本申请总体涉及用于治疗肠内喂养不耐受的制剂、系统和方法。
背景技术：
：：由胃动力障碍引起的肠内喂养不耐受(efi)是进入重症监护室(icu)的患有严重疾病的患者的严重病症，限制了供给营养的能力。食物通过鼻胃管或类似装置(“肠内喂养”)提供给许多icu患者。在icu中营养不良(包括蛋白质营养不良)与较差的长期结果(包括死亡率增加)相关(参见malnutritionandoutcomes,kennethb.christopher,m.d.,internationalsymposiumonintensivecareandemergencymedicine,brussels,belgium,march18-21,2014)。在accept研究中建立了与营养管理相关的改善结果的临床证据，对462名可评估患者的随机对照前瞻性试验显示，改善的icu营养(通过协议治疗算法实现)导致住院时间缩短(p＝0.003)以及死亡率降低(趋势，p＝0.058)(参见multicentre,cluster-randomizedclinicaltrialofalgorithmsforcritical-careenteralandparenteraltherapy(accept),martinetal.,cmaj,jan.20,2004；170(2))。同样，在三级转诊医院的113名icu患者的前瞻性观察性队列研究中，蛋白质和氨基酸的较高提供与较低的死亡率相关(allingstrupetal.2012clinicalnutrition31(2012)462e468)。在其中患者通常身体状况良好的其他环境中胃动力障碍是成问题的，并且研究了各种促动剂。促动剂中的一种，乌立莫林(ulimorelin)(见图1)已经在人类中广泛研究，但尚未被批准用于任何人类用途。在糖尿病性胃轻瘫患者的2期研究中每天一次30分钟静脉内(iv)输注施用乌立莫林的情况下观察(参见ejskjaeretal.,alimentpharmacolther29,1179–1187)如通过胃动力和药效学(pd)反应测量的功能活性，并且在每天一次给药(qd)达7天后，在术后肠梗阻患者的2期研究中缩短了第一次肠运动(bm)的时间(参见discolonrectum2010；53：126-134))。在该2期的研究中，观察到乌立莫林均加速了固体和液体食物的胃排空(10例糖尿病性胃轻瘫患者)，并加快了经历部分大肠切除术的患者中胃肠(gi)功能的恢复(168例术后肠梗阻患者)。糖尿病性胃轻瘫患者的另外2期研究显示gcsi减退食欲和呕吐评分有改善(见ejskjaeretal.，neurogastroenterolmotil(2010)22，1069-e281)。不幸的是，这些初步结果未能推广，因为它们在术后肠梗阻患者群体当每天一次施用长达7天时的两项较大的前瞻性随机、双盲、受控的关键3期试验中的不能重现。在这些较大型的试验中，乌立莫林未能在经历部分肠切除术的患者中达到胃肠动力的目标临床终点。在icu中的患有efi的危重病患者通常比在上述乌立莫林3期试验中研究的患者病更重。鉴于他们严重的医疗状况和普遍认识到为其提供肠内喂养的重要性，尽管目前的药物不能令人满意，这些患者通常是为了恢复胃动力和排空而被开药方。因为没有经食品和药物管理局(fda)或emea批准的药物用于该临床指征，所以目前的药物选择有限。通常使用的药物包括甲氧氯普胺(metoclopramide)和红霉素(erythromycin)，而在较低程度上，阿维莫潘和甲基纳曲酮虽然医师可能会使用多达5-7天的过程并可能用这些药物的额外重复过程来寻求治疗，但临床研究表明，不仅甲氧氯普胺和红霉素两者的最大功效受限于解决过度胃残留量(grv)，而且任何此类功效的持续时间都是短暂的，通常短于七天，有时甚至短至一至两天(参见nguyenetal.，critcaremed2007vol.35，no.2)。除了其他安全性问题之外，甲氧氯普胺具有美国fda针对cns毒性的“黑盒子”警告，对于非传染性目的使用抗生素红霉素可能会导致细菌对抗生素的抵抗力。这两种安全问题在意图治疗efi的群体中是不期望的。因此，针对用于那些危重病患者和/或在诸如icu之类的专门护理设施中的患者中的efi的治疗的新疗法，仍然存在未满足且迫切的需求。本发明满足了这一需求，并且提供了用于icu和其他背景中efi的安全和有效治疗的方法和药物制剂和单位剂量形式。技术实现要素：在第一方面，本发明提供了一种治疗efi的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效剂量的乌立莫林。在一个实施方式中，本发明提供了一种在危重病患者中治疗efi的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效剂量的乌立莫林。因此，根据本发明，乌立莫林被指示用于治疗危重病患者的肠内喂养不耐受。在另一个实施方式中，根据本发明，乌立莫林被指示用于治疗对肠内喂养不耐受的危重病患者的胃轻瘫和/或延迟胃排空。为了治疗icu中的efi，根据本发明的静脉内tid施用乌立莫林为这些危重病患者提供重要的治疗益处。在解决efi之后，当如本文所述施用时，施用乌立莫林可持续一段时间，任选地每天两次(bid)或qd施用，以继续通过乌立莫林的合成代谢作用提供治疗效果。如本文所述给药的乌立莫林发挥许多有益的合成代谢作用，包括提供较多的热量和/或较多的蛋白质；增加生长激素(gh)，包括通过有益的水平升高；以及减少炎症，包括通过减小交感神经张力和/或增大副交感神经张力，并且可以持续给药以在解决efi后提供继续的治疗益处。因此，在本发明的一个实施方式中，乌立莫林为处于被治疗医师认为不健康的合成代谢状态的患者提供治疗。在该实施方式中(efi已经解决但是乌立莫林施用持续qd、bid或tid)，乌立莫林为治疗患者提供了合成代谢的益处。受益的患者包括但不限于：作为由于缺乏卡路里和/或蛋白质，和/或由于由诸如例如但不限于创伤、败血症、心肺疾病、肿瘤、肺炎和/或其他严重感染、手术和/或胃肠疾病之类的危重病引起的全身性炎症，而导致瘦体重(lbm)损失或lbm减少的可能性的结果而需要合成代谢刺激的患者。患者在当针对efi治疗时，并在已经解决efi或停止肠内喂养后的两种情况下享受由乌立莫林提供的合成代谢益处。在一个实施方式中，患者处于不健康的合成代谢状态。在另一个实施方式中，患者患有恶病质或其它类似的病症。在任何这些实施方式中，根据本发明的施用乌立莫林导致的生长激素水平的升高(以及下游介质的相应反应)和/或净交感神经张力的减小可以提供对蛋白质转换的有益作用或以其他方式导致降低的瘦体重损失。因此，对于患有efi的患者和针对其合成代谢作用接受药物的患者或两者，包括危重病患者和从危重疾病中恢复的患者，在增加生存可能性、较短icu停留时间、较低icu停留或完全住院总费用，和/或后续护理的较短的持续时间或较低的总费用方面，本发明提供了重要的治疗益处，或这些益处或其他益处的某些组合。另一方面，本发明提供了用于向icu中的患者提供抗合成代谢益处和/或用于逆转icu患者的静息能量消耗升高和/或用于向这种icu患者提供心脏保护益处的方法。虽然本发明不受任何理论或推定的作用机制的约束，但是这些益处被认为是由乌立莫林预防或改善增大的交感神经紧张的负面健康影响的能力产生的，正如如今在icu患者中使用β受体阻滞实现的。因此，如本文所述以450μg/kgtid至600μg/kgtid(或更高)范围内的剂量给予乌立莫林可以提供显著的抗合成代谢益处，反转或至少减少患者的静息能量消耗的升高，和/或向需要这种治疗益处的icu患者或其他患者提供心脏保护益处。根据本发明，当以能通过每天三次(tid)给药获得的治疗有效水平给药时，乌立莫林是efi患者(包括危重患者)的有效药物。如本文所用，tid是指每天三次施用。在许多实施方式中，三次施用将以八小时时间表(q8h)施用，即每次施用将在先前施用后约8小时进行。通常，每个剂量将在每次施用80μg/kg至每次施用不超过约1200μg/kg(240至3600μg/kg/天)的范围内。在许多实施方式中，每个剂量将在每次施用150μg/kg至每次施用不超过约300μg/kg(450μg/kg/天至900μg/kg/天)的范围内。然而，许多患者将受益于在每次施用300μg/kg至每次施用不超过约1200μg/kg(900至3600μg/kg/天)的范围内的剂量。例如，相对于在每次施用300μg/kg和更低的范围内的剂量，通过接受高达每次施用不超过约600μg/kg(900至1800μg/kg/天)剂量，一些患者将获得额外的益处。一些患者将受益于450μg/kg至600μg/kgtid范围内的剂量。然而，如下所述，某些患者可能通过甚至更高的剂量，例如，每次施用600μg/kg(1800μg/kg/天)至每次每次施用不超过约1200μg/kg(3600μg/kg/天)获得额外的益处。当efi被解决之后继续给药以向患者提供合成代谢或其他营养益处时，给药可以是qd、bid或tid，其中对于tid施用，每个单独的剂量通常在相同的范围内(每剂量和总日剂量)。当bid给予时，典型的患者可以接受例如600μg/kg/天或1200μg/kg/天的总日剂量。当qd给予时，典型的患者可以接受包括300μg/kg或600μg/kg的总日剂量。在各种实施方式中，根据本发明的乌立莫林的日常施用通常进行连续数天，通常至少持续3天、4天或5天或更久，包括至多一周甚至数周。这些实施方式包括只针对efi治疗的患者和针对efi治疗和在efi解决之后继续治疗以获得持续的治疗效果的患者(而后一类患者平均具有更长的icu停留时间)。根据患者的临床方案、其他医疗问题和icu停留时间，一旦乌立莫林被批准使用，依据医师的判断和临床情况，乌立莫林可以开处方或使用少至一至两天。本领域技术人员将理解，一旦诊断出efi，医师可以在患者进行肠内喂养的整个时间进行本文所述的乌立莫林治疗。如所讨论的，在efi解决之后，当患者仍在icu时，医师可以针对药物的合成代谢作用选择继续治疗。其中一个原因(还有其他原因)是因为胃排空障碍的解决可能会在一两天内发生。替代地，医师可以选择在efi患者的icu停留的整个持续时间施药乌立莫林，持续时间虽然通常是6-9天，但可能少至一天或几周或几个月。在各种实施方式中，在选择依次或者利用脱离药物的间隔期间(例如1至4天脱离治疗)提供这种或相似持续时间的单次或多次重复进程的情况下，乌立莫林会被施用多达5天或多达7天。作为一个例子，患者可以针对efi用乌立莫林治疗一段时间，即5至7天，但是医师在观察到阳性治疗益处时可以医嘱药物持续，直到患者离开icu或以其他方式从icu或医院出院为止。在一个实施方式中，本发明提供了一些需要针对efi治疗的患者中增强功效并减少不期望的副作用的方法，所述方法通过首先测量α1-酸性糖蛋白(aagp)水平或在治疗开始的同时测量或治疗开始不久之后测量它们，并根据患者的aagp水平和本文的公开内容，基于确定在所述患者中将达到什么游离浓度的药物来调整给定患者的剂量。在这些实施方式中，对于具有非常高的aagp水平的患者，乌立莫林的治疗有效剂量可以高于1200μg/kg，包括高达2400μg/kg的剂量。在相关实施方式中，本发明提供了按照根据患者的aagp水平为患者提供剂量推荐的预定值或值的表来确定剂量的方法。在一个实施方式中，医师可以针对aagp水平提供具有两到四个值或值范围的表，其中每个范围或值有相应的药物剂量。重要的是，在本发明的所有各个方面和实施方式中，尽管药物动力学的复杂性，例如以治疗有效的方式施加药物所需的可变蛋白结合相互作用(特别是aagp)，通过优化特异性游离(未结合)乌立莫林的速度和程度实现其cmax(即cmaxfree)获得最大治疗益处的特殊要求，以及通过不完全阐明的途径(以及因此达到cmaxfree的动力学)可改变aagp的变化条件，大量患者可以通过接受标准剂量而受益，标准剂量例如500μg/kgtid-600μg/kgtid(用于efi)或tid/bid/qd(efi之后用于合成代谢处理)。