医药的制作方法

本发明涉及用于降低ldl胆固醇的医药等。
背景技术：
：近年来，由于饮食的欧美化，被称为所谓的生活习惯病范畴的高ldl胆固醇血症等血脂异常症存在增加的趋势。高ldl胆固醇血症被认为是冠状动脉疾病(coronaryarterydisease，cad)和脑血管障碍等的危险因子，在日本动脉硬化学会的“動脈硬化性疾病预防ガイドライン2012年版”(“动脉硬化疾病预防指南2012年版”)中也表明了管理血脂异常症的重要性。关于血脂异常症，特别是高ldl胆固醇血症，由于具有hmg－coa还原酶抑制活性的他汀的出现，处于医疗满意度相当高的疾病领域。但是，根据大量的大规模临床试验的结果明确，使血中ldl胆固醇进一步降低与冠状动脉疾病的预防相关(越低越好)，需求更为严格的脂质控制，而另一方面，仅利用他汀无法到达目标血中ldl胆固醇值的患者也大量存在，也寻求多剂并用(非专利文献1)。另外，胆固醇酯转运蛋白(cetp)是主要由肝脏和小肠产生的分子量为68,000～74,000的疏水性强的糖蛋白，有将高密度脂蛋白(hdl)中的胆固醇酯转运至超低密度脂蛋白(vldl)或低密度脂蛋白(ldl)的作用。因此，已知以托彻普(torcetrapib)(专利文献1)和安塞曲匹(anacetrapib)(专利文献2)为代表的cetp抑制剂能够抑制胆固醇从hdl向ldl的转运，从而降低血中ldl胆固醇值。关于他汀与cetp抑制剂的并用已有报告(例如专利文献3等)。但是，对于安塞曲匹，有报告通过与作为他汀类的一种的阿托伐他汀并用使得对于non‐hdl胆固醇的降低作用增强(非专利文献2)，而对于托彻普，也有报告指出通过与阿托伐他汀并用而未能确认对于vldl胆固醇或ldl胆固醇的降低作用增强(非专利文献3)，通过他汀类与cetp抑制剂的并用使得脂质降低作用增强的判断尚不确定。另外，已知下述式(1)所示的(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸(以下，在本说明书中有时记作嘧啶化合物(1))具有胆固醇酯转运蛋白(cetp：cholesterylestertransferprotein)抑制作用等，对于血脂异常症等疾病的预防和治疗是有用的(专利文献4～6)。但是，关于嘧啶化合物(1)与他汀类的并用，其具体情况迄今为止仍是未知的。在先技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2000/017164号专利文献2：国际公开第2006/014357号专利文献3：国际公开第2004/110406号专利文献4：国际公开第2008/129951号专利文献5：国际公开第2011/152508号专利文献6：国际公开第2012/046681号非专利文献非专利文献1：日药理誌(日药理志),129,267-270(2007)非专利文献2：kuhnasts.etal.，eur.heartj.,2014aug20publicationaheadofprint非专利文献3：circulation,117,2515-2522(2008)技术实现要素：发明要解决的课题本发明的课题在于提供一种用于降低ldl胆固醇的医药。用于解决课题的手段本发明的发明人鉴于上述情况进行了潜心研究，结果发现，通过将他汀、特别是匹伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物、与嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物并用，能够获得优异的血中ldl胆固醇降低作用，从而完成了本发明。即，本发明提供一种将他汀与(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物组合而成的、用于降低ldl胆固醇的医药。另外，本发明还提供以降低ldl胆固醇为目的而与他汀组合给药的、含有(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物的、用于降低ldl胆固醇的医药。并且，本发明还提供以降低ldl胆固醇为目的而与(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物组合给药的、含有他汀的、用于降低ldl胆固醇的医药。发明效果他汀与嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物的组合具有优异的血中ldl胆固醇降低作用，对于血脂异常症、特别是高ldl胆固醇血症的预防和/或治疗是有用的。附图说明图1是表示参考例1中，1－3得到的嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶的粉末x射线衍射图谱的图。图2是表示参考例1中，1－3得到的嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶的热分析测定(tg－dta测定)数据的图。具体实施方式本说明书公开例如以下方式的发明，但完全不限于这些发明。[1]一种用于降低ldl胆固醇的医药，其通过将他汀与(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物组合而获得。[2]如[1]所述的医药，其为同时含有他汀和(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物的复方制剂(combinationdrug)的形态。[3]如[1]所述的医药，其为药盒制剂的形态，该药盒制剂包含：含有他汀的制剂、和含有(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物的制剂的组合。[4]一种用于降低ldl胆固醇的医药，以降低ldl胆固醇为目的(优选以血脂异常症的预防和/或治疗为目的、更优选以高胆固醇血症的预防和/或治疗为目的)，含有与他汀组合给药的(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物。[5]如[4]所述的医药，其为用于降低ldl胆固醇的医药品，其为包含下述(a)和(b)的医药品的形态，(a)含有(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物的、用于降低ldl胆固醇的医药；(b)指示将上述医药与他汀组合给药的指示书。[6]一种用于降低ldl胆固醇的医药，以降低ldl胆固醇为目的(优选以血脂异常症的预防和/或治疗为目的、更优选以高胆固醇血症的预防和/或治疗为目的)，含有与(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物组合给药的他汀。[7]如[6]所述的医药，其为用于降低ldl胆固醇的医药品，其为包含下述(a)和(b)的医药品的形态，(a)含有他汀的、用于降低ldl胆固醇的医药；(b)指示将上述医药与(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物组合给药的指示书。[8]如[1]～[7]中任一项所述的医药，他汀为选自洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。[9]如[1]～[7]中任一项所述的医药，他汀为阿托伐他汀、匹伐他汀或它们的盐或者它们的溶剂合物。[10]如[1]～[7]中任一项所述的医药，他汀为匹伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物。[11]如[1]～[10]中任一项所述的医药，(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物为选自以下的＜a＞～＜k＞中的任意化合物。