
(3)镇咳实验：中药组合物能明显延长浓氨水致小鼠咳嗽的潜伏期、减少咳嗽次数；延长枸橼酸引豚鼠咳嗽的潜伏期、减少咳嗽次数，具有镇咳作用。
(4)祛痰试验：中药组合物能明显增加小鼠气管酚红排泄量具有一定祛痰作用。
(5)解热试验：中药组合物能降低内毒素致家兔发热试验体温，具有一定解热作用。
本发明提供的具有一定的抗菌、抗病毒、镇咳、平喘、祛痰、解热、镇痛、抗炎及健胃消食作用实验。
具体实施方式
为了对本发明进行更进一步的详细描述，给出具体实施例，但仅作为阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1
本发明药物组合物的口服剂型。
按照表1中组合物序号1取荆芥、防风、生药，用20倍水蒸馏2次，收集芳香水，蒸馏后水溶液浓缩备用；按表1组合物序号1取桔梗、鸡内金、桑白皮、芦根、焦山楂、生石膏、地骨皮、甘草，加水提取2次。加水量分别为10倍、8倍，第一次提取2小时，第二次提取1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度约为1.12--1.17，醇沉，加入pH调节剂及药用辅甜菊素，添加的甜菊素的量为使最终口服液中的重量体积百分浓度为0.2％。
表1 (份)
实施例2
本发明药物组合物的口服液剂型。
按照表1中组合物序号2取荆芥、防风、生药，用20倍水蒸馏2次，收集芳香水，蒸馏后水溶液浓缩备用；按表1组合物序号2取桔梗、鸡内金、桑白皮、芦根、焦山楂、生石膏、地骨皮、甘草，加水提取2次。加水量分别为10倍、8倍，第一次提取2小时，第二次提取1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度约为1.12--1.17，醇沉，加入pH调节剂及药用辅甜菊素，添加的甜菊素的量为使最终口服液中的重量体积百分浓度为0.2％。
实施例3
本发明药物组合物的胶囊剂剂型。
按照表1中组合物序号3取生药，加60％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为7倍、5倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，混匀，制粒，过筛，干燥，将制得的颗粒装入胶囊壳，制成胶囊剂，即制得胶囊剂型的药物组合物制剂。
实施例4
本发明组合物的滴丸剂型。
按照表1中组合物序号4取生药，加50％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为6倍、4倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，制得该药物组合物的滴丸。
实施例5
本发明组合物的软胶囊剂型。
按照表1中组合物序号5取生药，加水浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为7倍、5倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，混匀，用明胶作囊壳材料，压制成软胶囊，制得该药物组合物的软胶囊。
实施例6
本发明组合物的微丸剂型。
按照表1中组合物序号6取生药，加水浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为6倍、4倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，制得该药物组合物的微丸。
实施例7
本发明组合物的口腔崩解片
按照表1中组合物序号7取生药，加水浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为6倍、4倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，制得该药物组合物的口腔崩解片。
实施例8
本发明组合物的分散片
按照表1中组合物序号8取生药，加水浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为6倍、4倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，制得该药物组合物的分散片。
实施例9
用实施例1-8获得的各批次中药组合物进行药效实验如下：
一、本发明提供的中药组合物对流感病毒感染小鼠死亡的保护作用
取ICR小鼠120只，体质量18g±2g，雌雄各半，先按性别、体重随机分层，分别为正常动物对照组、病毒感染对照组，本发明提供的中药组合物高、中、低剂量组、利巴韦林组。小鼠先用乙醚轻度麻醉，正常对照组小鼠用细胞生长维持液滴鼻；流感病毒组小鼠以血滴凝度640以上的病毒尿囊液(甲型流感病毒(A/PR/8/34))10-5.5病毒液滴鼻感染，每只100μL；从感染当日灌胃给药，每天1次，灌胃容积0.2mL/10g，连续7天。并逐日观察动物发病症状，死亡数，记录14天内各组小鼠的死亡率和平均存活天数，以及肺指数抑制率。