此外，鉴于本文的公开内容，医师被提供了指导他们关于患者可能从较高或较低剂量(或在600μg/kg或其他起始剂量的从头开始或一些短时间治疗之后)获益较多的途径。下面更详细地描述本发明的这些和其它方面和实施方式。附图说明图1显示了乌立莫林的结构，本文也称为tzp-101、nk42308或lp101。图2是图形呈现的数据，其显示内源性胃饥饿素血液水平是脉动的，在每天吃三次之前急剧上升，并且在食用后下降，如实施例1中所讨论的。图3是图形呈现的数据，其显示乌立莫林结合至总血浆蛋白，纯化的人α1-酸糖蛋白(1000μg/mlaagp)和白蛋白(4％w/vhsa)，如实施例2中所讨论的。图4是图形呈现的数据，其显示在600μg/kg乌立莫林的30分钟iv输注之后在健康受试者中测得的总体和游离血浆浓度如何彼此追随，如实施例3中所讨论的。图5是图形呈现的数据，其显示剂量与aagp浓度之间的理论关系使得能够预测维持cpfree为20ng/ml所需的剂量，如实施例3中所讨论的。图6a和6b示出了显示cmaxfree(在观察到最大cpfree的时间tmax时的cpfree)与通过在第1天和第4天(相应的部分a和b)的健康志愿者(参见实施例5)胃排空测量的功效的图形数据。具体实施方式现在参考图1，乌立莫林(又名tzp-101、lp101、nk42308；参见通过引用并入本文的美国专利8,334,256中的化合物298)是胃饥饿素激动剂，是根据本发明的用于预防和治疗efi(包括efi复发)，以及预防和治疗危重疾病的合成代谢作用的激素模拟物。肠内喂养对于icu环境中的许多患者至关重要，而efi是与死亡率增加相关的病症，使得如果不能至少提供其他临床上有意义的患者益处(如icu缩短的时间和/或加速后续恢复)或其他收益，有效的治疗也能够拯救生命。如本文所用，“icu”是指向危重或严重疾病患者提供护理的任何医院环境。例如而非限制，为了本发明的目的，“烧伤单元”或任何隔离病房(即，移植后)是“icu”。本领域技术人员在考虑本公开内容时将理解，当按照本文所述给药(iv施用，tid，剂量为约80μg/kg患者体重至1200μg/kg患者体重)时，乌立莫林除了其对胃排空的直接有益作用外，还发挥了一些包括提供较多的热量和/或较多的蛋白质的有益的合成代谢作用；增大gh，包括通过gh水平的有益尖峰；和/或减少炎症，包括通过减小交感张力和/或增大副交感张力(综合平衡本文称为“净交感张力”)。虽然患有efi的患者受益于本文所述的乌立莫林给药的这些操作，但是该相同的患者在他或她的efi已经解决之后，仍然可以从如本发明所述的药物的继续施用获得额外的持续治疗益处(包括预防efi的复发)。因此，根据本发明的给药乌立莫林的合成代谢作用提供了另外的益处，使得即使在肠内喂养停止或不再存在efi之后，如本文所述施用乌立莫林可以为处于合成代谢状态的患者提供治疗益处。这样的患者可以包括但不限于食欲不振或食物摄入受损的患者；内分泌紊乱，诸如但不限于gh分泌受损；炎症介导的合成代谢；或合成代谢受损障碍，本领域技术人员将理解，这些患者包括那些以前未针对efi治疗的患者。因此，根据本发明给药的乌立莫林刺激并恢复胃动力和排空，并且还具有抗合成代谢和促新陈代谢(统称为合成代谢)作用。虽然本发明不限于推定的作用机制，但是这些益处中的一些通过如生长激素之类的激素介导，而其他益处可以更通常地从提供较多的蛋白质或营养物产生，通常从如本发明所述的乌立莫林施用产生。实际上，这种治疗既可以为需要这种治疗的患者提供较多的热量和蛋白质，又可以促进所述营养物的有益用途，以促进肌肉、瘦体重和/或体重的增加或损失减小。与未用乌立莫林治疗的患者相比，根据本发明的乌立莫林的治疗可以在患者中提供包括但不限于以下中的一种或多种或全部的有益的结果：减少过度grv(或等同物)发作的测量；在提供患者的目标热量解救方案(包括但不限于蛋白质需求)方面取得较大成功；改善有益蛋白质转换；增加瘦体重(lbm)；增加无呼吸机天数；减少在重症监护室停留期间、住院期间的再次插管事件次数、医院获得性感染和/或近期死亡率(如30天和60天)；改善肌肉力量的各种测量和/或住院期间机能测量和/或出院后机能状态的测量，包括患者和其看护者自我报告的测量，如日常生活活动(adl)和生活质量(qol)。本领域技术人员将从前述内容以及本文给出的公开和数据中认识到，本发明还提供了用于减缓lbm减少以防止lbm减少以及增加lbm的方法。虽然本发明的这个方面的益处开始在治疗早期就开始，但显著的效果可能需要一到四周才能出现；一些患者将继续治疗较长时间，即90天或更长时间。医师会明白，较短的治疗进程显示防止或减缓lbm损失，而较长持续时间的治疗应该增加或恢复lbm，包括达到患者的在将他们处于lbm减少风险的损伤或疾病之前的lbm。仅作为许多实例中的一个，这样的患者包括例如老年患者和伴有预期长期的疾病/损伤后的恢复和康复的患者，即髋部骨折患者。本发明的方法部分地源于以下发现：为了在急救护理环境中治疗efi，如果能快速达到最大血浆浓度(cmaxfree)，然后快速下降，那么治疗活性胃饥饿素激动剂的促进作用(包括加速正常胃排空和/或恢复其他受损或延迟的胃排空)将特别有效。在正常志愿者(参见实施例5)中根据本发明的iv施用胃饥饿素激动剂乌立莫林导致cmaxfree水平在约0.3ng/ml(针对80μg/kg剂量估计的cmaxfree)至约125ng/ml(如在30分钟输注结束时在接受单一的1200μg/kg剂量的受试者中测量的)的范围内，平均有效半存留期(t1/2α)为约1小时。根据本发明施用乌立莫林提供治疗有效的血液水平和动力学。实现约1ng/ml的cmaxfree应在施用的第一天在大多数患者中提供有意义的治疗益处(在实施例5中报道的研究中，两个健康志愿者分别在第1天胃排空中显示25％和40％的改善，cmax为约0.5ng/ml)。在连续的每日施用后，乌立莫林cmaxfree水平通常相对于在第1天观察到的那些水平上升。本领域技术人员将从本文的数据中了解到，本发明为实践者提供了有效和安全的药物，这是由于利用导致cmaxfree为0.5至5ng/ml的剂量获得显著的治疗功效，但是在健康志愿者中耐受导致cmaxfree为125ng/ml(在单次上升剂量(sad)研究中测量的，其中该队列的平均值为75ng/ml)的剂量。在具有正常aagp水平的患者给药的第一天，0.5至1ng/ml的cmaxfree应提供胃排空的显著加速和/或改善。在第4天，通常需要较高的水平，例如3至10ng/ml来实现胃排空的显著加速和/或改善。该研究的数据分析表明30ng/ml-125ng/ml的血液水平与心率的减慢相关，并且所有心律减少的受试者均无症状。cmaxfree低于约30ng/ml也与较轻的心率减慢相关，但是当看到这种减慢并不被认为是临床上显著的，并且pk/pd模型预测在这种cmaxfree下的心率减慢将小于10％。因此，医师可以自信地在意图治疗的群体中施用导致cmaxfree在第1天为至少约0.5至1ng/ml，在第4天为3至10ng/ml的剂量，确信将观察到加速延迟的胃排空的有意义的功效，并根据需要或期望给药，使cmaxfree增大达到30ng/ml，并相信在意图治疗的群体中不会出现严重的安全问题。尽管包括导致cmaxfree值为约75ng/ml至125ng/ml的那些较高的剂量是可以耐受的，在某些类型的心血管疾病患者或其中心率减慢会是令人担心的患者中，可能会避免这样的水平，但是在任何其他在较低的剂量下没有得到足够的治疗益处的患者中应是安全并有效的。来自实施例5中描述的健康志愿者研究的数据，当模拟时，证明接受针对efi的标准450μg/kgtid疗法的具有正常aagp水平的患者通常应具有在10-80ng/ml范围内(预测平均值为约25ng/ml)的cmaxfree值。鉴于本公开内容，技术人员将会理解，除了也不能耐受甚至心率轻微减慢的情况的潜在的具有非常低的aagp水平的那些人以外，在整个efi群体中，450μg/kgtid疗法应该是安全的，如下所述。此外，再次，除了也不能耐受甚至心率轻微减慢的具有非常低aagp水平的患者以外，在整个efi群体中500μg/kg至600μg/kgtid的标准剂量通常是安全和有效的，并且如果具有非常高的aagp水平的患者可能需要较高的剂量(例如750μg/kgtid或更高)来获得特别是关于减小净交感神经张力的最佳疗效。在600μg/kg以上的剂量下，显而易见的是，如果在连续的每日施用中观察，任何轻度的心率减慢和以这种减慢为一种症状的潜在生理变化(在健康受试者中，直到sad为600μg/kg才表现轻度心率减慢)为icu中的某些患者提供重要的治疗益处。这种轻度的心率减慢和以这种减慢为一种症状的潜在生理变化，实际上可以为患者提供抗合成代谢的益处。一方面，本发明提供了一种为icu中的患者提供抗合成代谢益处的方法。在相关方面，本发明提供了一种用于逆转这种患者的静息能量消耗的升高的方法。在另一个相关方面，本发明提供了一种为这种患者提供心脏保护益处的方法。本发明人不希望受理论束缚，本发明人认为本发明的这一方面涉及乌立莫林预防或改善增大的交感神经紧张的负面健康影响的能力。为了重申，以500μg/kgtid至600μg/kgtid的范围内的剂量如本文所述给药乌立莫林在治疗efi患者中应该是有效的，但对于相对于正常的aagp水平具有低或非常高的aagp水平的患者可能需要剂量调整。重要的是，对于一些患者，在治疗范围(例如750μg/kg至1200μg/kgtid)的高末端给药乌立莫林可以为需要抗合成代谢治疗的患者提供显著的抗合成代谢益处，或者受益于他们的静息能量消耗降低，特别是如果aagp升高的情况。本发明人指出，公知的观察是，β-阻断剂疗法，如普萘洛尔(propranolo，一种非选择性的β-拮抗剂，其也减小交感神经张力，并使副交感神经紧张与交感神经紧张的相对生理平衡偏移-“净交感神经紧张”-有利于副交感神经紧张，从而导致轻度心率减慢)与改善的营养状况有关。对于本领域技术人员显而易见的是，意图治疗的群体中过度的净交感神经紧张可能导致不健康的合成代谢和高代谢。事实上，在烧伤儿童中，例如普萘洛尔治疗已被用于减轻高代谢和逆转肌肉蛋白质合成代谢，这些患者也应受益于本发明的疗法。此外，在接受短效β-阻断剂艾司洛尔(esmolol)治疗的患有感染性休克的重症监护室患者的开放标签随机二期研究中，艾司洛尔组的二十八天死亡率为49.4％比对对照组为80.5％，证实这种治疗方法有显著的前途。根据本发明，乌立莫林可以以例如600μg/kg至1200μg/kgtid或更高的剂量，特别是在750μg/kg至1200μg/kgtid范围内的剂量给药，以实现该益处(在解决efi之后也可以使用qd或bid施用)。虽然本发明不受作用机制理论的限制，而且目前医师在使用它来治疗efi方面没有经验，但是本发明人认为，在批准和广泛使用时，可以广泛应用两种一般类型的治疗方案。对于患有efi以及其中心动过慢可能是问题或顾虑的其他有关的疾病和/或并发症的患者，efi将以不太可能导致心率甚至轻度减慢(如150μg/kg至300μg/kgtid，或特别是如果aagp升高甚至达到600μg/kg)的有效剂量治疗，其中可能发生净交感神经张力的一些减少，但并未心率减慢或者仅心率轻度减慢。当aagp水平低或正常时，这种情况当然这在icu群体中是不常见的，剂量通常以该范围的较低部分使用。然而，对于其中没有这种顾虑的患者和/或由如本发明给药的乌立莫林提供的轻度心率减慢对于其自身以及作为已经实现净交感神经张力减小的信号都是合乎期望的患者，由于上述的原因，医师可以给予600μg/kgtid或高达约1200μg/kgtid的更高剂量，例如750μg/kg至1200μg/kgtid。接受750μg/kgtid或更高剂量的患者应该从净交感神经张力的减小中显著获益，即从交感神经的相对平衡转移到副交感神经张力以有利于较高的副交感神经张力，包括例如但不限于高度交感神经紧张的病症(如败血性休克)，但是，aagp水平异常高的患者可能无法实现这种效果(交感神经张力的净减少)。