＜a＞(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸的盐酸盐；＜b＞如＜a＞所述的盐酸盐，为一盐酸盐；＜c＞(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的结晶；＜d＞如＜c＞所述的结晶，为一盐酸盐；＜e＞＜c＞或＜d＞所述的结晶，由铜kα射线照射得到的粉末x射线衍射图谱在选自14.0±0.2°附近、18.3±0.2°附近、20.1±0.2°附近、20.5±0.2°附近、21.3±0.2°附近、21.8±0.2°附近、23.3±0.2°附近和24.0±0.2°附近中的1个以上的衍射角(2θ)具有峰；＜f＞如＜c＞或＜d＞所述的结晶，由铜kα射线照射得到的粉末x射线衍射图谱在20.5±0.2°附近的衍射角(2θ)具有峰；＜g＞如＜c＞或＜d＞所述的结晶，由铜kα射线照射得到的粉末x射线衍射图谱在18.3±0.2°附近和20.5±0.2°附近的衍射角(2θ)具有峰；＜h＞如＜c＞或＜d＞所述的结晶，由铜kα射线照射得到的粉末x射线衍射图谱在14.0±0.2°附近、18.3±0.2°附近、20.1±0.2°附近、20.5±0.2°附近、21.3±0.2°附近、21.8±0.2°附近、23.3±0.2°附近和24.0±0.2°附近的衍射角(2θ)具有峰；＜i＞如＜c＞或＜d＞所述的结晶，由铜kα射线照射得到的粉末x射线衍射图谱实质上与图1所示的图谱相同；＜j＞如＜c＞～＜i＞中任一项所述的结晶，在差示热分析(dta)中在162±5.0℃附近具有吸热峰；＜k＞如＜c＞～＜i＞中任一项所述的结晶，热分析测定(差示热分析(dta)和热重测定(tg))结果实质上与图2所示的图谱相同。[12]一种血脂异常症(优选高胆固醇血症)的预防和/或治疗方法，包括对血脂异常症(优选高胆固醇血症)的患者或可能有血脂异常症(优选高胆固醇血症)的人给予有效量的他汀和(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物的步骤。[13]如[12]所述的方法，他汀为选自洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。[14]如[12]所述的方法，他汀为阿托伐他汀、匹伐他汀或它们的盐或者它们的溶剂合物。[15]如[12]所述的方法，他汀为匹伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物。[16]如[12]～[15]中任一项所述的方法，(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物为选自上述＜a＞～＜k＞的任意化合物。[17]他汀与(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物的组合在制造用于降低ldl胆固醇的医药(优选血脂异常症的预防剂和/或治疗剂、更优选高胆固醇血症的预防剂和/或治疗剂)中的用途。[18](s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物在制造与他汀组合给药的用于降低ldl胆固醇的医药(优选血脂异常症的预防剂和/或治疗剂、更优选高胆固醇血症的预防剂和/或治疗剂)中的用途。[19]他汀在制造与(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物组合给药的用于降低ldl胆固醇的医药(优选血脂异常症的预防剂和/或治疗剂、更优选高胆固醇血症的预防剂和/或治疗剂)中的用途。[20]如[17]～[19]中任一项所述的用途，他汀为选自洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。[21]如[17]～[19]中任一项所述的用途，他汀为阿托伐他汀、匹伐他汀或它们的盐或者它们的溶剂合物。[22]如[17]～[19]中任一项所述的用途，他汀为匹伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物。[23]如[17]～[22]中任一项所述的用途，(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物为选自上述＜a＞～＜k＞的任意化合物。[24]一种用于降低ldl胆固醇的(优选用于血脂异常症的预防和/或治疗、更优选用于高胆固醇血症的预防和/或治疗)、他汀与(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物的组合。[25]一种以降低ldl胆固醇为目的(优选以血脂异常症的预防和/或治疗为目的、更优选以高胆固醇血症的预防和/或治疗为目的)而用于与他汀组合给药的(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物。[26]一种以降低ldl胆固醇为目的(优选以血脂异常症的预防和/或治疗为目的、更优选以高胆固醇血症的预防和/或治疗为目的)而用于与(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物组合给药的他汀。[27]如[24]～[26]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，他汀为选自洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。[28]如[24]～[26]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，他汀为阿托伐他汀、匹伐他汀或它们的盐或者它们的溶剂合物。[29]如[24]～[26]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，他汀为匹伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物。[30]如[24]～[29]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物为选自上述＜a＞～＜k＞的任意化合物。本说明书中，作为“他汀”，可以使用不同种类的他汀的1种或2种以上，具体可以列举例如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀或它们的盐或者它们的溶剂合物，可以使用它们的1种或将2种以上组合使用。本说明书中，“洛伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物”除了包括洛伐他汀本身之外，还包括洛伐他汀的药学上可接受的盐(钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；苯乙胺盐等有机胺盐；铵盐等)、以及洛伐他汀或其药学上可接受的盐与水或醇等的溶剂合物，可以使用它们的1种或将2种以上组合使用。作为洛伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物，优选洛伐他汀(化学名：[1s-[1α(r*),3α,7β,8β(2s*,4s*),8aβ]]-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2h-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基2-甲基丁酸酯)。洛伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物是公知的化合物，能够通过例如美国专利第4231938号说明书等所记载的方法制造。洛伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物的给药量没有特别限定，可以根据服用者的性别、年龄、症状等适当研究确定，例如优选每1天以洛伐他汀的游离体换算计为1～160mg、更优选为5～120mg、特别优选为10～80mg1次服用或分成2次以上服用。