结果小鼠感染病毒14d内，与模型组比较，本发明组合物各组动物的死亡数明显降低、小鼠平均存活天数明显延长，差异有统计学意义(P＜0.05)，表明本发明组合物对甲型流感病毒感染小鼠具有明显的保护作用，本发明组合物对甲型流感病毒有较好的抑制作用。
表2 各药物组对流感病毒感染小鼠的保护作用(n＝10)
注：与模型组比较，*P＜0.05；与利巴韦林组比较，#P＜0.05。
表3 各药物组对流感病毒小鼠肺指数抑制率(n＝10)
注：与模型组比较，*P＜0.05；与利巴韦林组比较，#P＜0.05。
二、本发明提供的中药组合物对临床分离细菌的影响
体外2倍稀释法分别测定本发明组合物对临床分离金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、甲型溶血性链球菌、肺炎链球菌、肺炎支原体的最低抑菌浓度与最低杀菌浓度，结果发现本发明提供的中药组合物片均具有一定的抑杀作用，见表4。
三、本发明提供的中药组合物镇咳、祛痰、解热
2.2.1 对氨水引咳小鼠的影响
取ICR小鼠70只，雌雄各半，体重18～22g，按性别、体重分层随机分为7组，每组10只。空白对照组给予蒸馏水，其他组分别给本发明提供的中药组合物4倍、2倍、1倍剂量、1/2倍(15.6、7.8、3.9、1.95mL/kg)以及阳性药可待因(0.047g/kg)。灌胃给药体积20ml/kg，每日一次，连续5天。末次给药后1h，将小鼠逐只放入YLS-8A多功能诱咳引喘仪，喷入28％浓氨水30s引咳，喷雾终止后立即取出小鼠，记录2min内小鼠的咳嗽次数及第一次咳嗽时间。
结果见表5。与模型对照组比较，磷酸可待因组和本发明提供的中药组合物4倍、2倍、1倍剂量组小鼠浓氨水致咳的潜伏期明显延长，小鼠咳嗽次数明显减少，差异具有统计学意义(P≤0.01)。表明本发明提供的中药组合物能显著性延长浓氨水致小鼠咳嗽的潜伏期及咳嗽次数，具有镇咳作用。
表5.本发明提供的中药组合物对小鼠浓氨水致咳的影响(n＝10)
注：与模型对照组比较，*P≤0.05，**P≤0.01
2.2.2 对枸橼酸引咳豚鼠的影响
取豚鼠90只，雄性，250～300g，适应性饲养3天后，将豚鼠放入多功能引咳仪中，喷入17.5％枸橼酸雾化气1min，观察豚鼠在10min内的咳嗽次数，剔除咳嗽15次以下的。挑选符合要求的豚鼠70只，按咳嗽次数分层随机分为7组，每组10只。模型对照组给予蒸馏水，其他各组分别给予本发明提供的中药组合物4倍、2倍、1倍、1/2倍剂量(9.3、4.65、2.325、1.163ml/kg)以及阳性药可待因(0.028g/kg)。灌胃给药体积10ml/kg，每日一次，连续5天。末次 给药1h后，将豚鼠放入YLS-8A多功能引咳仪中，喷入17.5％枸橼酸雾化气1min，观察豚鼠第一次咳嗽时间和10min内咳嗽次数。
结果见表6。与模型对照组比较，本发明提供的中药组合物4、2倍剂量组、磷酸可待因组豚鼠咳嗽潜伏期明显延长和10min内咳嗽次数明显减少，差异具有统计学意义(P≤0.05或P≤0.01)；本发明提供的中药组合物1倍、1/2倍剂量组豚鼠咳嗽潜伏期与咳嗽次数变化不明显，差异不具有统计学意义(P＞0.05)。表明本发明提供的中药组合物4、2倍剂量组能显著性延长枸橼酸致豚鼠咳嗽的潜伏期以及减少其咳嗽次数，具有镇咳作用。
表6.本发明提供的中药组合物对豚鼠枸橼酸引咳的影响(n＝10)
注：与空白对照组比较，*P≤0.05，**P≤0.01
2.4 祛痰作用
2.4.1 小鼠酚红祛痰实验
取ICR小鼠60只，雌雄各半，体重18～22g，按性别、体重分层随机分组，每组10只。空白对照组给予蒸馏水，其他各组分别给予本发明提供的中药组合物4倍、2倍、1倍剂量(15.6、7.8、3.9mL/kg)以及阳性药氯化铵(1.0g/kg)。灌胃给药体积20ml/kg，每日一次，连续7天。末次给药30min后，腹腔注射2.5％酚红生理盐水溶液0.1ml/10g。注射30min后处死，固定鼠体，分离气管，气管插管并与注射器相连，将5％NaHCO31ml缓慢注入气管内，然后轻轻吸出，如此反复3次，合并3次灌洗液放置一定时间使杂质沉淀，得到的透明红色上清液，UV-1800日本岛津紫外分光光度计于波长545nm处比色，根据酚红标准曲线计算出酚红量。
结果见表7。与空白对照组比较，本发明提供的中药组合物4倍、2倍剂量 组、氯化铵组小鼠气管酚红排泄量明显增加，差异具有统计学意义(P≤0.05或P≤0.01)。表明本发明提供的中药组合物能明显增加小鼠气管酚红排泄量，具有一定的祛痰作用。
表7 本发明提供的中药组合物对小鼠酚红排泄的影响(n＝10)
注：与空白对照组比较：*P≤0.05，**P≤0.01.