为了根据本发明治疗efi，希望快速达到目标cmaxfree，为此，使用iv施用。胃饥饿素是通过迁移运动复合体(mmc)和相关机制在禁食状态下释放以激发胃肠运动的两种gi激素(另一种是胃动素)之一。胃饥饿素iv注射加速了人类进餐的胃排空(binn等，2006，peptides，27(7)：1603-1606)。与口服疗法相比，本发明方法的iv施用具有优势，因为在急救护理环境中胃排空受损时，口服药物的gi吸收将受到与正在尝试治疗的疾病相同的潜在的动力问题的损害。与皮下治疗相比，iv施用避免了皮下途径的药代动力学限制。特别地，因为除了其他因素之外，由于例如分流、局部或全身性低血压或循环衰竭之类的血液动力学不稳定性导致皮下组织的灌注普遍受损，icuefi患者的皮下吸收可能不可靠(fries，2011，wienmedwochenschr161/3-4：68-72)。除了上述缺点之外，考虑到广泛变化的吸收动力学以及因此意图治疗的群体的血液浓度动力学，口服施用较不理想。iv施用通过药物疗法对胃和上gi肌肉组织产生影响，包括通过mmc，其与如用药物可以实现的自然人类药理学中发生的几乎是同时的。通过吸入施用可能可以实现类似的药代动力学，但是即使能使用这些制剂，这对于意图治疗的群体(其中许多人依靠机械通气)也是不实际的。因此，为了在患有efi的危重病患者中施用乌立莫林以恢复胃排空，本发明的iv途径提供了优于其他施用途径的明显优点。根据本发明的方法，乌立莫林可以通常以约8小时间隔(q8h)每天三次(tid)30分钟静脉内(iv)输注施用。无论危重病患者是否通过推注、连续滴注或各自组合的方式喂养，这样的给药频率，特别是当用iv施用完成时，最佳模拟了人类每天三次(即与膳食相关的)胃饥饿素激增的天然状态。胃可以容纳约1升的食物(参见sherwood,lauralee(1997)).humanphysiology:fromcellstosystems.belmont,ca:wadsworthpub.co)。在icu中的典型肠内喂养以80至100ml/小时的最大输注速率给予，或者经8小时给予640至800ml。在通过推注给予喂养的情况下，典型的推注不会超过250ml。因此，q8h或tid给药方案将提供胃排空事件及其足够的频率以确保大多数患者在剂量之间给予的食物体积不会超过胃的固有能力；更频繁的给药将增加患者护理的成本和复杂性，并增加潜在风险，却没有预期的额外益处。通常，每个剂量在80μg/kg至1200μg/kg的范围内，各种基本患者组受益于以150μg/kg至300μg/kg和300μg/kg至600μg/kg的剂量施用乌立莫林。一般来说，aagp水平在“正常”范围和更高的患者将接受300μg/kg至1200μg/kg范围内的剂量，许多患者接受500μg/kgtid至600μg/kgtid。然而，即使大多数患者接受标准500μg/kg-600μg/kg范围的剂量，但在许多患者中，300μg/kgtid的剂量或介于300μg/kgtid和600μg/kgtid之间的剂量将是有效的。例如，大多数患者如果具有异常高的aagp水平，则他们可以接受600μg/kgtid，或更高。对于低于正常aagp水平的患者，治疗医师可以选择以80μg/kg至300μg/kg范围施用剂量，许多患者接受300μg/kgtid。对于患有实质上改变药物代谢/排泄(清除)的疾病或病症的患者，医师可以反而选择施用剂量并测量cmaxfree，如上所述，以确保施用的剂量是安全的并达到功效所需的cmaxfree。对于一些患者，乌立莫林将以80μg/kg、150μg/kg、300μg/kg、450μg/kg、500μg/kg、600μg/kg、750μg/kg、900μg/kg或1200μg/kg的30分钟静脉内(iv)输注q8h(tid)。对于其他患者，按照基于显著超过预定“正常”水平的个体aagp水平确定，乌立莫林将以高于1200μg/kg的剂量作为30分钟输注q8h或tid给药。输液时间和做法可能会根据医师实践而有所不同；这里的指导使得普通技术人员能够采用任何常规的输注实践，包括但不限于使用iv袋或使用注射泵。如上所述，其他患者将通过接受bid或qd施用的这些相同剂量(或每日总量)收益，即不需要或不再需要肠内喂养或不再耐受肠内喂养但仍处于合成代谢或其中治疗医师认为根据本发明的给药乌立莫林的合成代谢作用将提供治疗益处的其他状态的患者。根据本发明的方法在急救护理环境中治疗efi将是特别有益的，因为当按照本发明作为促进药物施用时，乌立莫林对患者具有额外的益处。乌立莫林阻碍这种患者中合成代谢状态的发生，许多这样的患者可能会遇到这种状态。在没有提供足够的营养的情况下，这样的患者每天可以损失多达1千克的瘦体重。即使提供了食物，由于疾病状况的加剧、和身体进行修复和愈合的伴随努力、以及也会导致高合成代谢状态和/或过度的净交感神经紧张频繁的炎症状态，在短期和长期内，瘦体重损失都可能发生，并且可能是显著和削弱的。乌立莫林是既具有抗合成代谢又具有抗炎性质的治疗剂，其也恢复胃排空，因此在以下方面尤其有效：对于efi的治疗，包括在icu环境中的治疗，以及用于无论在icu环境(efi期间和之后)还是其他环境下提供合成代谢益处和/或减少过度的净交感神经紧张。因此，在本发明的一个实施方式中，将乌立莫林施用于超合成代谢状态(医师认为不健康的合成代谢状态)中的患者，并且与其它药物(例如胃动素激动剂和5ht-4激动剂)相比可以提供增强的治疗益处，但是这些药剂可以根据本发明与乌立莫林联合使用以提供额外的治疗益处。通常这些其他药剂将仅提供促进益处。因此，在本发明的一个重要实施方式中，施用乌立莫林以治疗efi。下面的实施例5描述了健康志愿者中的一项研究，显示如本文所述施用乌立莫林与在基线测量值上的安慰剂相比基本上改善了液体胃排空(参见下面的讨论)。本领域技术人员将理解，对于具有在基线处的正常胃排空的健康志愿者，“改善”被测量为在基线生理水平之上的胃排空速率(以时间为单位测量)的加速，并且这解释为意图治疗的群体-患有胃排空受损和/或延迟的胃排空的患者-将胃排空时间恢复到患者的病前状态的胃排空时间，或更接近患者的病前状态的胃排空时间。在健康志愿者中观察到的上gi运动性(当依据本发明使用时，乌立莫林的促动作用)的显著加速与以下发现是一致的：优化的cmaxfree动力学和水平的实现各自是使用乌立莫林成功治疗efi的关键要求。在本发明的方法中，人们希望实现至少约0.5ng/ml至1ng/ml但通常不超过约125ng/ml的cmaxfree，这对治疗功效至关重要，而不会在可能由于心率过度减慢而受伤的患者中有严重副作用的不适当风险。因此，在一个实施方式中，本发明提供了在需要这种治疗的患者中改善(加速)胃排空的方法，所述方法涉及如本文所述的施用乌立莫林，并且这些方法通常在每次施用后产生cmaxfree在1至30ng/ml的范围中，取决于在治疗过程中何时测量cmaxfree。这些方法适用于治疗efi患者和其中乌立莫林的促动作用在本文所述的量以及治疗方案下有治疗益处的其他适应症。在本发明的另一方面，将乌立莫林施用于处于治疗医师认为有害的合成代谢状态(其本身可能由于潜在的炎性病症引起或加剧)的患者。根据本发明，可以使用乌立莫林来改善卡路里的提供，以改善胃动力，促进维持瘦体重或减轻瘦体重的损失，减少导致合成代谢状态的潜在炎症状态(例如由严重疾病引起的全身性炎症，严重疾病包括例如但不限于创伤、败血症、心肺疾病、肿瘤、肺炎和其他严重感染、手术和/或胃肠道疾病)，直接治疗合成代谢状态，并促进例如可能由于瘦体重的改善维持导致的有益的结果。与icuefi(和其他)不接受治疗或接受不提供这些益处的不同治疗的患者相比，接受乌立莫林的患者应通常有较大的icu停留或其他疾病存活的可能性，而对于那些生存的患者，应通常有较大的需要肠内喂养和/或急救护理较短时间段的可能性。这样的患者可以包括但不限于食欲不振或食物摄入受损；内分泌紊乱，如但不限于gh分泌受损；炎症介导的合成代谢；或合成代谢紊乱的患者，本领域技术人员将理解，这些患者包括那些以前未针对efi治疗的患者。虽然不希望受到本发明的任何理论的束缚，但是这些益处被认为至少部分地由根据本发明的方法施用乌立莫林伴随的gh水平的升高而产生。根据本发明的乌立莫林的施用导致gh水平“尖峰”，并且在接受150μg/kgtid的健康志愿者中，在第一天在男性和女性中gh水平分别猛增至约11μg/l和约19μg/l，并且虽然水平随着时间的推移而下降(见实施例5)，但是重复给药后观察到的峰值仍然是临床上显著的。因此，本发明的方法可以提供治疗上有意义的抗合成代谢(合成代谢)作用，而不会产生严重副作用的不适当风险。因此，在一个实施方式中，本发明提供了在需要这种治疗的患者中提高gh水平的方法，所述方法包括施用本文所述的乌立莫林，并且这些方法在每次施用至少约2μg/l(男性)和约6μg/l(女性)后产生gh尖峰。在一些实施方式中，患者的gh水平恢复到接近正常水平(男性为0至0.8μg/l，女性为0至8μg/l)。这些方法适用于在需要治疗的患者(包括被治疗医师认为有害的合成代谢状态的患者和恶病质患者)中提供合成代谢作用。在这些方法中，乌立莫林以本文所述的量和治疗方案施用(如果患者还患有efi，则通常为tid；如果不是，则为qd、bid或tid)。在本发明的这两个方面的多个实施方式中，本发明涉及用于本发明的包装在玻璃小瓶中的乌立莫林药物产品浓缩物的用途，其是本发明的单位剂量形式，如以2mg/ml以约10.5ml/小瓶(通常每瓶10-11毫升之间)填充在缓冲的5％葡萄糖在水中的溶液中以用于注射，并贴有标签以按照本发明使用。本发明提供了适用于iv施用的乌立莫林制剂的许多其它有用的实施方式和含有这些制剂的药物产品。因此，由本发明提供的乌立莫林药物产品浓缩物包括较大体积的单位剂量形式(小瓶)和包装，其提供例如每瓶体积例如20ml、25ml、50ml和100ml的较高的填充体积，以及相应的填充量或这些量之间的值；本发明还提供药物产品，用较高浓度的制剂包装每小瓶体积约10ml，较高浓度例如3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml或6mg/ml；并且提供具有较高浓度(例如3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml或6mg/ml)的制剂以及较大体积的包装和相应较高的填充量(例如每小瓶约20ml、25ml、50ml和100ml，或这些量之间的值)的产品。这些浓度是指用于注射药物制剂(见下文)和类似的可溶性盐的tzp-101。根据本发明，提供了可以在较浓缩的药物溶液是合乎期望之时使用的其它乌立莫林盐的制剂。适用于本发明这些实施方式的替代的、较高的溶解性，治疗有效的乌立莫林盐包括但不限于琥珀酸盐和苹果酸盐，并且本发明提供了这些盐的药物产品和含有它们的制剂。在一个实施方式中，用于本发明方法的乌立莫林作为注射用tzp-101提供，标记为lp101。使用该制剂获得下面实施例5报道的结果。tzp-101制剂在小瓶中为2mg/ml。虽然它可以被“整洁”地施用，但是在使用之前经常(如在实施例5的研究中的情况)稀释。较浓缩的制剂可用于制备本发明的其它药物。用于注射的tzp-101是用10mm乙酸盐缓冲液缓冲至ph4.5的乌立莫林盐酸盐一水合物在注射用水中的无菌无热原的溶液(相当于2mg/ml的乌立莫林游离碱)，并含有用于张力调节的葡萄糖。本发明的其它药物产品包装(presentation)可以用这些或替代的赋形剂制备，如下文进一步讨论的。本领域技术人员将理解，本发明可以在不脱离本发明的范围或精神的情况下使用含有tzp-101或具有类似生物活性的闭合结构类似物(和光学纯和混合物)的各种对映异构体混合物来实施。