本说明书中，“普伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物”除了包括普伐他汀本身之外，还包括普伐他汀的药学上可接受的盐(钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；苯乙胺盐等有机胺盐；铵盐等)、以及普伐他汀或其药学上可接受的盐与水或醇等的溶剂合物，可以使用它们的1种或将2种以上组合使用。作为普伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物，优选普伐他汀钠(化学名：一钠(3r,5r)-3,5-二羟基-7-[(1s,2s,6s,8s,8ar)-6-羟基-2-甲基-8[-(2s)-2-甲基丁酰氧基]-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]庚酸酯)。普伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物是公知的化合物，能够通过例如日本特开昭57－2240号公报、美国专利第4346227号说明书等所记载的方法制造。普伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物的给药量没有特别限定，可以根据服用者的性别、年龄、症状等适当研究确定，例如每1天以普伐他汀钠换算计为1～160mg、更优选2～120mg、特别优选5～80mg1次服用或分成2次以上服用。本说明书中，“辛伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物”除了包括辛伐他汀本身之外，还包括辛伐他汀的药学上可接受的盐(钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；苯乙胺盐等有机胺盐；铵盐等)、以及辛伐他汀或其药学上可接受的盐与水或醇等的溶剂合物，可以使用它们的1种或将2种以上组合使用。作为辛伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物，优选辛伐他汀(化学名：(1s,3r,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-羟基-6-氧代四氢-2h-吡喃-2-基]乙基]-3,7-二甲基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基2,2-二甲基丁酸酯)。辛伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物是公知的化合物，可以通过例如美国专利第4444784号说明书等所记载的方法制造。辛伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物的给药量没有特别限定，可以根据服用者的性别、年龄、症状等适当研究确定，例如优选每1天以辛伐他汀的游离体换算计为1～160mg、优选为2～120mg、特别优选为5～80mg1次服用或分成2次以上服用。本说明书中，“氟伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物”除了包括氟伐他汀本身之外，还包括氟伐他汀的药学上可接受的盐(钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；苯乙胺盐等有机胺盐；铵盐等)、以及氟伐他汀或其药学上可接受的盐与水或醇等的溶剂合物，可以使用它们的1种或将2种以上组合使用。作为氟伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物，优选氟伐他汀钠(化学名：(±)-(3rs,5sr,6e)-钠-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1h-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸酯)。氟伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物是公知的化合物，可以通过例如日本特表昭60－500015号公报、美国专利第5354772号说明书等所记载的方法制造。氟伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物的给药量没有特别限定，可以根据服用者的性别、年龄、症状等适当研究确定，例如优选每1天以氟伐他汀的游离体换算计为1～160mg、更优选为5～120mg、特别优选为10～80mg1次服用或分成2次以上服用。本说明书中，“阿托伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物”除了包括阿托伐他汀本身之外，还包括阿托伐他汀的药学上可接受的盐(钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；苯乙胺盐等有机胺盐；铵盐等)、以及阿托伐他汀或其药学上可接受的盐与水或醇等的溶剂合物，可以使用它们的1种或将2种以上组合使用。作为阿托伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物，优选阿托伐他汀钙水合物(化学名：(-)-一钙双[(3r,5r)-7-[2-(4-氟苯基-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨甲酰基-1h-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯]三水合物})。阿托伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物是公知的化合物，可以通过例如日本特开平3－58967号公报、美国专利第5273995号说明书等所记载的方法制造。阿托伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物的给药量没有特别限定，可以根据服用者的性别、年龄、症状等适当研究确定，例如优选每1天以阿托伐他汀的游离体换算计为1～160mg、更优选为2～120mg、特别优选为5～80mg1次服用或分成2次以上服用。本说明书中，“匹伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物”除了包括匹伐他汀本身之外，还包括匹伐他汀的药学上可接受的盐(钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；苯乙胺盐等有机胺盐；铵盐等)、以及匹伐他汀或其药学上可接受的盐与水或醇等的溶剂合物，可以使用它们的1种或将2种以上组合使用。作为匹伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物，优选匹伐他汀的钙盐或其水合物，特别优选匹伐他汀钙(化学名：(+)-一钙双[(3r,5s,6e)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸酯})或其水合物(特别是五水合物(pentahydrate))。匹伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物是公知的化合物，可以通过例如日本特开平1－279866号公报、美国专利第5856336号说明书等所记载的方法制造。匹伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物的给药量没有特别限定，可以根据服用者的性别、年龄、症状等适当研究确定，例如优选每1天将匹伐他汀钙换算为0.1～16mg、更优选0.5～8mg、特别优选1～4mg1次服用或分成2次以上服用。