2.5 解热作用
2.5. 1内毒素致家兔发热实验
健康成年新西兰兔70只，雌雄各半，体重1.8～2.2kg。适应性饲养3天，实验前剔除体温不合格动物。选取体温体温合格的兔60只，按体温分层随机分为6组，每组10只。空白对照组给予蒸馏水，其他各组分别给本发明提供的中药组合物4倍、2倍、1倍剂量(5.6、2.8、1.4ml/kg)以及阳性药安乃近(0.14g/kg)。灌胃给药，灌胃体积10ml/kg，每日1次，连续3天。末次给药前，预测兔基础体温体温2次，做为致热前基础体温，然后每只耳缘静脉注射大肠杆菌内毒素10ug/kg，注射后立即灌胃给予相应药物。然后测定致热后0.5h，1h、2h、3h、4h、6h各组兔体温值。
结果见表8。与空白对照组比较，清解口服液4倍剂量组大鼠药后1h、2h、3h、4h时间点体温及差值均降低，差异无统计学意义(P≤0.01或P≤0.05)；清洁口服液2倍剂量组大鼠药后2h、3h、4h时间点体温及差值均降低，差异无统计学意义(P≤0.01或P≤0.05)；清解口服液1倍剂量组大鼠药后2h时间点体温及差值均降低，差异无统计学意义(P≤0.01或P≤0.05)；安乃静组大鼠药后1h、2h、3h、4h时间点体温及差值均降低，差异无统计学意义(P≤0.01或P≤0.05)。提示，本发明提供的中药组合物能降低内毒素致家兔发热试验体温，具有一定的解热作用。
本发明提供的中药组合物能明显延长浓氨水致小鼠咳嗽的潜伏期、减少咳嗽次数；延长枸橼酸引豚鼠咳嗽的潜伏期、减少咳嗽次数，具有镇咳作用。
本发明提供的中药组合物能明显增加小鼠气管酚红排泄量；具有一定祛痰作用。
本发明提供的中药组合物能降低内毒素致家兔发热试验体温；具有一定解热作用。
实施例10
临床疗效观察。
病程在72小时及以内者，发病后未使用过抗生素等抗感染西药或同类中药，年龄在1～14周岁之间的小儿感冒(外感风寒、入肺化热证)患儿150例，随机分为观察组和对照组，其中观察组90例。
观察组：口服本发明提供的中药组合物序号1：1～3岁1次5～10ml；4～6岁1次10～15ml；7～9岁1次15～20ml；10～14岁1次20～30ml。一日3次。同时服用儿感清口服液模拟剂：1～3岁，1次10ml，一日2次；4～7岁，1次10ml，一日3次；8～14岁，1次20ml，一日3次。对照组：口服儿感清口服液(市售)：1～3岁，1次10ml，一日2次；4～7岁，1次10ml，一日3次；8～14岁，1次20ml，一日3次。同时服用荆桔口服液模拟剂：1～3岁1次5～10ml；4～6岁1次10～15ml；7～9岁1次15～20ml；10～14岁1次20～30ml。一日3次。2组疗程均为5天。
两组治疗前后单项证候出现频数的比较
对治疗前两组各单项证候出现频数进行比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。治疗后两组在发热、咳嗽、喷嚏、畏风寒、咽部不适、肺部听诊方面的改善差异虽无统计学意义(P＞0.05)，但在流涕、纳食不佳方面观察组明显优于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表9。
表9 两组治疗前后单项证候出现频数比较(例)
注：与对照组治疗后比较★P＜0.05。
2.2 两组治疗前后中医证候总积分比较
两组治疗前中医证候总积分比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。治疗后两组的中医证候积分均有所改善(P＜0.05)，且观察组优于对照组(P＜0.05)。见表10。
表10 两组治疗前后中医证候积分情况比较(分)
注：与本组治疗前比较▲P＜0.05，与对照组治疗后比较★P＜0.05。
2.3 两组临床疗效比较
经治疗后观察组临床痊愈6例，显效70例，有效10例，无效4例，总有效率为95.6％；对照组临床痊愈3例，显效33例，有效19例，无效5例，总有效率为91.7％。采用Ridit分析，R观＝0.453，CI＝[0.409，0.496]，R对＝0.571，CI＝[0.504，0.638]，两总体R值的95％CI无重叠，故按α＝0.05水准认为差别有统计学意义，R观＝0.453＜R对＝0.571，观察组临床疗效优于对照组(P＜0.05)。见表11。
表11 两组临床疗效比较[例(％)]
注：与对照组比较★P＜0.05。