适当的这种混合物和闭合结构类似物公开在例如但不限于美国专利号7,452,862；7,521,420；8,129,561；8,334,256；和8,440,851；美国专利申请公开号20080194672；和pct公开号2005/012331；2006/009645；和2006/009674，其各自通过引用并入本文。对于用于注射制剂的tzp-101，药物产品包装(或在一些情况下“药物产品中间体”)是填充有10ml(10.5ml)溶液、用橡胶塞和钳口铝密封件封闭的透明的小瓶。该产品旨在根据需要稀释至所需浓度，并使用注射泵(根据本领域技术人员的个人实践和患者需要，考虑本发明，可以容易地用其它装置替代)经过30分钟iv输注进行给药。通过30分钟输注时间获得的药物动力学提供了为efi患者提供治疗益处所需动力学所需的cmaxfree。本领域技术人员将理解，当被引导至30分钟输注时间时，医疗保健提供者给出的药物的实际递送时间可以变化，通常不超过+/-5分钟。合适的输注浓度可以是例如在0.15mg/ml至1.00mg/ml的范围内。在替代实施方式中，合适的输注浓度可以在1.00mg/ml-2.00mg/ml的范围内。输注温度通常为室温(输注袋可以在冷藏或室温下储存，并且lp101通常在受控的室温下储存)，并且输注产品的ph通常为约4.5(实施例5使用的输入物的近似ph)。用于输注的插管可以是22号或更大(用于成人)。在给定的输注情况下一旦发生静脉炎，其可以通过良好的临床实践或通过输注通过中心线来预防。在本发明的方法和产品的典型应用中，测量或估计需要治疗efi的患者的体重以计算每次施用药物的实际剂量。对于本文报道的剂量，假设医师将使用总体重。然而，如果患者特别肥胖，一些医师可能会使用“理想的体重”剂量给药，或者可能进行不以体重为指针的其他调整，例如有时在临床实践中对特别是肥胖患者进行的调整。类似地，如果患者特别瘦弱，一些医师可能会使用“理想的体重”。在进一步的实施方式中，一些医师在由他们的临床判断指导时可以根据病态前体重(“常用体重”)给药，例如通过非限制性实例来解释例如在心血管状态不稳定的患者的复苏期间可能发生的水量过多对于测得的体重的影响。在这些情况下，病态前体重通常会低于测得的体重。然而，不是在如本文所讨论的其他情况(例如，aagp水平的变化等)下，本文提供的剂量通常是合适的，而不考虑使用哪种重量度量，因为如果由于例如医师针对特别肥胖的患者使用理想的体重给药或例如针对液体过载的患者使用病态前剂量而观察到不足的效力，可以增大剂量，并且类似地，例如，在瘦弱患者中使用理想的体重给药后，如果医师怀疑血液水平可能太高，可以向下调整剂量。一旦确定了剂量，则制备用于施用的制剂。例如，为了在需要治疗efi的70kg患者中达到600μg/kg剂量，可以将21ml乌立莫林药物产品浓缩物(如上所述以2mg/ml)稀释到100ml的5％葡萄糖水溶液(d5w)中，然后以恒定速率输注施用30分钟。同样，对于300μg/kg，500μg/kg，900μg/kg，1200μg/kg或2400μg/kg剂量水平，10.5ml，17.5ml，31.5ml，42ml或84ml的乌立莫林药物产品浓缩物通常稀释到50mld5w中，但可任选地稀释到至多约100mld5w中，然后以恒定速率输注30分钟。本领域技术人员将理解，选择50ml或100ml，或者实际上选择另一体积的总输液(包括较低体积，例如低至10至15ml，其中一些低体积可针对给予“未经稀释的”剂量)可以由其他因素确定，包括但不限于患者的较一般的流体需求或限制，并且医师可以使用适当的临床判断来确定优选的总体积。以约每8小时(q8h)间隔重复高达5-7天或更长，直到达到喂养目标或如临床所指示的。当然，还在这里，在不脱离本发明的范围的情况下，个体医师(包括在医师指导下操作的任何其他医疗专业人士)的实践也可以变化很大。但作为示例性实例，医师可以选择使用不同的体积，例如50ml比对100ml或任何其他量；不使用稀释剂(即使用“未经稀释的”施用)；或使用不同的稀释剂如乳酸林格氏液(lactatedringer's)或生理盐水。一些患者将受益于根据患者的α1-酸性糖蛋白(aagp；又称血清类黏蛋白)的水平进行调整，并且本发明提供了可用于治疗这些患者的方法和产品。在健康受试者中，已经报道了约550μg/ml至1400μg/ml范围的aagp(参见israili和dayton，drugmetabolismreviews，33(2)，161-235(2001)；kremer等人，pharmacol.rev.1988，40，1-47；lentner，c.documentageigyscientifictables，physicalchemistry，blood，somatometricdata，第8版，cibageigycorporation：westcaldwell，nj，1984：vol.3,135-137,140-142；schmeling等人，exp.clin.immunogenet，1986,13：78-83.159；lyngbye和kroll，clin.chem.1971,17,595-500.160；blain等人，br.j.clin.pharmacol.1985,20，500-502.161；和israili等人，[摘要]，fed.proc.1985,44,1124)。然而，aagp是急性期反应物蛋白质，并且在患者(包括危重病患者)中可以显著改变水平。据报道，阳性急性期反应蛋白在反应期间上调，并且在血浆中的升高水平在单次炎性刺激后几小时内变得可以测量(参见israili和dayton，同上；gruys等人，jzhejiangunivsci20056b(11)：1045-1056)。据报道，在单次刺激后，这些蛋白质的水平保持升高至少24小时，并且通常在约48小时后开始下降，但是如果导致上调的医学病症仍然存在，那么aagp水平可能保持升高更长时间，通常直到病症解决[gruys等人，同上]。据报道aagp的血浆水平在各种疾病状态(急性疾病，感染，各种类型的癌症，心血管疾病，中枢神经系统疾病，肾脏、肝脏和肺部疾病，慢性炎性疾病等)中都增加(参见boucher等人，critcareclin22(2006)255-271；taguchi等人，第6章：molecularaspectsofhumanalpha-1acidglycoprotein-structureandfunction，fromacutephaseproteins，由sabinajanciauskiene编辑，intech，2013；israili和dayton，同上；和gruys等人，同上)。据报道，aagp水平在肥胖个体和受伤、创伤和严重烧伤患者以及骨髓和器官移植受者中均较高(参见israili和dayton，同上；eap等，clin.pharmacol.ther.190；47，338-346；benedek等人，br.j.clin.pharmacol.1984,18,941-946；bloedow等人，j.clin.pharmacol.1986,26,147-151；macfie等人，1992,69,447-450；wilkinson，drugmetab.rev.1983,14,427-465；raynes，1982,36,77-86；booker等人，br.j.anesth.1996,76,365-368；以及br.j.anesth.1996,77,130中的评论)。据报道，患有急性疾病或慢性病恶病质的老年患者具有升高的aagp水平(israili和dayton，同上；lyngbye和kroll，clin.chem.1971,17,495-500；和verbeeck等人，eur.j.clin.pharmacol.1984,27,91-97)。据报道，手术后aagp水平升高，术后3至4天达峰值，然后在2至4周后降至基线值(israili和dayton，同上；hanada等，intjclinpharmacolther2011；49(7)：415-421；br.j.anesth.1996,77,130中的评论；garfinkel等人，ann.intern.med.1987,107,48-50；以及jungbluth等人，j.pharm.sci.1989，78，807-811)。在一些患者中，据报道急性期反应不完全或不存在。据报道，在患有胰腺癌、肝硬化、肝炎、甲状腺功能亢进和营养不良的患者中发现血浆中aagp低于正常水平(israili和dayton,supra；trautner等人,scand.j.urol.nephrol.1980,14,143–149；pacifici等人,ther.drug.monit.1986,8,259–263；以及o’connor和feely,clin.pharmacokinet.1987,13,345–364)。本发明人首先了解，为了实现乌立莫林的治疗有效的给药，针对总药物关键的pk参数不是cmax，但是游离的、未结合形式(cmaxfree)的cmax具有明显的较短的半衰期(有效半衰期，t1/2α，约1小时)。因此，不仅必须给予乌立莫林以便快速实现cmaxfree，而且如上所述，cmaxfree通常应在0.5ng/ml至125ng/ml的范围内。然而，如本文所述，可能有两种一般类型的患者：主要针对efi治疗的患者，以及其医师认为净交感神经张力的减少具有治疗重要性的针对efi治疗的患者。对于前一组，通常接受300μg/kg至600μg/kgtid，对于具有正常aagp水平的患者，预期平均cmaxfree(在稳定状态下)为约10ng/ml至45ng/ml的范围(如果aagp水平为2倍正常值，则该剂量范围内的cmaxfree预计在5-25ng/ml范围内)。对于后一组，通常接受750μg/kgtid至1200μg/kg，平均cmaxfree通常将高得多，包括一些接受范围的高端处的剂量的个体患者，其cmaxfree可能超过125ng/ml。患者中aagp水平的升高可通过降低乌立莫林的游离血浆浓度来降低功效。aagp水平的降低可通过增加乌立莫林的游离血浆浓度来减小安全剂量边界(margin)，并潜在地引起毒性。根据本发明，尽管在施用后快速实现cmaxfree是重要的，但是不要超过其毒性风险超过给予这种高剂量的任何潜在益处的水平也是重要的。虽然高达1200μg/kg(单次)的剂量施用给正常健康志愿者，并且安全且耐受性良好，但是在约30ng/ml的cmaxfree开始观察到剂量相关的心率减慢，并且当这种减慢没有达到在其中被观察的研究中的不良事件的标准时，在sad研究中接受600μg/kg，900μg/kg和1200μg/kg剂量的受试者表现出增加的减慢(参见实施例5)，表明在较高的剂量可能发生心动过缓。本领域技术人员将认识到，虽然心动过缓可能是在意图治疗的群体的亚组中保证安全性关注的临床上有意义的发现，但病因学可能是由于增大的迷走神经介导(即副交感神经)的张力的药理学，或相反地减小交感神经张力。这种心率减慢是可预测的、可观察的、可治疗的和可逆的，无论是药物戒断还是通过时间流逝或其他手段(如阿托品)，都不太可能在临床实践造成损害。此外，如上所述，在健康志愿者中观察到的轻度减慢意味着减小的交感神经张力可以转化为对于许多icu患者可能是合乎期望的重要的抗合成代谢作用和/或降低静息能量水平，并且还可以用于改善心脏功能。尽管如此，对一个患者可能有益的剂量可能不是另一个患者的最佳剂量。对于一些患者，在给定日期可能已经安全并有效地施用的剂量也可能在不同的日期不能够安全或有效地施用，考虑到在icu治疗过程中患者的aagp水平间发性升高或降低的潜力，这是乌立莫林特别关注的。考虑到患病和受伤患者中变化的aagp水平的已知潜力，测量将接受乌立莫林治疗的预期icu(或其他治疗意向)群体中aagp的范围将有助于了解具有高于(或低于)正常范围的aagp水平的患者的比例和/或亚组，并因此能够受益于相对于如果患者中aagp水平较低(或较高)那么该患者将接受的剂量aagp调节的给药。