本说明书中，“瑞舒伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物”除了包括瑞舒伐他汀本身之外，还包括瑞舒伐他汀的药学上可接受的盐(钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；苯乙胺盐等有机胺盐；铵盐等)、以及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐与水或醇等的溶剂合物，可以使用它们的1种或将2种以上组合使用。作为瑞舒伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物，优选瑞舒伐他汀钙(化学名：一钙双((3r,5s,6e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲磺酰基(甲基)氨基]嘧啶-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯))。瑞舒伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物是公知的化合物，可以通过例如日本特开平5－178841号公报、美国专利第5260440号说明书等所记载的方法制造。瑞舒伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物的给药量没有特别限定，可以根据服用者的性别、年龄、症状等适当研究确定，例如优选每1天以瑞舒伐他汀的游离体换算计为0.5～80mg、更优选为1～60mg、特别优选为2.5～40mg1次服用或分成2次以上服用。作为他汀，从与嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物组合时能够获得优异的降低血中ldl胆固醇的作用的观点出发，优选阿托伐他汀、匹伐他汀或它们的盐或者它们的溶剂合物，特别优选匹伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物。由后述的试验例可知，通过作为他汀使用匹伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物，通过与嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物并用，能够确认降低血中ldl胆固醇的作用协同性地增强。(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸(嘧啶化合物(1))是上述式(1)所示的公知的化合物，能够通过例如专利文献5、专利文献6所公开的方法制造。这些文献记载通过参照而在本说明书中引用。本说明书中，“(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸或其盐或者它们的溶剂合物”除了包括嘧啶化合物(1)本身之外，还包括嘧啶化合物(1)的药学上可接受的盐、以及嘧啶化合物(1)或其药学上可接受的盐与水或醇等的溶剂合物。作为药学上可接受的盐，没有特别限定，例如可以列举酸加合盐或碱加合盐等。具体而言，作为酸加合盐，可以列举盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐这样的与无机酸的酸加合盐；安息香酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐这样的与有机酸的酸加合盐。另外，作为碱加合盐，可以列举钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐等金属盐；与氨、三甲胺、三乙胺、吡啶、三甲吡啶、二甲吡啶等胺的盐；与赖氨酸、精氨酸、金鸡纳酸、金鸡纳啶等有机碱的碱加合盐等。作为嘧啶化合物(1)的盐，从获得优异的降低血中ldl胆固醇的作用的观点出发，优选盐酸盐。另外，从其他的观点出发，作为嘧啶化合物(1)的盐，优选盐酸盐(优选为一盐酸盐)，更优选盐酸盐的结晶(优选为一盐酸盐的结晶)。嘧啶化合物(1)的游离体的结晶化困难，本申请的申请人另外发现了在各种盐中，在制成盐酸盐时能够得到热稳定性优异的结晶，提出了专利申请(2014年5月30日的国际申请(pct/jp2014/064372))。其中，该申请的说明书中的记载通过参照在本说明书中引用。因此，在作为嘧啶化合物(1)的盐使用盐酸盐、特别是盐酸盐的结晶时，具有能够得到热稳定性良好、且品质良好的医药的优点、以及能够稳定地获得优异的降低血中ldl胆固醇的作用的优点。另外，由于盐酸盐的结晶呈固态，还具有在医药、特别是固态制剂的形态的医药的制造時容易操作的优点。下面，对嘧啶化合物(1)的盐酸盐进行详细说明。在嘧啶化合物(1)的盐酸盐中，盐酸的数目没有特别限定，一盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐和四盐酸盐均可，还可以为它们的混合物，从能够以稳定的酸加合盐的形态获得的观点出发，优选一盐酸盐。作为嘧啶化合物(1)的盐酸盐，优选下述式(2)所示的(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸一盐酸盐。作为嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶，其具体的晶型没有特别限定，可以为不同的晶型的任意晶型，也可以为它们的混合物，还可以为与嘧啶化合物(1)盐酸盐的非晶质的混合物。嘧啶化合物(1)盐酸盐是否为结晶可以通过例如x射线衍射测定(具体地为粉末x射线衍射测定等)、热分析测定(具体地为差示热分析法(dta)、差示扫描量热测定法(dsc)等)、偏光性的确认(具体地为利用偏光显微镜的观察等)、固体nmr测定等判断结晶性的公知的方法确认。例如，对于某固态的嘧啶化合物(1)盐酸盐，通过铜kα射线照射进行粉末x射线衍射测定，在观察到明确峰的情况下，能够确认该嘧啶化合物(1)盐酸盐为结晶。其中，判断结晶性的方法(粉末x射线衍射测定法、热分析法等)可以参照日本药典、美国药典、欧州药典等的记载实施。另外，这些结晶的确认也可以在其他成分的共存下进行。例如，在含有嘧啶化合物(1)的盐酸盐、和制药上可以接受的载体的固态的医药组合物(片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等)中，根据需要将固态的医药组合物粉碎，进行x射线衍射测定，在观察到来自嘧啶化合物(1)的盐酸盐的峰的情况下，能够确认该嘧啶化合物(1)的盐酸盐为结晶。作为嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶，优选为照射铜kα射线时所得到的粉末x射线衍射图谱至少在选自14.0±0.2°附近、18.3±0.2°附近、20.1±0.2°附近、20.5±0.2°附近、21.3±0.2°附近、21.8±0.2°附近、23.3±0.2°附近和24.0±0.2°附近的1个以上的衍射角(2θ)具有峰的结晶，更优选为至少在20.5±0.2°附近的衍射角(2θ)具有峰的结晶，进一步优选为至少在18.3±0.2°附近和20.5±0.2°附近的衍射角(2θ)具有峰的结晶，更进一步优选为至少在14.0±0.2°附近、18.3±0.2°附近、20.1±0.2°附近、20.5±0.2°附近、21.3±0.2°附近、21.8±0.2°附近、23.3±0.2°附近和24.0±0.2°附近的衍射角(2θ)具有峰的结晶，特别优选为与图1所示的谱图实质上相同的结晶。另外，从其他的观点出发，作为嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶，优选为在差示热分析(dta)中在约162±5℃附近具有吸热峰的结晶，更优选为热分析测定(差示热分析(dta)和热重测定(tg))结果与图2所示的谱图实质上相同的结晶。其中，嘧啶化合物(1)的盐酸盐或其结晶可以为水合物等溶剂合物，也可以为无水物等非溶剂合物，优选无水物。嘧啶化合物(1)的盐酸盐及其结晶例如可以分别通过以下工序制造：(工序1)由嘧啶化合物(1)的游离体形成盐酸盐；(工序2)由嘧啶化合物(1)的盐酸盐形成结晶。