吸收洗脱间隔物装置的制作方法

本发明涉及用于人体关节或用于骨腔的可弃式临时间隔物装置(spacerdevice)，特别是能够吸收并因此洗脱至少一种药物或医用物质的多孔间隔物装置。

此外，本发明包括制造用于人体关节或用于骨腔的可弃式临时间隔物装置的方法。

背景技术：

已知植入人体关节的关节假体可能会经历感染。

当存在感染时，必须移除植入的假体，并且在植入新的假体之前，必须治愈感染本身。

在这样的时间段中，通常使用能够保持关节空间的间隔物装置，以消除某一区域所涉及的肌肉和肌腱萎缩或缩短的风险。

这种方法被称为用于关节假体之移除和植入的“两步处理”。

通常使用的间隔物装置是多孔的，因为其能够与生物液体接触从而洗脱其中所含的药物或医用物质。

这种物质的洗脱在时间上延长，并且由于靶向治疗而允许消除正在进行的感染。

然而，这种间隔物装置通常已经装载有例如抗生素或医用物质，因此外科医生不可能选择使用什么类型的物质。

还存在所谓的静态间隔物装置或骨填充物，其被植入人体的骨腔中以保持适合于患者或手术植入部位的解剖需求的空间。

然而，已知预成型的间隔物已经含有抗生素物质，通常是硫酸庆大霉素。

然而，外科医生倾向于能够使间隔物中存在的药物物质，或具体地为其中含有的抗生素适应于患者的实际和具体需要。

因此，有时外科医生更倾向于在手术室中使用模具，其缺点是必须模制间隔物，但是优点为在该时刻考虑剂型或类型以及量两个方面决定置于其中的药物或抗生素物质。

因此，需要具有能够吸收任何类型的物质(无论是液体还是粘稠的)的预成型的间隔物装置，从而满足外科医生的需求并应对患者的解剖学和病理学需求。

以这种方式，可以组合具有预成型的间隔物装置以及同时能够选择要置于其中的药物或医用物质的优点。

附图说明

本发明的另外特征和优点将由附图表中间隔物装置的优选但不排他的实施方案(示出用于说明而不是限制的目的)的详细描述变得更清楚，其中：

图1和图2是根据本发明的间隔物装置的扫描电子显微镜(sem)图像，其中可看到大尺寸的互相连通的孔；

图3是根据本发明的间隔物装置的扫描电子显微镜(sem)图像，其中可看到互相连通的孔的百分比大于70％；

图4是根据本发明的间隔物装置的扫描电子显微镜(sem)图像，其中可看到尺寸小于100微米的互相连通的孔。

发明目的

本发明的一个目的是改进现有技术。

本发明的另一个目的是提供一种间隔物装置，其可由外科医生根据组成其的材料，存在于其中的孔隙的尺寸以及存在于其中的孔隙率的百分比进行选择。

本发明的另一个目的是提供一种间隔物装置，其能够吸收并因此洗脱一种或更多种液体或流体形式以及乳膏、凝胶或蜡形式的药物或医用物质，因此成为更加粘稠或不那么粘稠的物质。

根据本发明的一个方面，根据权利要求1所述的间隔物装置是可预见的。

本发明的另一个目的是提供一种通用且快速的制造间隔物装置的方法。

根据本发明的一个方面，根据权利要求11所述的制造间隔物装置的方法是可预见的。

从属权利要求涉及本发明的优选和有利的实施方案。

具体实施方式

本发明涉及用于人体关节或骨腔的可弃式临时间隔物装置。特别地，根据本发明的间隔物装置可以是关节的或所谓的静态或骨填充物。

这样的间隔物装置是临时的，其意义在于，一旦执行了其愈合功能和保持关节或骨骼空间的功能，将其从所讨论的解剖区域移除，并且例如用永久假体替代。为此，优选避免促进骨在间隔物本身内再生长。