本领域技术人员将理解，虽然已经参考在icu中治疗efi讨论了本发明的这个方面和这些实施方式，但它们同样适用于需要治疗efi但不在icu中的患者，以及这些即使没有患有efi但针对其合成代谢作用根据本发明的方法接受乌立莫林的患者。本发明人进行他们自己的研究发现，他们的研究结果与文献报道的aagp水平显著不同。例如，randox测定法引证了“正常”水平为50-120mg/dl，但在使用该测定法(如实施例5所述)测试的健康志愿者群体中，约70％的受试者具有40-60之间的值(范围为约30至约80mg/dl)，这引起发明人质疑高达120的值是否正常。然而，令人兴奋的是，虽然基于aagp的给药的复杂性对于一些小的患者亚组可能是重要的，但是本文所证实的结果表明使用在150μg/kg至600mg范围内的标准剂量可以对大量患者提供显著的治疗益处，大多数患者受益于300μg/kg至600μg/kg范围内的剂量(针对efi的tid或针对efi的合成代谢作用的qd，bid或tid)，其中剂量为500μg/kgtid至600μg/kgtid，包括例如标准600μg/kg剂量tid，其针对efi是优选的。本发明部分地由以下发现产生：用乌立莫林进行有效胃排空需要药物的充分最大游离浓度，cmaxfree(至少0.5-1ng/ml；参见实施例5)并且结合至aagp的该药物不能与受体靶标相互作用。此外，任何游离药物(由aagp释放)被迅速清除。此外，发明人认识到，鉴于aagp在意图治疗的群体方面的广泛但差的表征变化性，对用标准给药在有用数量的患者中实现cmaxfree将存在进一步的挑战。本发明人首次计算出游离药物(未结合aagp)的半衰期，并显示其显著短于总血清药物的半衰期；该计算表明，他们的方法所需的tid剂量对于efi患者应该是最佳的，因为如果施用如本文多提供的适当的剂量，它将在全天提供足够的促进作用。更重要的是，随着对意图治疗的群体中的aagp水平的变化性及其影响的新认识，以及对意想不到的广泛范围的治疗有效的和安全的cmaxfree的新认识，本发明人随后的成果表明，大多数efi患者应该可用标准给药(500μg/kgtid至600μg/kgtid)治疗。尽管如此，虽然许多患者可以在不需要对aagp水平进行任何测量的情况下通过根据本发明的乌立莫林治疗有效治疗(例如，q8h-tid-iv施用80-1200μg/kg乌立莫林，例如300μg/kg至600μg/kgtid)，但一些具有改变的aagp水平的患者可受益于基于测得的aagp水平调节剂量，以确保药物对该患者安全和/或有效地施用于该患者。该方法可以导致改善的治疗效果并减少不良事件的可能性。aagp(也称为血清类黏蛋白)的水平由医师常规测量用于其他目的(作为某些疾病如炎性肠病的预后或管理因素；参见kjeldsen等人，scanj.gastroenterol.1997,32,933-941；gupta等人，journalofmedicalmicrobiology(2010),59,400-407)。根据本发明，如本文所述，如果在使用乌立莫林治疗过程期间测量的话，aagp水平可以在任何时间进行测量，即在首次施用乌立莫林紧接之前，在初次施用同时，或在首次(或任何后续)施用之后(即测试是“在施用期间”或与施用同时)。确定适合根据本发明使用的aagp或血清类黏蛋白物质的试验可以在使用诸如elisa或浊度测定法之类的技术常规分析临床样本的设施商业上容易获得(参见genwaybiotech，人类α-酸性糖蛋白(α-1-酸糖蛋白)elisa定量试剂盒(http://www.genwaybio.com)；randox，α-1酸性糖蛋白(agt)rx系列(www.randox.com))。因此，乌立莫林的剂量可以基于测得的aagp水平根据本发明来调整以达到乌立莫林的目标游离血浆浓度(cpfree)(参见freilich和giardina，clinicalpharmacologyandtherapeutics(1984)35,670-674，通过引用并入本文，作为这种计算的实例；另见实施例3)。随着乌立莫林浓度的增大，游离部分增加，导致给定游离部分的乌立莫林/aagp的比例可以被确定。因此，根据本发明，通过根据需要或有益效果调整具有较低或较高aagp水平的患者的剂量，可以维持该比例。可以通过每天测量aagp水平(但是很少一天多次，每天最多2至3次，如所指示的调整剂量)在患者中维持目标cpfree(cmaxfree)，但是其他患者可能仅需要每两天到三天测量一次aagp水平，或者可能如每周一次那样不经常进行测量，特别是如果他们的共病临床状况得到充分稳定的情况更是如此。在一个实施方式中，通过施加剂量和aagp水平之间的预定线性关系来调整每次剂量或总日剂量，例如：剂量(μg/kg)＝m*[aagp(μg/ml)]+b，其中从临床研究(参见下面的实施例3和4)中确定目标cpfree以及剂量与aagp水平(斜率(m)和y-截距(b))之间的线性关系。然而，在更详细地描述这种指导性给药之前，重要的是要理解，如本文所述，许多患者将受益于乌立莫林的治疗，而不需要测量所需要的aagp水平。因此，基于接受iv施用乌立莫林的正常人志愿者中的胃排空的闪烁照相测量，实施例5显示在用80μg/kg，150μg/kg和300μg/kg乌立莫林施用tid的第1天和第4天可以以改善胃排空t50(胃从进餐到半空花费的时间，“get50”)的形式实现治疗益处。特别地，通过使用“液体餐”排空来证明这一点。通常提供给接受肠内喂养的患者的“食物”具有液体或浆液形式，类似于在健康志愿者(hv)临床研究中提供的形式，因此在本文中称为液体餐。与预给药基线相比，对于两个处理组，这种益处或如在hv中在这种研究中测量的排空加速在第1天大于30％，而在第4天为20％。因此，在一个实施方式中，本发明提供了用于改善需要这种治疗的患者中的胃排空的方法，所述方法涉及如本文所述乌立莫林的施用，并且所述方法导致在治疗第1天get50改善至少10％、20％、30％或更高，并且在连续给药的2天,3天甚至4天或更多天以后有类似的改善。这些方法适用于以本文所述的量和治疗方案治疗efi患者以及其中乌立莫林的促动作用是治疗上有益的其他适应症患者。实施例5中报告的研究也显示了get25(到25％空的时间)和get90(到90％空的时间，虽然很少的受试者达到这个时间点)有意义的改进。此外，考虑到在150μg/kg和300μg/kg(或更高)的剂量下乌立莫林在正常志愿者中提供证明和显著的胃排空的程度，并且考虑到较高剂量是耐受的，通常与icu患者中的aagp水平(参见实施例4和下文的其他讨论)相比，这些正常志愿者中的aagp水平显示大多数患者将安全地受益于例如80μg/kg至150μg/kg；150μg/kg至300μg/kg；225μg/kg至550μg/kg；300μg/kg至500μg/kg；和500μg/kg至600μg/kg(bid或tidiv施用)的范围内的标准给药。然而，如果在这些“标准”范围之一中的给药不能提供期望的益处，那么医师可以选择进行本发明的指导给药方法中的一种。以下是根据本发明的aagp指导给药的说明。在血浆中未结合并因此自由地与其靶标(胃饥饿素受体)相互作用的乌立莫林的百分比，取决于乌立莫林的总血浆浓度和血浆aagp浓度，使得在固定的aagp浓度下随着血浆中乌立莫林浓度增加，游离部分也增加。同样地，如果在乌立莫林的固定总血浆浓度下，例如响应于损伤或疾病，aagp浓度增加，则游离部分减少。然后考虑假设的患者，其aagp水平是“正常”(见实施例3)的3倍高，为3000μg/ml。例如，该患者具有比具有1000μg/ml(该值为科学文献中先前定义的“正常aagp水平”；参见下文和实施例4中的讨论)的aagp浓度的健康受试者实质上更低的游离部分，并且因此，相同剂量下的未结合(或游离)血浆浓度较低。因此，如果调整剂量以适应目标cpfree，则该受试者可能具有较大的乌立莫林疗效(更大的治疗益处)。如果理论cpfree目标为20ng/ml，并且为了达到cpfree为20ng/ml，剂量与aagp浓度之间的关系为剂量＝0.6×[aagp](假设在这种说明性情况下y截距为零)，那么为了安全或有效的给药，与aagp浓度为1000μg/ml的健康受试者的600μg/kg相比(参见实施例3)，上述的aagp水平为3000μg/ml的虚构患者将需要1800μg/kg剂量的乌立莫林。虽然这个理论计算可以应用于以下的任何组合：目标cmaxfree，具有正常aagp的受试者的有效剂量，和患者aagp水平，但是考虑到本发明给药方法的优点，对于大多数患者而言，这种指导给药计算将不是必需的。各种商业测定法将aagp的“正常范围”描述为约50-120(ng/ml)。在一项研究(参见下面的实施例5)中评估的健康志愿者(hv)测量了aagp水平，平均值为约50，标准偏差为约10，并且使用这些数字可以合理地预测使用该测定其中约70％的hv具有在约40-60之间的“正常”aagp。此外，对icu患者(见下文实施例4)的研究中在第0天(基线)、第4天和第7天的aagp水平的分析显示，根据患者可测量的最高水平可以在任何一天发生，即无法预测特定icu患者何时达到最高aagp水平。这些技术人员将意识到，这种复杂性是令人担忧的，因为峰值aagp水平对cmaxfree(关键pk参数)影响最大。假设50作为平均“正常”aagp水平(不生病或不受伤的成人受试者)，并且使用正常的aagp作为分母，可以计算来自该icu患者研究中的每位患者的正常值与峰值的比率，所谓“倍率”。可以类似地计算倍率，并且可以使用对于平均aagp水平(即40)的其他合理假设来达到结论。然而，如果使用50，则例如，90的aagp是“正常”的1.8倍(90/50)，而320的aagp是正常的6.4倍。对于这一特定研究(见实施例4)，中间分析显示，27％的危重病患者的aagp水平达到正常水平的1.9倍；62％的危重病患者的aagp水平高达正常水平的2.9倍；94％的危重病患者的aagp水平达到正常水平的4.9倍。本领域技术人员将理解，大的给药范围的调节从商业或后勤角度来看会是过高的。本发明部分起因于以下发现：某些设定剂量和剂量范围将充分地治疗大部分意图治疗的群体。以上分析结果与健康志愿者的疗效数据一起表明，一定的“设定”剂量，即每次施用150μg/kg(450μg/kg/天)，每次施用300μg/kg，每次施用500μg/kg和每次施用600μg/kg，可以用于治疗大部分aagp群体，而无需事先知晓aagp水平，每次施用300μg/kg-600μg/kg(tid)的剂量范围为非常常见的剂量。相反，在aagp水平远高于正常水平的情况下，可以施用较高剂量(高于600μg/kg)(参见实施例4)。虽然上述讨论集中在高于正常aagp水平，但是本发明还涉及aagp水平可能低于正常水平的那些患者群体。这样的患者群体包括婴儿，特别是过早出生的婴儿，有时被称为“早产儿”，其通常具有gi(胃肠道)功能缺陷，包括在某些情况下抑制或损害所需肠内喂养的缺陷。本发明对于这些由于gi功能受损而需要治疗的患者可能是有益的。应该特别受益的早产儿中的一个亚组是当前年龄在26-36周之间(从妊娠开始计算)的那些。比这更年轻的早产儿有时候只需要营养喂养量(因此，对肠内喂养的任何不耐受不会损害被医疗照护者认为是足够的一定量的食物的输送)。一旦达到26周，或者在当喂养目标超出营养喂养时的不同时期，efi(如果存在)将阻碍达到这些目标，并且医师可以选择嘱咐疗法以治疗efi。达到>36周的早产儿通常可以由于总体胃肠道发育和功能成熟而迅速地成长而不患有任何efi。在具有efi的某些早产儿中，由乌立莫林提供的有益效果的组合，特别是促进和合成代谢作用的组合将优于仅提供促动作用的其它药物所提供的益处。当然，乌立莫林可以与本文感兴趣的这种(以及其他)适应症中的任何其它促动力药物组合使用。科学文献报道，在一项研究中，足月婴儿在出生时的aagp水平是成人正常范围的约一半(参见aapspharmsci.2002mar；4(1)：19-26)。