以下对各工序分别进行详细说明，但嘧啶化合物(1)的盐酸盐或其结晶的制造方法完全不限定于以下所述的方法。＜工序1：从嘧啶化合物(1)的游离体形成盐酸盐＞本工序是在溶剂存在下使嘧啶化合物(1)与氯化氢共存而形成盐酸盐的工序。具体而言，本工序是将嘧啶化合物(1)的游离体溶解在溶剂中、供给氯化氢形成盐的工序。本工序中，作为起始原料的嘧啶化合物(1)的游离体可以按照例如专利文献5所记载的方法制造。本工序在溶剂的存在下进行。作为溶剂，只要不参与盐酸盐的形成，就没有特别限制，例如可以列举苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、1，2－二氯苯、硝基苯等芳香族烃类；二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、1，4－二噁烷等醚类；乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯等乙酸酯类；丙酮、2－丁酮、3－戊酮等酮类；正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、正辛烷、正癸烷等脂肪族烃类；n，n－二甲基甲酰胺、n，n－二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类，可以将它们单独使用，或者将2种以上组合使用。其中，在使用2种以上溶剂的情况下，既可以在将它们混合后使嘧啶化合物(1)溶解，也可以使嘧啶化合物(1)溶解在一种溶剂中后再添加剩余的溶剂。作为溶剂，优选选自二异丙醚、叔丁基甲基醚、1，4－二噁烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的1种以上，更优选选自二异丙醚、叔丁基甲基醚、1，4－二噁烷和乙酸异丙酯中的1种以上，特别优选叔丁基甲基醚或乙酸异丙酯。溶剂的量没有特别限制，以相对于嘧啶化合物(1)的游离体的重量的容量比计，可以使用1～20倍量(v/w)、优选5～15倍量(v/w)。氯化氢的供给源没有特别限制，除了将氯化氢气体直接吹入溶液中之外，还可以利用容易获得的浓盐酸、4mhcl/乙酸乙酯溶液、4mhcl/1，4－二噁烷溶液等。氯化氢的量没有特别限制，相对于嘧啶化合物(1)的游离体，优选为1～5摩尔当量、特别优选1～4摩尔当量。盐形成的温度没有特别限制，通常为－50～150℃的范围，优选为－20～80℃、更优选为－10～40℃。形成盐所需要的时间没有特别限制，通常为5分钟～48小时、优选为30分钟～24小时、更优选为30分钟～3小时。生成的嘧啶化合物(1)的盐酸盐能够分离。在该情况下，利用过滤等本
技术领域：
中通常采用的方法将以固体形态析出的盐分离，进一步根据需要利用本
技术领域：
中通常采用的方法进行干燥即可。干燥手段没有特别限定，可以列举加热和/或减压条件下的干燥等。干燥温度优选为50℃以下，更优选为40～50℃。干燥时间优选为1～24小时，更优选为6～12小时。＜工序2：由嘧啶化合物(1)的盐酸盐形成结晶＞本工序是在溶剂存在下将工序1中得到的嘧啶化合物(1)的盐酸盐(例如非晶的盐)结晶化的工序。具体而言，本工序是将工序1中得到的嘧啶化合物(1)的盐酸盐加入溶剂中、根据需要进行加热等使其溶解、之后冷却等而进行结晶化的工序。本工序在溶剂的存在下进行。作为溶剂，例如可以列举2－丙醇与庚烷的混合液、或甲乙酮与庚烷的混合液，优选2－丙醇与庚烷的混合液。溶剂的混合比率没有特别限定，以相对于2－丙醇或甲乙酮的容量的容量比计，可以使用0.1～2倍量(v/v)、优选0.2～1倍量(v/v)的庚烷。将嘧啶化合物(1)的盐酸盐溶于溶剂时，可以预先将溶剂混合后使嘧啶化合物(1)的盐酸盐溶解，但优选使嘧啶化合物(1)的盐酸盐溶于2－丙醇或甲乙酮中后再添加庚烷。溶剂的量没有特别限制，以混合溶剂总量计，相对于嘧啶化合物(1)的盐酸盐的重量的容量比可以使用1～20倍量(v/w)、优选5～10倍量(v/w)。将嘧啶化合物(1)的盐酸盐溶于溶剂时的温度没有特别限制，通常在40～100℃的范围内进行即可，优选50～80℃。嘧啶化合物(1)的盐酸盐的结晶化的温度没有特别限制，通常在5～40℃的范围内进行即可，优选10～35℃、更优选10～30℃、特别优选15～25℃。其中，在将嘧啶化合物(1)的盐酸盐溶于溶剂时的温度与结晶化的温度存在偏差的情况下，可以根据温度差适当地以1～10小时左右缓慢地冷却。结晶化所需要的时间没有特别限制，通常为1小时以上、优选为6～24小时、更优选为8～16小时。析出的嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶可以通过过滤等本
技术领域：
中通常采用的方法分离，进一步可以根据需要通过本
技术领域：
中通常采用的方法干燥。干燥手段没有特别限定，可以列举加热和/或减压条件下的干燥等。干燥温度优选为50℃以下，更优选为40～50℃。干燥时间优选为1～24小时，更优选为6～12小时。另外，工序2可以在另外制造的嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶(晶种)的存在下进行。这种情况下，作为溶剂可以使用乙酸异丙酯代替上述溶剂。晶种的量没有特别限制，相对于嘧啶化合物(1)的盐酸盐，可以使用0.00001～0.05质量份，优选0.0001～0.01质量份。晶种优选在将嘧啶化合物(1)的盐酸盐溶于溶剂后添加。并且，在制造嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶时，从简化制造工序的观点出发，可以不分离嘧啶化合物(1)的盐酸盐而连续地进行工序1和工序2，在溶剂存在下由嘧啶化合物(1)的游离体制造盐酸盐的结晶。此时，作为溶剂，优选乙酸异丙酯。另外，还能够缩减工序1中用于盐形成的时间而进行工序2。即，还能够在将嘧啶化合物(1)的游离体溶于溶剂中、供给氯化氢后，进行加热等，之后冷却等而进行结晶化。其他的各工序的操作等与上述说明相同。嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物的给药量没有特别限定，可以根据服用者的性别、年龄、症状等适当研究确定，例如优选每1天将嘧啶化合物(1)的游离体换算计约为0.01～1000mg、优选为0.05～500mg、特别优选为约0.5～400mg1次服用或分成2次以上服用。他汀与嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物的组合比率没有特别限定，可以根据服用者的性别、年龄、症状等适当研究确定，从获得优异的降低血中ldl胆固醇的作用的观点出发，相对于他汀1质量份，优选组合嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计0.01～1000质量份，更优选组合0.05～500质量份，特别优选组合0.1～400质量份。特别是在作为他汀使用匹伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物的情况下，从获得优异的降低血中ldl胆固醇的作用的观点出发，相对于匹伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计1质量份，优选组合嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计0.1～1000质量份，更优选组合1～600质量份，特别优选组合5～400质量份。另外，作为他汀使用阿托伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物的情况下，从获得优异的降低血中ldl胆固醇的作用的观点出发，相对于阿托伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计1质量份，优选组合嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计0.01～500质量份，更优选组合0.05～200质量份，特别优选组合0.1～100质量份。