特别地，根据本发明的间隔物装置用于治疗例如在人体关节处发生的感染。

此外，根据本发明的间隔物装置能够在感染的愈合期间，例如在移除被感染的假体和植入新的关节假体之间，保持人体的关节或骨腔中必要的关节空间。

这种间隔物装置使得可以在例如关节治疗所需的时间内保持植入新关节假体所需的空间并且确保关节本身的良好运动。

根据本发明的一个形式的间隔物装置可适用于植入膝关节、髋关节、肩关节、肘关节或可受益于使用根据本发明的间隔物装置的人体中存在的任何其他关节。

根据本发明的一个形式的间隔物装置的构造基本对应于其将替换的关节构造。

以这种方式，根据本发明的间隔物装置确保了关节的良好运动性，并且因此确保了等待植入新关节假体的患者的良好生活质量。

在另一个形式中，根据本发明的间隔物装置具有骨填充物或所谓的静态间隔物装置的功能，换句话说，不直接与人体的关节接合，也不参与负载支撑。

此外，根据本发明的间隔物装置与其所应用的不同尺寸的骨端或腔匹配。

根据本发明的间隔物装置以一般和实施例水平(但不限于本发明)包含至少一个适于被限制在患者关节的第一骨端或骨腔的第一组件。根据本发明的一个形式的间隔物装置还可包含适于被限制在例如患者关节的第二骨端的第二组件。

例如，如果间隔物装置可适用于膝关节，则其可以包含第一胫骨组件和第二股骨组件。

在这种情况下，胫骨组件基本上是板状构造，其股骨部件组旋转或旋转传送方式连接在胫骨组件上。

另一方面，如果间隔物装置适合于在髋关节处使用，则其可以包括基本上模拟股骨头构造的第一组件。可能的是，可以有髋关节窝(hipsocket)或髋臼组件，其中连接有对应于股骨头的间隔物装置部分。

类似地，如果其为肩部间隔物装置，则存在适于以基本对应的方式模拟肱骨头的第一组件，以及可能存在适于替换与肱骨头连接的关节盂(glenoidcavity)的第二组件。

然而，根据本发明的间隔物装置在本发明的一个形式中具有不再现关节的整个部分而仅仅是其一部分的构造。

根据本发明的间隔物装置是预成型的。其是预成型的事实上意味着其由制造商制造并且具有基本平滑的外表面而没有缺陷或加工毛刺(burr)。

此外，根据本发明的间隔物装置由生物相容性材料制成。

这样的生物相容性材料是多孔的并且在其整个体积中均匀分布有互相连接的孔。

这样的生物相容性材料可以选自：塑料材料如聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate，pmma)、聚氯乙烯(polyvinylchloride，pvc)、聚苯乙烯(polystyrene，ps)等；陶瓷；金属；金属合金；有机金属化合物；和/或其组合。

具体来说，上述塑料材料可以选自：热塑性聚合物如丙烯酸树脂、聚乙烯、聚丙烯、聚酯等；可热成型的聚合物；以及其他类似材料。

在本发明的一个方式中，生物相容性材料是基于聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)的骨粘固剂(bonecement)。

在本发明的一个方式中，上述生物相容性材料最初没有药物或医用物质。

在第二个方式中，上述生物相容性材料最初包含至少一种药物或医用物质。

在任何情况下，根据本发明的间隔物装置的一个方式的主要特征是例如在其必须植入的人体关节处配备有机械上足以执行其间隔物功能的固体结构，并且同时由吸收性生物相容性材料组成。这种吸收性生物相容性材料也是洗脱剂。

关于作为洗脱剂的吸收性生物相容性材料，我们是指在这样的材料，所述材料能吸收一种或更多种由溶剂和至少一种药物或医用物质(例如抗生素物质、抗肿瘤物质、抗炎物质等)形成的亲水性或亲脂性的液体或流体溶液并且一旦植入且与组织和生物流体接触之后能够根据预定或期望的时间和速度动力学将其洗脱的材料。

为了执行上述功能，如上所述的根据本发明的间隔物装置是多孔的并且具有互相连通的孔。

在一个方式中，这样的互相连通的孔可以具有平均小于100微米的尺寸。在这种情况下，间隔物装置将能够最好地执行粘度小于1000cp(厘泊)的药物或医用物质溶液(例如至少一种抗生素的水溶液)的毛细吸收和后续/连续的洗脱功能。

这样的水溶液是例如可注射溶液。

然而，在另一个方式中，互相连通的孔的平均尺寸可为500微米至2000微米或700微米至2000微米，或甚至900微米至2000微米或1000微米至2000微米或1000微米至1800微米或1300微米至1800微米或约1500微米至1600微米。