在另一项研究中，新出生的足月儿的aagp水平(15.3+/-4.7mg/100ml)平均为母亲水平的约三分之一(49.6+/-6.5mg/100ml)(p<0.002)(参见clinpharmacolther.1981apr；29(4)：522-6)。针对早产新生儿/婴幼儿/18岁的aagp的研究显示，随着年龄的增长，aagp水平显著升高(见clinpharmacolther1989年8月；46(2)：219-25)。对于足月出生或接近足月出生的一些较晚期的早产儿，在出生时就大致具有典型成年aagp水平的三分之一到二分之一者；以及在早产早期之后已经发育为大致具有典型成年aagp水平的三分之一到二分之一者而言，从给定的乌立莫林剂量产生的药物游离部分将比在成年人中高出相似的倒转倍数(如果是前者则大概三倍高，如果是后者则大概两倍高)。因此，根据本发明施用的安全并有效的剂量将减少与相对aagp降低大致相同的因子，使得如果成年剂量为300μg/kg，则专门针对aagp调整，剂量分别为约100μg/kg或150μg/kg。对于出生基本上不带有aagp的非常早期的早产儿，几乎所有给药的乌立莫林将保持未结合(因此是活性的)，因此这种乌立莫林的安全并有效的剂量可能在针对正常成人的基于体重的剂量的1/100至1/10的范围内。此外，如典型地在成人中按照重量给药药物(μg/kg，例如，正如在本发明的方法中的乌立莫林)，新陈代谢转化因子可以应用于一些儿科患者(包括早产儿)，其将起作用以增大基于重量的剂量，即如果成人剂量为150μg/kg，则在使用这种转化因子的医师治疗的早产儿中，剂量将为1.5至10倍(即225至1500μg/kg剂量，单位为μg/kg)；但是，如果这样的话，这样的剂量仍然需要进一步向下调整，以导致aagp水平比正常成年人低。本领域技术人员将认识到，可以使用市售的建模软件容易地计算这种转化因子。鉴于早产儿中aagp水平的潜在变化性，由于早产儿发展成全胎龄同等胎儿而增加基线水平，本文提供的aagp的测量和乌立莫林给药的调整可用于确保安全和有效的给药。因此，可以从测得的aagp计算合适的乌立莫林剂量；在一些早产儿患者中，剂量可以按每小时或每天地频率调整，但更典型地，对于大多数efi患者，如果测量的话，则aagp被测量一次，或者对于在治疗中待那么久或更久的患者每周仅测量一次或两次。对于早产儿，剂量范围可以从低至基于成人体重的剂量的1/100到多达成人剂量的一半；此外，如果使用代谢转化因子，则可以进一步将剂量向上调整1.5-10倍(以μg/kg表示的剂量)。作为本发明的所有各种实施方式的说明性示例，其中接受益处的患者处于鼻胃喂养管或类似的给药装置上，并且治疗医师关心efi，以下是能够根据本发明的治疗受益的典型患者的描述。这样的典型患者可能会被许可进入重症监护室，而且经常情况下不能自己吃饭。这可能由于许多不同的原因造成的，所述原因包括(作为非限制性实例)例如来自医学诱导的昏迷或镇静止痛药物的镇静状态，或用于提供机械通气的气管内管的存在。在典型的实践中，在前1到72小时内，或在护理人员认为可接受的时间，将鼻胃管或类似的管插入这样的患者中，通过该管可以以大丸剂(boluse)作为连续滴注，或者作为间歇性连续滴注也可能伴随着大丸剂，递送一般的液体喂养配方。通常，在一定的量已经输注之后，如果通过连续滴注那么通常在4至8小时之后，将进行研究以确定所提供的量的grv，对于所提供的量喂养将被中断。在一些实施方式中，将允许经过一定量的时间，例如约30分钟，然后通过注射器或类似方法吸出胃残留物。如果在护理人员的判断中grv(或efi的其他指标)被认为是过量的，作为非限制性的例子，通常超过200ml至500ml或更多的量，则将暂停喂养。允许经过一定量的时间，然后通常会重新检查grv(或efi的其它指标)，其中在评估期间喂养已以相同或较低的输注速率重新开始，或者在评估之间暂停喂养。如果grv(或efi的其他指标)被认为足够低(例如，低于上述范围的低端或在上述范围的低端)，则将重新开始喂养。在照顾者确定的数量的grv(或efi的其他指标)读数被认为过高之后，但通常是一或两个，患者将被宣布为对肠内喂养不耐受，即患者可受益于efi的治疗，如本文所提供的。本领域技术人员将理解，不同的医师将以各种方式确定用于efi的治疗干预的需要，并且本文列出的方式是说明性的。例如，许多医师在诊断efi并采取纠正措施之前，可能只会读取单个grv读数。此外，在不进行任何grv测量的情况下，个别医师可以通过多种方式进行efi诊断，例如观察腹部肿胀或呕吐，使用对乙酰氨基酚吸收动力学测试，使用闪烁扫描等。特定的诊断方法将经常考虑患者状况；因此，例如，虽然grv测量适用于昏迷患者，但是其它方法(例如，闪烁扫描法)更适合于在能走动的患者上进行。本领域技术人员将理解，尽管医师在进行efi诊断方面的实践模式和偏好方面的差异性，但潜在的动力障碍(胃排空障碍)对所有这些患者而言是常见的，因此，乌立莫林的治疗性促进益处将一般适用。特别地，grv测量提供关于多少食物保留在胃中的信息，但另一种诊断efi的方法涉及用闪烁扫描法进行的胃排空测量(参见abell等人，am.j.gastroenterol.2008；103：753-763，其通过引用并入本文)。在实施例5中报道的hv研究中使用闪烁扫描法来测量胃排空，但是闪烁扫描法对于icu群体的临床实践并不理想，这是因为在该环境中其难以实施。此外，本领域技术人员将理解，在健康志愿者中如通过闪烁扫描法所测量的加速胃排空时间的药物将类似地加速或恢复患者(包括那些危重病患者)的受损、延迟或停止的胃排空，而无论闪烁扫描法是否关于这些患者进行，并且还有其他措施可以作为胃排空活动的类似有效的代表，例如医疗护理人员能够提供的以及患者能够在确定的时间段容忍的肠内喂养量的测量。因此，虽然可以在不使用grv测量的情况下进行efi的诊断，包括简单地仅根据症状，例如恶心或呕吐、肿张的腹部或具有类似gi相关性的其他症状；或从其他测量结果(如胃排空闪烁扫描术)推断efi的诊断，但仍然需要更好的治疗方法，并且这种需要相对较大：最近的一项研究引证了约30％的icu患者被标记为具有efi的流行性(参见gungabissoon等人，jpenjparenterenteralnutr2014年3月17日)。在本发明的其它实施方式中，在efi被解决或肠内喂养已经停止之后，医师可以以本文提供的剂量继续施用乌立莫林，并且使用qd、bid或tid施用来给患者提供持续的合成代谢益处。在治疗efi时，治疗医师可能期望药物的促进作用和合成代谢益处两者。如本文针对乌立莫林所提供的，这些组合特征对于危重病efi患者特别有益，并且其由使用正确和理想地给药和施用的(iv)胃饥饿素激动剂而产生，给患者提供“正促动”益处，并且这种治疗因此与仅提供一种或另一种益处的任何疗法区分开来。如以下实施例所证明的，按照本发明给予正常受试者的乌立莫林引起生长激素尖峰，从而应该在需要治疗的处于合成代谢状态的患者中具有有益的治疗效果。一旦护理人员已经确定需要治疗，那么患者将以每次施用80μg/kg至每次施用不超过约1200μg/kg(240μg/kg/天至3600μg/kg/天)的剂量的tid方案通过iv给药施用乌立莫林。在许多实施方式中，每剂量在每次施用300μg/kg至每次施用不超过约600μg/kg(900μg/kg/天至1800μg/kg/天)的范围中，其中许多患者在每次施用500μg/kg至每次施用不超过约600μg/kg(1500至1800μg/kg/天)的范围中的剂量下受益。接受超过600μg/kgtid剂量的患者将具有异常高的aagp水平，即使是意图治疗的群体也是如此。大多数患者将接受定量剂量，范围为每剂量500μg/kg至600μg/kg，针对efi以tid施用以及针对合成代谢作用以任选的qd或bid施用。在其他实施方式中，患者将受益于每次施用300μg/kg至1200μg/kg的剂量。治疗将持续至少一天，通常至少连续两天，以及通常持续至少四天或更长时间。在某些情况下，治疗将在患者随后停留在icu中的每天进行。对于一些患者，aagp血液水平将被确定并用于指导给药或剂量调整。治疗efi的患者应接受乌立莫林tid。在tid施用不是最佳的efi患者中，无论是由于因为快速抗药反应或护理提供者的便利性或偏好而导致的副作用或功效降低，该药物可以通过bid施用以上述范围内的剂量给药，仅bid而不是tid施用(160μg/kg/天至2400μg/kg/天)。也就是说，尽管bid施用可以以治疗医师由于任何原因认为这种施用优于tid的任何患者进行实践，但是如果使用的话，bid施用方法更适合于不是针对efi治疗的患者，即其中合成代谢和/或抗恶病质效果是所期望的主要益处的患者。在本发明的各种实施方式中，例如，针对efi治疗的患者可以在efi已经解决后继续接受乌立莫林以提供合成代谢益处。在这种efi后治疗方案中，给药可以是如医师选择的qd、bid或tid，并且个别剂量将在上面针对tid提供的范围内，例如，80μg/kg至1200μg/kg。现在在以下实施例中不受限制地示出已经在上面的概述和细节中描述的本发明。实施例1显示在正常个体中人胃饥饿素血液水平以脉动方式变化，通常在典型次数的觅食行为之后伴随着每天三次明显的尖锐峰上升，并在餐后下降。本发明的方法至少部分地由于使用q8h(tid)施用提供了优于现有方法的优越功效，q8h(tid)施用模拟正常人胃饥饿素水平的这种天然存在的循环(例如，大概每四到六个小时，在进餐时间每天存在三次峰值)。此外，tid施用可以补偿短的乌立莫林游离药物半衰期(血清总药物半衰期为约15小时，主要包括结合(非活性)的药物)。实施例2显示，乌立莫林与aagp广泛结合，aagp是结合乌立莫林的急性期反应物蛋白，降低游离血浆浓度cpfree。在病员患者或受伤患者中，aagp水平通常被报告为显著较高，并且显著更多变化。aagp水平可以在治疗过程中变化，导致乌立莫林的较低或较高游离血浆浓度，伴随着相应较小或较大的功效。实施例3提供了基于患者中测得的aagp水平来调节乌立莫林的剂量，在tmax(cmaxfree)实现目标cpfree以最大化功效的方法。实施例4描述了如何使用来自icu患者的样本来估计目标群体中aagp的预期范围并报告从这种测试产生的结果。实施例5描述了已经进行或可以进行的临床试验，以证明本发明的方法在efi的治疗中是安全和有效的，并且包括将乌立莫林以在本文详细说明的范围内的剂量施用于hv(显示具有正常aagp水平)的结果。上述实施例和附图说明中的结果和伴随的讨论适用于本公开的所有方面，并且证明了根据本发明的乌立莫林的治疗通过以下方式提供治疗益处：改善胃排空，确保cmaxfee处于所需的治疗窗口，并增加gh水平。实施例4和5中所示和本文提供的数据和分析证明，在所描述的剂量下乌立莫林的治疗效果以及作为整体的群体中的aagp变化性和意图治疗的群体使得大量icu患者将在不测量aagp水平的情况下受益于本文所述的标准给药方案(即，以150μg/kg，300μg/kg，500μg/kg或600μg/kgbid或tid给药，取决于指示和患者呈现属性)。根据本发明可以治疗的其它适应症包括但不限于上部分gi运动性病症和下部分gi运动性病症，以及过度合成代谢或不足的合成代谢病症，由于任何原因导致的食物摄取不足，包括在危重病患者以及不是危重病但在急诊护理机构或慢性护理机构中并需要静脉注射药物的患者中的恶病质。这种病症包括肠内喂养不耐受；胃轻瘫，包括但不限于糖尿病性胃轻瘫患者，神经性胃轻瘫，特发性胃轻瘫，药物引起的胃轻瘫，病毒性胃轻瘫，肥胖引起的胃轻瘫，奥格尔维氏综合征，无毒性巨结肠，假性梗阻，与包括帕金森病或多发性硬化或智力迟钝或脊髓损伤之类的神经功能障碍相关的胃轻瘫或肠梗阻或巨结肠，术后肠梗阻，包括但不限于，其中不符合从术后肠梗阻状态恢复的典型时间如3至5天的延长的术后肠梗阻，胃肠动力障碍作为主要或次要症状的其他病症，后者的一个非限制性实例是胰腺炎诱发的肠梗阻。本