本说明书中，“用于降低ldl胆固醇的医药”适合在血液中的ldl胆固醇量升高的情况(优选比正常值升高的情况)、或者预测血液中的ldl胆固醇量升高的情况(例如通过服药等暂时地控制了ldl胆固醇量，但若中止用药，预料ldl胆固醇量升高的情况)等情况下，为了降低ldl胆固醇而使用。用于降低ldl胆固醇的医药例如能够作为血脂异常症(例如原发性高脂血症、继发性高脂血症等)的预防剂和/或治疗剂、优选高胆固醇血症(高ldl胆固醇血症)(例如原发性高胆固醇血症、继发性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症等)的预防剂和/或治疗剂等使用。将他汀与嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物组合而成的、用于降低ldl胆固醇的医药，可以将作为其成分的他汀和嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物分别单独地制成独立的制剂(例如包括含有他汀的制剂、和含有嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物的制剂的组合的单一的包装(药盒制剂)的形态等)，将它们同时给药或隔开间隔给药，也可以制成同时含有两种成分的医药制剂(复方制剂(combinationdrug))给药，但从便于服用的观点出发，优选制成同时含有两种成分的复方制剂。与他汀组合给药的、含有嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物的用于降低ldl胆固醇的医药，其用法是与他汀组合使用，例如可以将含有嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物医药、与含有他汀的医药同时给药或隔开间隔给药。作为该医药的具体的形态，例如可以列举用于降低ldl胆固醇的、包含下述(a)和(b)的医药品：(a)含有嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物的、用于降低ldl胆固醇的医药；(b)指示将上述医药与他汀组合给药的指示书。作为该指示书，具体可以列举例如记载了关于功效、效果和用法、用量等的说明事项的所谓的效能说明书(附带说明)、标签(label)等。另外，与嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物组合给药的、含有他汀类的用于降低ldl胆固醇的医药，其用法是与嘧啶化合物(1)组合使用，例如可以将含有他汀类的制剂、与含有嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物的制剂同时给药或隔开间隔给药。作为该医药的具体的形态，例如可以列举用于降低ldl胆固醇的、包含下述(a)和(b)的医药品。(a)含有他汀的、用于降低ldl胆固醇的医药；(b)指示将上述医药与嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物组合给药的指示书。作为该指示书，具体可以列举例如记载了关于功效、效果和用法、用量等的说明事项的所谓的效能说明书(附带说明)、标签(label)等。本说明书中，医药的具体的形态(剂形)没有限定，可以为固态、半固态或液态制剂的任意形态，可以根据其利用目的等选择。作为医药的剂型，例如可以列举第十六次修订日本药典的制剂总则等记载的剂型。进一步具体而言，作为口服给药用的剂型，可以列举片剂(例如包括常规片、口腔内崩解型片剂、咀嚼片、泡腾片、分散片、溶解片等)、胶囊剂、颗粒剂(例如包括泡腾颗粒剂等)、散剂等固态制剂；口服胶冻剂等半固态制剂；口服液剂(例如包括酏剂、混悬剂、乳剂、柠檬水剂等)等液态制剂等。另外，作为非口服给药用的剂型，可以列举注射剂、吸入剂、滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂、栓剂、外用固态剂、外用液剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、贴附剂等。作为医药的剂型，从容易服用的观点出发，优选口服给药用的固态制剂，特别优选片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂。医药可以根据其剂型按照例如第十六次修订日本药典的制剂总则等记载的公知的方法制造。在该情况下，可以在医药中添加在制药上可接受的载体(添加物)。作为这样的添加物，例如可以列举赋形剂、结合剂、增量剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、矫味剂、香料、被膜剂、稀释剂等，但不限定于这些添加物。实施例下面，通过实施例、试验例、参考例等具体地对本发明进行说明，但本发明完全不限定于这些示例。在以下的实施例、试验例、参考例等中，嘧啶化合物(1)的游离体能够按照专利文献5所记载的方法制造。另外，嘧啶化合物(1)的盐酸盐及其结晶能够按照后述的参考例1所记载的方法制造。其中，下述实施例、试验例、参考例等中使用的简写符号表示下述含义。s：单峰(singlet)d：双重峰(doublet)t：三重峰(triplet)q：四重峰(quartet)m：多重峰(multiplet)br：宽(broad)j：耦合常数(couplingconstant)hz：赫兹(hertz)dmso－d6：氘代二甲基亚砜1h－nmr：质子核磁共振[试验例1]他汀与cetp抑制剂的并用的评价试验例1－1：匹伐他汀与嘧啶化合物(1)的并用的评价通过以下的试验，评价通过匹伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物与嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物的并用，降低血中ldl胆固醇的作用有无增强。1.方法实验使用雄性土拨鼠(6周龄，slc：hartley，japanslc,inc.)。从颈静脉采血，以血浆中总胆固醇和体重为基准进行分组。在分组2天后，设定溶剂给药组(0.5％甲基纤维素水溶液：对照组)、匹伐他汀单独给药组、嘧啶化合物(1)单独给药组、匹伐他汀与嘧啶化合物(1)并用给药组，将各药剂或溶剂口服给药2周。在反复给药结束后，在戊巴比妥麻醉下进行采血，按照usui等人的方法(usuietal.,clin.chem.,46,63-72(2000))使用高效液相色谱测定血浆中的ldl胆固醇的量(mg/dl，以下记作“血浆中ldl胆固醇量”)。2.组构成组构成设为以下的4组，每组各使用6只土拨鼠。(1)对照组(2)匹伐他汀单独给药组：将匹伐他汀钙五水合物以1mg/kg体重的用量口服给药。(3)嘧啶化合物(1)单独给药组：将嘧啶化合物(1)一盐酸盐以30mg/kg体重的用量口服给药。(4)匹伐他汀与嘧啶化合物(1)并用给药组：将匹伐他汀钙五水合物以1mg/kg体重的用量、嘧啶化合物(1)一盐酸盐以30mg/kg体重的用量口服给药。3.统计分析和数据处理方法以平均值±标准偏差的形式得到血浆中ldl胆固醇量。对所得到的试验结果，在对照组与各种药物给药组之间进行dunnett多重比较检验，判断是否存在显著性差异(将危险率小于5％判定为存在显著性差异)。另外，在对照组与嘧啶化合物(1)单独给药组之间，进行t检验，判断是否存在显著性差异(将危险率小于5％判定为存在显著性差异)。并且，在匹伐他汀单独给药组与匹伐他汀和嘧啶化合物(1)并用给药组之间进行t检验，判断是否存在显著性差异(将危险率小于5％判定为存在显著性差异)。另外，根据对照组和各种药物给药组的血浆中ldl胆固醇量的平均值，按照以下所示的算式，算出各种药物给药组中的血浆中ldl胆固醇的降低比例(“血浆中ldl胆固醇降低率”)。血浆中ldl胆固醇降低率(％)＝[(cc－ct)/cc]×100(式中，cc表示对照组的血浆中ldl胆固醇量的平均值，ct表示各种药物给药组的血浆中ldl胆固醇量的平均值。)