形成本发明这种方式之基础的理念是，孔的尺寸越大，吸收药物或医用物质的粘度超过1000cp的混悬液的能力就越强。

通常为500微米至2000微米的这样的平均尺寸使得能吸收粘度超过1000cp的粘稠液体形式的药物或医用物质，换言之，高度粘稠的、或糊状物、乳膏或蜡状物质或者甚至凝胶，例如聚乙烯醇或羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮等。

关于孔的平均尺寸，我们是指其直径，或其最小二维尺寸，或构成孔的开口或缺口的基部的侧面，或根据垂直于孔本身的主要或纵向或最大尺寸之平面的其横截面宽度的平均值。

因此，根据本发明的间隔物装置具有由制成其的材料组成的永久性结构基质，并且这种基质由根据先前已经指出的具有不同尺寸的互相连通孔间隔开。

因此，由于根据本发明的间隔物装置，具有预成型的并因此就整体结构和表面光洁度而言可直接使用之装置的外科医生可以根据尺寸以及相对于间隔物装置本身占据之总体积的百分比两个方面确定在其中存在的孔隙为哪种类型。

特别地，如果间隔物装置具有尺寸小于100微米的小孔，则可以通过毛细作用吸收某种类型的液体或低粘度(低于1000cp)的流体。以这种方式，这些物质的洗脱速度将与这些孔的吸持力(holdingforce)以及与生物流体接触的液体或低粘度流体的溶解度相关联。

另一方面，如果间隔物装置具有较大尺寸的孔，例如通常为500微米至2000微米，则其还可以吸收粘稠得多的液体或物质，例如凝胶、乳膏、蜡或类似形式的上述物质。在这种情况下，和这些孔的吸持力一样，洗脱速度也将取决于这种物质的具体特性及其与生物流体接触的更大或更小的溶解度。

在本发明的一个方式中，在存在小孔的情况下，由于高的液体-毛细管粘附力，洗脱速度将会缓慢，而在存在较大的孔的情况下，由于较小的粘附力，洗脱(dilution)速度将很快。然而，药或者药物或医用物质分散于其中的流体(例如生物蜡)的非常粘稠的性质将使得药剂或药物或医用物质的洗脱缓慢或非常缓慢。

并列地，当孔相对于间隔物的总体积的的百分比小时(换句话说，约为4％至30％)吸收的物质的量将较低，从而缩短其洗脱的持续时间。

在本发明的一个形式中，相对于间隔物装置的总体积，互相连通的孔的体积百分比为4％至70％。

另一方面，在存在非常多孔的间隔物装置或骨填充物或静态间隔物装置(其中相对于间隔物的总体积，百分比孔隙率高，换句话说，为约70％至96％)的情况下，吸收的物质的量更大，因此洗脱的总持续时间也将更长。

由于高孔隙率(如图3所示)，这种类型的间隔物将具有从低到非常低的机械性能，因此其将不是关节间隔物，而是在机械上没有负载也不能负载的静态间隔物或体积填充物。96％的孔隙率实际上是软海绵的孔隙率。

因此，可以看出外科医生选择采用所述间隔物装置并通过其介入的治疗的可能性(无论是在使用的物质类型方面还是在治疗的速度和持续时间方面)是如此之广泛和多种多样的。

以这种方式，外科医生即使使用预成型的间隔物装置，也可以适应性修改所述装置以及患者的特定需要的相对治疗。

因此，在间隔物装置最初没有药物或医用物质的方式中以及可能的间隔物装置已经装载有至少一种药物或医用物质的方式中，基于患者需求、基于外科医生的具体要求，由于存在于其中的互相连通之孔的尺寸和百分比，而将可能的是使间隔物装置吸收至少一种(或另外的)药物或医用物质或将至少一种(或另外的)药物或医用物质嵌入其中，或者用至少一种(或另外的)药物或医用物质浸渍或甚至添加至少一种(或另外的)药物或医用物质至这样的间隔物装置。