技术领域：
：的技术人员考虑到本公开内容和美国专利号7,491,695(re42,624)；8349887；和8,450,258(通过引用并入本文)将理解，本发明包括如这些专利中所述的方法，但是其中在许多实施方式中，以如本文所述的剂量(例如250μg/kg至600μg/kg)ivtid施用乌立莫林(或具有相似活性的分子的治疗等效制剂)。因此，本发明还涉及用于治疗或预防如本文和权利要求中公开的给药方案中所述的适应症的乌立莫林。在考虑以下实施例之后，可以更好地理解本发明的这些和其它方面和实施方式。实施例实施例1-人类胃饥饿素释放内源性胃饥饿素血液水平是脉动的。胃饥饿素在进餐前急剧上升，在餐后下降。这在健康个体中每天发生大约三次(参见cummings等人，diabetes50：1714-1719,2001)。参考图2，显示了10个消耗早餐、午餐和晚餐的人类受试者经过24小时时间段的平均血浆胃饥饿素浓度。在虚线所示的时间，即0800、1200和1730，收集血浆样本并进行测试[图2改编自：apreprandialriseinplasmaghrelinlevelssuggestsaroleinmealinitiationinhumans,cummings等人，同上]。实施例2-与aagp结合如表1和图3所示，乌立莫林在等于或低于15μm的浓度(包括在临床中观察到的血浆浓度)下与人血浆蛋白质大量结合(约95％至99％)。aagp被鉴定为人血浆中乌立莫林的主要结合蛋白，人血清白蛋白(hsa)是整体血浆蛋白结合的次要贡献者。在体外，与aagp结合的乌立莫林的分数范围为>99％至<50％，乌立莫林浓度范围为5至100um，aagp浓度为1mg/ml，其代表健康人的正常范围。与hsa结合的乌立莫林的分数为约30％，并且在所测试的浓度范围(5-100μm)与乌立莫林浓度无关。表1.与总血浆蛋白，纯化的人α1-酸性糖蛋白(1000μg/mlaagp)和白蛋白(4％w/vhsa)结合的乌立莫林。实施例3-通过aagp水平调整剂量该实施例说明了本发明的方法，其中efi患者的血清aagp浓度(水平)被测量并用于基于目标cpfree调整乌立莫林给药。根据参加全面qt(tqt)研究的健康志愿者的血浆透析研究(表2和图4)测定，在600μg/ml下，tmax时的cpfree(cmaxfree)为约10-25ng/ml，因此在本发明中20ng/ml用作理论目标cpfree(实际值可以在efi群体的临床研究中确定)。因为游离部分依赖于总药物与aagp水平的比例，所以可以调整总剂量以维持所需的比例，并因此调节cpfree。图5中的理论图表明，对于给定的cpfree，剂量随aagp浓度线性变化。在这个“理想”的实施例中，调整剂量的因素是：剂量(μg/kg)＝0.6*[aagp(μg/ml)]。这只是一个例子。如实例4所述，实际关系可以通过efi患者群体和这些群体的亚组的临床研究来确定。在实施例5中所述的1期研究中，在整个剂量水平建立了健康志愿者中aagp水平与总药物水平和游离药物水平之间的关系。此外，cmaxfree比剂量的增加被确定为指数型并且是可预测的。在健康受试者中，cmaxfree为150μg/kg，被认为不仅对胃排空有效而且安全的剂量之一，在tmax时的cpfree(cmaxfree)药物水平与aagp水平之间的关系可描述为cmaxfree＝-0.099*aagp+6.22这证实，由于aagp水平变化，可以确定产生的所需cmaxfree，当与剂量和cmaxfree之间的剂量比例关系一起使用时，允许估计任何所需剂量或剂量调整。如实施例4中关于倍率(患者aagp对正常aagp)所述的那样，这些基本关系(cmaxfree对剂量和cmaxfree对aagp水平)证实，在人类中，以如在治疗efi一样有效的本文所述的剂量，例如80μg/kg至1200μg/kg，给定乌立莫林与aagp的大致恒定比例，能保持大致恒定的游离部分。例如，如果患者的倍率为4，那么在具有正常aagp的患者中，通过150μg/kg的剂量实现大致相同的cmaxfree，则调整的患者剂量为150μg/kg×4或600μg/公斤。可以确定在任何给定患者中实现的实际cmaxfree的进一步评估，因此，如果需要，因此调整剂量。表230分钟iv输注600μg/kg乌立莫林的健康受试者的平均总药代动力学参数和游离药代动力学参数总cmax(ng/ml)7900游离cmax(ng/ml)16总t1/2(hr)17游离t1/2(hr)<4实施例4-确定各种健康和患者群体中的参考aagp水平与有效剂量的相关性该实施例说明了如何进行研究以确定各种群体(包括具有正常水平的健康志愿者以及特定的意图治疗的群体)中的aagp水平，以确定可用于将乌立莫林功效结果从一个群体转化到另一个群体的参考水平并预测最佳剂量水平。在这个例子中，相比于正常健康个体(参见实施例5)中的aagp水平以及在各种群体中公布的aagp水平报告，进行了各种icu(或其他重症)患者群体中aagp水平的分析。对结果的讨论表明，尽管icu目标群体中aagp水平的变化性，本文所述的剂量在多数efi患者中应该是治疗有效的。分析在具有多样性和广泛代表性的入院诊断的icu患者的先前临床研究期间收集的血浆样本(参见nengljmed2013；368：1489-1497)，以评估该样本组中aagp的变化性。对于本发明的方法，虽然无论患者是否接受肠内喂养，患者样本仍被纳入，这些患者代表那些旨在治疗患者的治疗群体的患者。为了说明的目的，使用评估的变化性来证明本文所述的固定剂量(即，150μg/kg、300μg/kg、500μg/kg和/或600μg/kg)可用于治疗显著比例的患者，以及在施用或继续施用药物以确保安全和最有效的给药之前，何时、是否在特定患者中测量aagp水平，以及测量频率的指导。这里报告的结果可用于指导治疗决策，如下所述；此外，该方法可用于分析其他患者组(包括efi患者)，为治疗医师所感兴趣的任何患者群体提供推荐的剂量和治疗方案。在其中一项研究(来自公开的redoxs研究)中使用的(来自63名患者)153个样本是来自icu患者以及经历了各种手术的术后患者的样本，所述icu患者入院确诊有包括肺炎(感染性和吸入性)，肿瘤，药物过量，创伤，各种胃肠道疾病，败血症，心肺疾病(例如心源性休克、心肌病、急性心肌梗塞、呼吸停止和充血性心力衰竭)。除了redoxs研究之外，在第二项研究中分析了在icu的烧伤患者(re-energize研究)的先前临床研究中收集的约80个血浆样本(来自29位患者)，以评估在该特定患者治疗群体中的aagp的变化性。在研究进入(通常在icu入院后不久，即“基线”)以及第4天和第7天抽取在redoxs研究中用于aagp分析的样本。在第4天、第7天、第14天和第21天采取来自re-energize研究的样本。对于在这两项研究中的患者，缺失了在不同时间点的某些样本(因此缺失数据)。所有样本在商业实验室(lgc，uk)中使用randoxlaboratory，ltd.的α-1-酸-糖蛋白(agt)试剂盒(目录号ag2472)进行分析。为了评估这些患者样本中aagp水平的变化性和趋势，分析数据以确定高值和低值，以及个体患者的aagp水平在患者icu停留期间是否以可预测的方式变化。根据测量的所有时间点的所有患者样本，最低的aagp水平为44，其来自基线时间点获得的样本。下一个最低值是45和46的两个读数，均来自第7天抽取的样本。第4天样本的最低读数为56。根据所有时间点的所有样本，最高aagp为390，为第4天的读数。最高的基线读数为291。从第7天样本的最高读数为360。读数的变化是显著的，并且当观察时，在范围和读数增大的定时方面，以及在意外存在较接近于健康志愿者中观察到的值(实施例5)的低值方面，读数的变化都是不可预测的。然而，一般来说，不同入院患者组中的每个组(即例如，手术后、败血症、肿瘤)的大多数患者具有升高的aagp水平(相对于约40至60mg/dl的“正常”范围)。数据的趋势通常表明，icu患者的aagp水平明显高于健康志愿者，并且可以合理预期某些患者特别是患有持久疾病(例如感染性疾病)的患者和那些从手术中恢复的患者将有显著升高的水平。对于手术后患者，通常在第4天或第7天的样本中观察到峰值水平，与期望的一样，作为急性期反应物，aagp在炎性触发事件(如手术)后应增大并且只要炎症状况存在的话应保持高水平或甚至升高。令人关注地，做出炎症反应的能力受损(包括由于持续压倒性的疾病导致的)的患者，可能没有升高的aagp水平。将来自这两项研究的数据与来自从在第1天和第7天(再次，并非所有患者都在所有时间点提供样本)，从加入乌立莫林安全性、pk和pd效应的第1期研究(参见实施例5)的健康志愿者收集的样本的aagp水平进行比较。测试了来自30多名患者的至少70份样本。aagp值的范围为32-77mg/dl(例如约30mg/dl至80mg/dl)，平均值和标准偏差为约50+/-10mg/dl。为了证明这些数据对本发明方法的重要性，可以通过计算在给定时间的给定患者的aagp水平与正常aagp水平的推导值的比例来比较来自redoxs和re-energize患者的aagp水平与来自健康志愿者的aagp水平。进行这种比较的一种方法是使用患者的aagp水平作为分子并且正常水平值作为分母，这样的分数在本文中称为“倍率”。倍率显示给定患者aagp读数是正常aagp水平的多少倍(或几分之几)。此外，通过了解使用旨在反映意图治疗的群体的样本获得的倍率的分布，如本实施例所进行的，可以预测在给定时间给定患者具有这样的倍率(是1，即正常水平，或分别取决于患者aagp水平是否是低于还是高于正常水平而是较高值或较低值)分布性的可能性，从而预测来自给定乌立莫林剂量的所述患者的cmaxfree将与通常在接受相同剂量的健康正常人中观察到的不同的可能性。为了使本领域技术人员更容易理解进行说明，可以定义倍率的范围，例如1至<2。这样的范围可以是独立的，并且因此预测给定患者将具有在该特定范围(例如1至<2或2至<3的范围)内的aagp水平的可能性，或者对本发明更有用地，累积的，例如1至<3或1至<4。如果正常aagp水平的值设置为50mg/dl(如健康志愿者研究中所确定的)，则表3提供了icu群体的累积百分比，其中aagp值在指定范围内。表3.aagp水平在每个倍率中的患者群体的累积百分比aagp水平指示给定的乌立莫林剂量中多少保持未结合(游离)形式-针对efi施加期望的药理作用的形式。aagp越高，或者不同地陈述但以相同的含义，倍率越高，在给定剂量水平(即治疗活跃)下将处于游离形式的所施用的总药物的比例越低，特别是，cmaxfree将越低(与这些真实相反)。来自这两项icu研究的落入倍率范围内的患者的百分比应与针对通常icu意图治疗的群体的患者的百分比类似，并且上表可用于预测该百分比。重要的是，这个相同的过程可以用于任何给定的“正常”aagp值；因此，虽然该实施例使用50作为正常值，但可以使用另一合理值(即40至60mg/dl)进行类似的计算。在表3中，所示出的落入每个所得截留范围的各种比率与任何给定的icu患者将从以特定剂量(针对efi或接着进行合成代谢作用)给药的乌立莫林获得最大治疗益处的可能性相关。例如，从上表中给出，62％的研究患者的倍率在1-2.9(即1到<3)之间的累积范围内，例如，治疗医师可以合理推断出在他或她的护理下的任何特定患者在给定的时间的aagp在该相同的累积倍率范围内的概率也是约62％。如上所述收集和分析的数据与来自接受乌立莫林的健康志愿者的cmaxfree数据(在实施例5中给出)相结合显示，实际上，当倍率高达3时，从500μg/kg至600μg/kg范围的剂量产生的cmaxfree维持在1ng/ml以上。因此，对于该剂量，在治疗icuefi中获得最大治疗益处的可能性非常高。对于预期aagp普遍较低的非icu患者，几率将更有利。