并且，算出将对照组的血浆中ldl胆固醇量的平均值作为1时，各种药物给药组的血浆中ldl胆固醇量的平均值的相对指数。4.试验结果将试验结果示于表1。[表1]在表1中，＊＊和＊＊＊表示使用dunnet的多重比较检验，在与对照组的比较中危险率分别小于1％和小于0.1％，存在显著性差异。#表示使用t检验，在与匹伐他汀单独给药组的比较中危险率小于5％，存在显著性差异。另外，通过bürgi’s的方法来进行协同效果的判定。由表1所示的试验结果可以确认，在匹伐他汀与嘧啶化合物(1)并用给药组中，与对照组和匹伐他汀单独给药组相比，血浆中ldl胆固醇量的明显降低。关于与对照组比较的血浆中ldl胆固醇量的比例(相对指数)，匹伐他汀单独给药组为0.69、嘧啶化合物(1)单独给药组为0.84，它们的积(0.58)大于并用给药组的相对指数0.49，通过bürgi’s的方法确认了协同效果。由以上的试验结果可知，通过将匹伐他汀或其盐或者它们的溶剂合物、与嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物并用给药，协同性地增强了降低血浆中ldl胆固醇的作用。试验例1－2：匹伐他汀与安塞曲匹的并用的评价代替嘧啶化合物(1)30mg/kg体重，将安塞曲匹以30mg/kg体重给药，除此之外，按照与试验例1－1完全相同的方法实施了试验。将结果示于表2。[表2]根据表2所示的试验结果，在使用安塞曲匹作为cetp抑制剂的情况下，与使用嘧啶化合物(1)的情况不同，与匹伐他汀单独给药组相比，未看到血浆中ldl胆固醇量的进一步的降低，未能确认通过并用所带来的降低血浆中ldl胆固醇的作用增强。根据以上的试验例1－1和1－2的结果可知，他汀与嘧啶化合物(1)或其盐或者它们的溶剂合物的并用，具有优异的降低血浆中ldl胆固醇的作用，通过并用所带来的血浆中ldl胆固醇降低作用的增强，与他汀和安塞曲匹的并用相比，明显更为有效。[参考试验例1]结晶化条件的研究对于各种样品(嘧啶化合物(1)的游离体、及其盐类(盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、d－(－)－精氨酸盐、金鸡纳啶盐))，通过以下的方法研究结晶化条件。其中，嘧啶化合物(1)的盐酸盐通过参考例1中1－1的工序1所记载的方法获得。另外，其他的盐类通过将溶解于甲醇的嘧啶化合物(1)的游离体和溶解于水的酸或碱以等摩尔混合搅拌，之后蒸馏除去溶剂而获得。将各种样品溶解于4～100倍量(v/w)的溶剂1中。在所得到的溶液中添加溶剂2直到该溶液开始浑浊，之后进行规定的操作。之后，目测观察溶液的状态，评价是否形成结晶。将嘧啶化合物(1)的游离体的结果示于表3，将盐酸盐的结果示于表4，将氢溴酸盐的结果示于表5，将硫酸盐的结果示于表6，将d-(-)-精氨酸盐的结果示于表7，将金鸡纳啶盐的结果示于表8。[表3]嘧啶化合物(1)的游离体的结晶化研究溶剂1溶剂2操作观察结果2-丙醇水室温，加盖密闭72小时、静置油状物丙酮水室温，加盖密闭72小时、静置分离为2层二氯甲烷庚烷室温，72小时、静置油状物乙醇庚烷室温，72小时、静置油状物2-丙醇庚烷室温，72小时、静置油状物乙酸乙酯庚烷室温，72小时、静置油状物甲乙酮庚烷室温，72小时、静置油状物甲苯庚烷室温，72小时、静置油状物[表4]嘧啶化合物(1)的盐酸盐的结晶化研究溶剂1溶剂2操作观察结果乙醇甲苯室温，加盖密闭96小时、静置均匀溶液乙醇水室温，加盖密闭96小时、静置分离为2层2-丙醇庚烷室温，加盖密闭96小时、静置析出结晶甲乙酮庚烷室温，加盖密闭96小时、静置析出结晶二氯甲烷庚烷室温，加盖密闭96小时、静置油状物四氢呋喃甲苯室温，96小时、静置油状物1，4-二噁烷叔丁基甲基醚室温，72小时、静置油状物二氯甲烷叔丁基甲基醚室温，72小时、静置油状物[表5]嘧啶化合物(1)的氢溴酸盐的结晶化研究溶剂1溶剂2操作观察结果2-丙醇甲苯室温，96小时、静置油状物乙酸乙酯甲苯室温，96小时、静置油状物2-丙醇庚烷室温，72小时、静置油状物1，4-二噁烷庚烷室温，72小时、静置油状物甲乙酮庚烷室温，72小时、静置油状物二氯甲烷叔丁基甲基醚室温，72小时、静置油状物1，4-二噁烷叔丁基甲基醚室温，72小时、静置油状物丙酮叔丁基甲基醚室温，72小时、静置油状物[表6]嘧啶化合物(1)的硫酸盐的结晶化研究溶剂1溶剂2操作观察结果2-丙醇甲苯室温，96小时、静置油状物四氢呋喃甲苯室温，96小时、静置油状物2-丙醇庚烷室温，96小时、静置油状物甲乙酮庚烷室温，72小时、静置油状物乙酸乙酯庚烷室温，72小时、静置油状物1，4-二噁烷庚烷室温，72小时、静置油状物2-丙醇叔丁基甲基醚室温，72小时、静置油状物乙腈叔丁基甲基醚室温，72小时、静置油状物[表7]嘧啶化合物(1)的d-(-)-精氨酸盐的结晶化研究溶剂1溶剂2操作观察结果甲醇水室温，2天、静置凝胶状物乙醇甲苯室温，2天、静置均匀溶液乙醇庚烷室温，2天、静置均匀溶液乙腈叔丁基甲基醚室温，2天、静置油状物乙酸乙酯甲苯室温，2天、静置油状物乙酸乙酯庚烷室温，2天、静置油状物四氢呋喃水室温，2天、静置油状物四氢呋喃庚烷室温，2天、静置油状物[表8]嘧啶化合物(1)的金鸡纳啶盐的结晶化研究溶剂1溶剂2操作观察结果甲醇-室温，2天、静置均匀溶液乙醇-室温，2天、静置均匀溶液2-丙醇-室温，2天、静置均匀溶液四氢呋喃-室温，2天、静置均匀溶液氯仿-室温，2天、静置均匀溶液乙酸乙酯-室温，2天、静置均匀溶液丙酮-室温，2天、静置均匀溶液叔丁基甲基醚-室温，2天、静置均匀溶液由以上的研究结果可知，嘧啶化合物(1)在制成盐酸盐时能够特异性地析出结晶。[参考例1](s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的结晶的制造1－1：嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶的制造之一工序1将(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸的游离体1.1kg(1.35mol)在氩气氛下溶解在叔丁基甲基醚(15.3kg)中。冷却至0℃。接着，在得到的溶液中以0～10℃滴加16.7％盐酸/1，4－二噁烷溶液503.9g(盐酸2.31mol)，之后在该温度下搅拌1小时。过滤提取析出的固体之后，用冷却的叔丁基甲基醚(1.85kg)清洗，以40～50℃减压干燥12小时，得到了(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的非晶1.14kg(收率100％)。1h－nmr(400mhz，dmso－d6)δ：0.72－0.92(7h,m),1.30(1h,m),1.50(3h,d,j＝6.6hz),1.62－1.70(5h,m),2.02(2h,d,j＝6.8hz),2.71(1h,m),2.75(1h,brs),2.90(3h,brs),3.07(3h,s),3.62(2h,t,j＝5.5hz),4.40(2h,t,j＝5.7hz),4.67(1h,d,j＝17.6hz),4.80(1h,d,j＝17.8hz),6.24(1h,q,j＝6.8hz),7.10(1h,s),7.33(1h,brs),7.47(1h,d,j＝8.3hz),7.84(2h,s),7.94(1h,s),8.35(2h，s)。工序2使工序1中得到的(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的非晶质(676mg)以50～55℃在2－丙醇(1.35ml)中加热溶解，之后以50℃加入庚烷(676μl)，以5～15℃加盖密闭14小时、静置。过滤提取析出的固体，以40℃减压干燥，得到了(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的结晶576mg(收率85％)。