在本发明的一个方式中，根据本发明的间隔物装置可以包括金属芯，以便在需要时确保对负载的必要的抵抗力，并且从而确保适合于植入部位的必要的机械特性。

此外，同时能够由外科医生选择的药物或医用物质的洗脱持续时间和洗脱量仍然适用于有效地进行所需的治疗并持续必要的时间例如治愈感染。

基于制造根据本发明的间隔物装置的材料，可以以多种方式获得具有上述特征的孔隙率。

例如，塑料材料中的孔隙率可以通过在间隔物装置的成型和模制操作期间嵌入除通常为粉末或颗粒状态的塑料材料之外的一些添加剂来产生，例如水，有机溶剂，气体，或如着色剂，或盐(无毒)，或不透射线试剂例如硫酸钡、氧化锆、氧化铋、陶瓷粉末或颗粒，聚合物，纤维，具有辅助功能并且可用于特定外科手术用途的物质等。

当然，添加剂特别是水的尺寸和量将对应于所讨论的间隔物、骨填充物或静态间隔物装置中所需的尺寸和百分比孔隙率。

这样的添加剂保持不与塑料材料结合。

如果例如通过加热形成间隔物装置，则将粉末状塑料材料与水添加到一起。将全部物质布置在注塑压机(injectionpress)中，其负责熔化塑料材料然后将其挤出到模具中。水不与熔化的塑料材料连结，而是仍然分散在其中。冷却的模制制成品将是确定形状的固体(对应于所讨论的间隔物装置)，并且由于通过蒸发水留下相邻的和互通的或互相连通的腔体而具有高孔隙率。

另一方面，如果通过胶形成间隔物装置，则将粉末状塑料材料如pmma、pvc、ps等与水以及与粘合物质(gluingmeans)例如溶剂mma、氯仿chcl3、环己酮等添加到一起。将全部物质置于模具中。水不与塑料材料(具有粘合在一起的单个颗粒)连结，而是仍保持分散在其中。当粘合物质完成其作用时，打开模具，并且取出制成品，其将是确定形状的固体(对应于所讨论的间隔物装置)，并且由于通过蒸发水留下相邻的和互通的或互相连通的腔体而具有高孔隙率。

通过相同的方法，代替水或除水之外，还可以使用其他添加剂来获得类似的结果。

另一方面，如果间隔物装置由陶瓷制成，则无论该方法是否预期烧制，都是通过将陶瓷粉末(例如长石、高岭土等)与添加剂(例如水、有机溶剂、气体、盐，糖等)添加到一起获得的，添加剂总是保持不与陶瓷结合。将如此获得的可延展的糊状物嵌入模具中，并且在混合物固结的多个步骤之后，取出固化的制成品-对应于所讨论的间隔物装置。

此外，在这种情况下，例如通过蒸发或通过增溶作用或通过排出而从间隔物装置中去除先前嵌入的添加剂，留下互相连通的空的空间，从而得到制成品并因此赋予间隔物装置所需的孔隙率。

最后，如果间隔物装置由金属材料制成，则可以以多种方式获得孔隙率。

根据第一方式，将金属粉末的混合物布置在模具中，在模具中对其进行压缩并加热。在颗粒-颗粒接触处获得粉末的局部焊接。这样的方法可以通过术语烧结来了解。

在金属粉末的多个颗粒之间，仍然有具有互相连通的腔的空的空间(对应于所需的孔隙率)，其能够发生毛细管作用并因此吸收液体。

根据另一个方式，在“激光烧结”器中处理金属粉末的混合物。在这种情况下，颗粒-颗粒焊接通过激光束进行。以相同的方式，金属粉末的多个颗粒之间，仍然有具有互相连通的腔的空的空间(对应于所需的孔隙率)，其能够发生毛细管作用并因此吸收液体。

在这两种情况下，添加剂可以被认为是包含在颗粒和颗粒之间的空的空间中的空气或惰性气体。根据另一个方式，将金属粉末的混合物与有机粉末(例如聚合物)添加到一起。将由金属粉末和聚合物组成的新混合物放入到用于塑料材料的注塑压机中(例如使用mim方法)。嵌入新混合物中的聚合物或塑料材料在压机中被加热，熔化并赋予流体团块整体粘稠性。将这种流体团块嵌入或推入模具中，从该模具中获得固体模制件(称为“生坯”)，将所述模制件布置在其中塑料组分蒸发并且金属组分被烧结的非常高温的炉中。如此获得的产品(对应于间隔物装置)是多孔的并且能够抽取或吸收液体或所需的药物或医用物质。