1－2：嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶的制造之二使通过上述1－1的工序1所记载的方法得到的(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的非晶质1.14kg(1.35mol)悬浮在乙酸异丙酯(9.98kg)中，加热至65～75℃使其溶解。在所得到的溶液中，在该温度下添加通过上述1－1的工序2所记载的方法得到的(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的结晶11g作为晶种，搅拌3小时。之后，用2小时冷却至45～55℃，再用3小时冷却至15～25℃，在该温度下再搅拌16小时。过滤提取析出的结晶，用乙酸异丙酯(1720g)清洗后，以35～45℃减压干燥12小时，得到了(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的结晶1.02kg(收率85％)。另外，元素分析的结果如下所述，可知所得到的盐酸盐是一盐酸盐。元素分析结果：计算值(作为一盐酸盐)：c50.91％、h4.98％、n6.60％、cl4.17％实测值：c50.79％、h4.70％、n6.40％、cl3.94％1h－nmr(400mhz，dmso－d6)δ：0.72－0.92(7h,m),1.29(1h,m),1.49(3h,d,j＝6.8hz),1.62－1.70(5h,m),2.02(2h,d,j＝6.6hz),2.71(1h,m),2.80－2.90(3h,m),3.07(3h,s),3.62(2h,t,j＝5.5hz),4.40(2h,t,j＝5.7hz),4.65(1h,d,j＝16.4hz),4.78(1h,d,j＝17.1hz),6.23(1h,q,j＝6.8hz),7.09(1h,s),7.29(1h,d,j＝8.0hz),7.45(1h,d,j＝7.8hz),7.83(2h,s),7.94(1h,s),8.35(2h,s).1－3：嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶的制造之三将(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸的游离体16.1kg(19.8mol)在氩气氛下溶于乙酸异丙酯(124kg)中，加热至40～50℃。接着，在所得到的溶液中滴加6.3％盐酸/乙酸异丙酯溶液15.0kg(盐酸25.98mol)，之后升温至65～75℃。在所得到的溶液中，在该温度下添加通过上述1－1的工序2所记载的方法得到的(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的结晶25g作为晶种，再滴加6.3％盐酸/乙酸异丙酯溶液7.0kg(盐酸12.08mol)，搅拌7小时。之后，用3小时冷却至45～55℃，再用4小时冷却至15～25℃，在该温度下搅拌16小时。过滤提取析出的结晶之后，用乙酸异丙酯(32.4kg)清洗，以40～50℃减压干燥12小时，得到了(s)－反式－{4－[({2－[({1－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙基}{5－[2－(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶－2－基}氨基)甲基]－4－(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐的结晶15.35kg(收率91％)。另外，元素分析的结果可知所得到的盐酸盐是一盐酸盐。元素分析结果：计算值(作为一盐酸盐)：c50.91％、h4.98％、n6.60％、cl4.17％实测值：c50.82％、h4.98％、n6.56％、cl4.15％1h－nmr(400mhz，dmso－d6)δ：0.72－0.92(7h,m),1.29(1h,m),1.49(3h,d,j＝6.8hz),1.62－1.70(5h,m),2.02(2h,d,j＝6.6hz),2.71(1h,m),2.80－2.90(3h,m),3.07(3h,s),3.62(2h,t,j＝5.5hz),4.40(2h,t,j＝5.7hz),4.65(1h,d,j＝16.4hz),4.78(1h,d,j＝17.1hz),6.23(1h,q,j＝6.8hz),7.09(1h,s),7.29(1h,d,j＝8.0hz),7.45(1h,d,j＝7.8hz),7.83(2h,s),7.94(1h,s),8.35(2h,s)。1－4：嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶的物性评价对于上述1－3中得到的结晶，如下所述进行粉末x射线衍射测定和热分析测定。＜粉末x射线衍射测定＞对上述1－3中得到的结晶进行粉末x射线衍射的测定。关于粉末x射线衍射的测定，将经过粉碎的结晶样品填充在x射线衍射用硅无反射试样板的样品盘部分，以下述条件进行。粉末x射线衍射测定装置：rint－ultimaiv－protectus(rigakucorporation制)x射线种类：铜kα射线衍射角2θ的扫描范围：3.00°～40.00°步长：0.02°扫描速度：2.00°/分将所得到衍射图谱示于图1。其中，图1中，纵轴表示衍射强度(计数/秒(cps))，横轴表示衍射角2θ(°)。另外，对于相对强度为30以上的主要的峰，将衍射角2θ、半峰宽、d值、强度和相对强度示于表9。根据图1和表9可知，在14.0±0.2°附近、18.3±0.2°附近、20.1±0.2°附近、20.5±0.2°附近、21.3±0.2°附近、21.8±0.2°附近、23.3±0.2°附近和24.0±0.2°附近的衍射角(2θ)具有主要的峰。并且可知在18.3±0.2°附近和20.5±0.2°附近的衍射角(2θ)、特别是20.5±0.2°附近的衍射角(2θ)具有强度强的峰。[表9]＜热分析测定＞对参考例1－3中得到的结晶进行热分析测定。关于热分析测定，在热分析用铝盘上精密地称量样品约5mg，作为基准物质使用al2o3，在氮氛围下(150ml/min)，将升温速度设为10℃/分钟，使用热分析装置thermoplus2系统(rigakucorporation制)，通过差示热分析法(dta)和热重测定法(tg)进行。将热分析测定的结果示于图2。其中，在图2中，对于dta曲线，纵轴表示热电偶的热电动势(μv)，对于tg曲线，纵轴表示质量变化(mg)，横轴表示温度(℃)。由图2可知，嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶在差示热分析(dta)中在162±5℃附近(具体为161.6℃)具有吸热峰。根据以上的热分析测定结果，可以认为嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶在约162±5℃附近具有熔点。[参考试验例2]热稳定性试验将试验化合物加入玻璃瓶中，测定了在80℃、100℃或120℃的温度条件下保存一定时间后的试验化合物中的嘧啶化合物(1)的残存率(％)。关于残存率，使用高速液相色谱以峰面积百分率测定试验化合物所含的嘧啶化合物(1)的比例。其中，高速液相色谱的测定中，作为柱使用ods柱，作为溶剂将0.1％tfa水溶液和0.1％tfa乙腈溶液2种混合使用，检测波长为242nm。根据所得到的嘧啶化合物(1)的面积百分率，由以下计算式算出残存率。残存率(％)＝保存后的嘧啶化合物(1)的面积百分率/保存前的嘧啶化合物(1)的面积百分率×100其中，作为试验化合物，使用了参考例1－3中得到的结晶(嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶)和嘧啶化合物(1)的游离体。将结果示于表10。[表10]由表10记载的试验结果可知，嘧啶化合物(1)盐酸盐的结晶的热稳定性优异。产业上的可利用性根据本发明，能够提供具有优异的降低血中ldl胆固醇的作用的医药，因而例如能够在医药品产业等中应用。当前第1页12