因此，根据本发明的用于制备间隔物装置的方法包括以下步骤：提供生物相容性材料；将这种生物相容性材料与至少一种添加剂添加到一起，所述添加剂包括水，有机溶剂，气体，盐，糖，或着色剂，或不透射线试剂如硫酸钡、氧化锆、氧化铋、陶瓷粉末或颗粒，聚合物，纤维，具有辅助功能并且可用于特定外科手术用途的物质等；成型或模制生物相容性材料以形成所述间隔物装置；从所述间隔物装置中除去所述至少一种添加剂以获得分散于所述间隔物装置占据的整个体积中的互相连通的孔，其中所述互相连通的孔的尺寸和占据所述间隔物装置体积的百分比使得所述间隔物装置能够吸收并因此洗脱一种或更多种液体或流体形式，或者糊状物、乳膏、凝胶、蜡或粘稠形式的药物或医用物质。

这种方法预见到，成型或模制步骤包括通过热或胶或在注塑压机中或通过烧结或通过激光烧结来模制生物相容性材料的步骤。

此外，除去步骤包括蒸发、溶解或增溶至少一种添加剂。

最后，根据本发明的方法包括在成型或模制步骤之前，加热、熔化或软化生物相容性材料的步骤，和/或在成型或模制步骤之后，冷却间隔物装置的步骤。

根据本发明的预成型的间隔物装置可以具有不同的总体尺寸，简化了将其植入到关节的座底(seat)或骨腔或其他手术部位中的步骤，无需进一步的成型或修改操作以使其尺寸适应植入部位。

以这种方式，进行外科手术干预所需的时间实际上减少了。

根据本发明的间隔物装置还包括用于限制骨端部或其要限制的部分的手段。此类限制手段可以是以流体形式应用的骨粘固剂的形式，然后通过固化将间隔物装置牢固地限制在感兴趣的骨部分上。或者，这种限制手段可以是例如由金属材料制成的螺钉或类似的限制元件，如果预见到间隔物装置本身中有必要，则其被固定在合适的开口或座底中。

然后螺钉或类似限制元件形式的此类限制手段可以继而用新鲜的骨粘固剂固定。

以这种方式，患者可以因此具有完美地适应于其实际骨骼和解剖结构的间隔物装置，以便承受所讨论的关节或骨腔所需的负载。

此外，根据外科医生的具体决定，为间隔物装置添加实际需要的适当药物或医疗产品的可能性使得可以更具体或适当地治疗关节部位(前后英文不一致)或骨腔中的局部感染并实现用于植入新的关节假体的最佳条件。

关于这一点，如所述的，间隔物装置通过在受感染区域中释放(freeing)一定量的抗生素来执行治愈骨感染的功能。就这样的功能而言，间隔物设法通过以靶向方式释放抗生素来治愈感染，甚至是无穷小的量，反之使用甚至高剂量的抗生素但是使用不预见使用间隔物的方法，例如用高剂量抗生素溶液清洗感染部位，不能得到相同的结果。

在该领域进行的研究实际表明，骨组织以集中的方式吸收由间隔物每日常释放的全部(甚至少量)抗生素分子。当然，如果抗生素是由与骨组织接触或接近的间隔物释放的，则在这种情况下抗生素的量在局部达到有效治愈感染的浓度。因此，间隔物向感染的整个区域延展是必要的，这意味着如果受感染的假体是长假体，则将使用长间隔物，而在受感染的假体是短类型的情况下，将使用短间隔物。在先前植入长假体的部位放置短间隔物的情况下，部分骨不会受到抗生素的治疗，这样，细菌将自由增殖。

此外，根据本发明的间隔物装置，由于其与其中存在的孔隙率相关联的特定特征，也可以在感兴趣的部位用作例如用于抗炎物质、抗肿瘤物质或一般抗生素的药物递送系统。

如此构想的本发明可以经历许多修改和变型，所有修改和变型都被本发明的构思所涵盖。

此外，所有的细节都可以被其他技术上等同的要素所取代。在实践中，所使用的材料以及可能的形状和尺寸可以根据需要为任何情况，而不会因此而脱离了所附权利要求的保护范围。

特别地，为本发明的一个方式所描述的特征也可以与其他方式组合，而不脱离所附权利要求的保护范围。