鉴于针对倍率范围1-2.9内的任何aagp值，500μg/kg至600范围内的剂量通常产生高于最低有效水平的cmaxfree(同时也可安全施用)，医师将知道当在不需要知道特定患者的aagp水平的情况下施用该剂量时，实现有效(且安全)cmaxfree的可能性为62％。此外，据数据显示，患者的cmaxfree仅保持在最低有效水平之上，就可能产生治疗efi的足够治疗益处，只要给定aagp升高导致的cmaxfree降低作用(即给定的倍率>1)不会导致cmaxfree通常低于该最低有效水平，那么乌立莫林的剂量将足够有效以达到治疗目标。本领域技术人员在考虑本实施例和本文提供的数据和分析时，可以理解，在本发明之前，不可能可靠地预测将乌立莫林施用给icu患者将产生什么cmaxfree值，即使该技术人员关注cmaxfree而不是总的药物水平也是如此。科学文献报道了各种“正常”和升高的aagp水平，报告的“正常”水平通常显示为在正常范围的低端50mg/dl(甚至更低)；例如，randox测定报告的正常范围为50-120mg/dl。然而，这里的分析表明，在仔细进行的研究中，正常水平相对紧密地集中在约50mg/dl，考虑到在以下实施例中呈现的cmaxfree和胃排空数据，允许能够可靠地预测。即使无论是任意地或从另一项研究的结果中选择不同的“正常”值，都可以使用相似的分析来证明本文所述的剂量，特别是150至600μg/kg范围内的剂量，在很大比例的意图治疗的群体中应该是有效的。例如，如果假设正常值为40，并且进行与上述相同的计算，则可以预期至少约40％的患者将具有1至2.9的倍率，并因此对本文所述的剂量有利地响应。此外，由于使用较高的正常aagp水平值(例如60)，并将其应用于该数据集，百分比上升(即，80％的患者预计具有1至2.9的倍率)，这意味着更多的患者从标准给药(即在150μg/kg至600μg/kg范围tid)中获益。这些估计值是保守的，但是也可能在没有调整的情况下，具有高达4或更高的倍率的患者将对本文所述的剂量有利地响应，但是需要进行调整，那么实施例3的发现可以应用于群体的亚组。尽管基于来自健康志愿者的有限群体研究的本文报道的结果，可以得出结论，“正常”aagp的定义低于文献中引用的定义，并相反通常为40-60mg/dl，平均值为50mg/dl(通过本文引用的randox测定法测量)。在这项健康志愿者群体研究中获得的所有值在约30-80mg/dl之间。基于对redoxs和re-energize研究中的患者的类似有用但有限的群体研究(并且通过相同的randox测定法测量)，很明显，大部分意图治疗的群体可能具有升高的aagp水平。实际上，特别是针对这一特定分析，当使用80mg/dl作为aagp水平的正常上限时，可以预测，87％的意图治疗的群体中的患者将具有高于正常水平的aagp并高达异常高的水平，300mg/dl。因此，即使有这些少量和有限的研究，本领域的技术人员在阅读本文的披露之后将得出结论，大量百分比的icuefi患者将从在500-600μg/kgtid范围内的标准给药中获得治疗益处。该分析及其预测的高百分比的功效为治疗医师提供了用于任何给定的efi患者的治疗有效剂量的明确途径，以及为在最初的治疗后不如所预期地不有利地响应的那些患者提供安全地增加或减少剂量的方法，如实施例6所示。首先，然而，在下面的实施例中给出在根据本发明给药时，显示乌立莫林的治疗窗口，显著的胃排空作用和生长激素水平升高的结果。实施例5-临床研究结果如下开始和进行随机、双盲、安慰剂对照、单次和多次上升iv剂量(sad和mad)顺序组研究以评估健康受试者中乌立莫林的安全性、耐受性、pk和pd。健康的18岁至55岁龄的男性和女性志愿者参加了试验。试验的目标是：评估在比以前的研究更高的剂量下的乌立莫林的单次和多次上升iv剂量的安全性、耐受性和pk；通过胃排空和生长激素水平的变化评估乌立莫林的单次和多次上升iv剂量的pd；并探讨aagp水平与总/游离乌立莫林血浆浓度之间的关系。三名队员以交叉设计参加了从sad到mad部分研究。研究的剂量为sad：600μg/kg、1200μg/kg和900μg/kg，mad：300μg/kg、150μg/kg和80μg/kgq8h，持续七天。测量以下终点：安全性、pk(总乌立莫林浓度和游离乌立莫林浓度)、aagp水平和pd(通过闪烁扫描成像(仅在mad部分期间)胃排空和生长激素水平)。这项研究预期能证明根据本发明的乌立莫林给药在促进胃排空方面是安全和有效的，并且它证明如此。药物产品“中间体”的定量组合物(当小瓶为单位剂量形式时；通过输注递送最终药物产品)如下(对于10.5ml小瓶)：21mg乌立莫林盐酸盐一水合物作为游离碱，6.3mg冰醋酸，504mg无水葡萄糖，氢氧化钠(1m)适量至ph4.5，注射用水(wfi)适量至10.5ml。在无菌条件下将dpi稀释到在iv袋中的5％右旋糖用于施用。所有输注进行经过30分钟，体积和浓度被调整为允许针对每个剂量组中每个受试者达到标称剂量。尽管高达1200μg/kg的单次剂量和高达300μg/kg的多次剂量是安全的并且耐受性良好的，但观察到心率中剂量相关性减慢，其尽管不符合不良事件(ae)的标准，但表明心动过缓可能在较高的剂量下发生。在研究的sad部分中未达到剂量限制毒性，但在至少2名受试者(特别是输注部位刺激)的相同soc(系统器官类)中如定义为中度ae的方案定义的停止标准在300μg/kgq8h实现。在研究的剂量下，平均cmaxfree为约1ng/ml至79ng/ml。参考表4，如通过使25％(t25％，又名get25)和50％(t50％，又名get50)的胃内容物变空消耗的时间测量的，胃排空在从80μg/kg到300μg/kgq8h剂量范围得到改善，在第1天和第4天在150μg/kg和300μg/kg达到统计学显著性(在80μg/kg不能进行统计学测试)。在本发明的各种实施方式中，施用的剂量在本文所述的范围内，其在特定感兴趣受试者中提供大于约0.5ng/ml至1ng/ml且小于约125ng/ml的游离乌立莫林水平。cmaxfree与胃排空(t50％)的pk-pd建模支持结论：cmaxfree水平在第1天为约0.5ng/ml至1ng/ml，在第4天为3ng/ml或更高，出现强健的活性。pk-pd通过emax模型充分描述，其中最大效果为胃排空的约50％的改善，在约30ng/ml的cmaxfree水平下稳定。参见图6a和6b。表4.在第1天单剂量之后和第4天多次q8h剂量之后健康志愿者比对合并安慰剂对象的胃排空参考表5，健康志愿者的生长激素水平在施用乌立莫林之后突然升高。与在任何时间点安慰剂受试者中观察到的水平相比，在第1天的水平有意义地更大(合并的安慰剂平均gh水平为3.2μg/l，范围为约0.1μg/l至11μg/l)。随着时间的推移，gh水平的峰值减小但仍然可测量，并且在测定的预期生理范围内或略高于测定的预期生理范围(男性为0-0.8μg/l，女性为0-8μg/l)。表5.乌立莫林与对照剂施用后健康男性和女性志愿者的峰值生长激素水平na：不适用；*：n＝1。表4和表5的数据来自尚未完成的1期研究。额外的第四名健康志愿者队列将在额外的1期研究中进行测试，目前正在向监管机构(调查审查委员会或irb)征求批准以在600μg/kgtid给药该队列。在意图治疗的群体中的患者中，鉴于在这些患者中典型升高的aagp水平和通常升高的交感神经张力，考虑到心率减慢对血压的潜在影响，预计这种剂量是安全的。然而，对于第四健康志愿者队列(即第二种1期研究)，鉴于正常的aagp水平和正常的基础交感神经张力，irb可能会认为该剂量对于研究是过度的。如果是这样的话，那么在这样的健康志愿者中将测试500μg/kgtid的剂量。此外，即使600μg/kgtid剂量被irb批准，但是其理论上，特别是在异常受试者中可能会导致cmaxfree足够高，不仅会引起心率减慢，而且会降低血压(如由起立性低血压的存在所记录的)。虽然这是非常不可能和意想不到的，但是如果在研究进行期间它发展成被认为是不可接受的程度，则剂量将从600μg/kgtid降低到500μg/kgtid。可以对患有efi的患者进行多次每日静脉注射(iv)剂量的乌立莫林(lp101)的功效、安全性和药代动力学的多中心随机双盲比较对照研究(2a期)，主要目的是评估多次每日iv剂量的乌立莫林在肠内喂养不耐受(efi)患者中的安全性和耐受性。次要目标包括：评估efi患者多次每日iv剂量的乌立莫林之后的药效学(pd)-药代动力学(pk)关系，并评估乌立莫林对胃排空和蛋白质转换(合成/降解)的影响。患者将被随机分配至乌立莫林(可能以两种不同剂量，包括例如300μg/kgtid的低剂量和500μg/kg与600μg/kgtid之间的高剂量)或(对于对照组)甲氧氯普胺(10mg)，每8小时持续5-7天，然后任选观察和评估另外的24-48小时。利用在第5天(如果较长时间的研究则更迟)的主要终点的评估，可以测量以下终点或类似终点中的一种或多种：在第1天至第5天实现的体内营养的目标每日体积的平均(平均)百分比；在第4天以分钟计的液体胃排空(t1/2，2小时保留，4小时保留)；在第4天的蛋白质转换(合成/降解)；经过第1天至第5天的喂养成功的患者的比例，定义为达到80％或80％以上规定的肠内营养目标率的患者比例；机械通气天；在icu中的天数；和/或经历肺部感染的患者的百分比，其将通过预定义的标准记录。一旦成功完成这样的2a期研究，即如果这项研究如预期的那样证明在600μg/kg剂量在意图治疗的群体中对胃排空的安全性和临床意义上的作用，如果有理由认为可能产生更多的临床益处，那么随后的2b期研究可以探索高于这些的剂量，例如750μg/kg或甚至更高。相反，2b期和随后的测试可能会在如在2a期研究中所测试的相同的较高的范围继续。本领域技术人员在阅读本公开后将理解，可以使用apache和营养风险评分、瘦体重和反应的生物标志物和浓缩策略来鉴定有资格参加这种研究的患者，由于他们处于营养不良和efi风险最大，因此可从依照本发明施用的乌立莫林获得最大的治疗益处。表6显示了这种临床试验的指导信息和每个治疗组的患者数量，用于证明乌立莫林治疗efi的功效，如通过营养充足率(na)的绝对增加所证明的，所述营养充分性是在统计学意义上作为营养目标的百分比递送的增加卡路里的代表，并可有助于设计有功效于证明本发明的方法在治疗icu群体中的efi是安全和有效的并提供na的目标增加的临床试验。表6.每个治疗组的患者数量达到营养充足率(na)的指示增加。假设80％,α＝0.05(双侧)喂养成功定义为达到营养充足率为80％(热量处方)以类似的方式，通过本发明的方法提供的efi的有效治疗应该产生随着时间推移的改善的患者结果，其在某些情况下包括针对采用本发明的那些icu和其他重症护理中心降低死亡率和增加无呼吸机天数(vfd)。表7显示了与本发明的方法有效治疗efi从而在icu群体中降低死亡率并增加vfd数量的例证一致的结果。具体来说，作为根据本发明的用乌立莫林治疗的患者的潜在有益结果的实例，下表将icu中的营养充足率百分比的绝对增加与以下相关联：如通过用乌立莫林治疗efi可以实现的优势比，相对危险度和60天死亡率降低的绝对值，以及无呼吸机天数(vfd)的增加。表7增加营养充足率与估计效果na：营养充足率(收到的热量处方％)；or：优势率；rr：相对风险；vfd：前60天无呼吸机天数根据本发明给药的乌立莫林应该对营养充足率(相对于在一段时间(通常为一天)的目标热量处方，在相同一段时间接收的卡路里的百分比)具有显著有益效果和因此，并通过提供这种效果，因此可以在降低死亡率和增加vfd方面产生显著改善。实施例6-治疗efi患者本实施例以说明性的患者实例说明了实践医师可以如何根据本发明诊断和治疗患者。实施例4表明，尽管aagp变化性，医师可以合理地预期大量efi患者能够通过单剂量的乌立莫林安全有效地给药。此外，在许多患者中，施用的初始剂量导致特别显著的胃排空效果。换句话说，即使低于稳定状态cmaxfree，由第一剂量产生的cmaxfree比施用若干剂量后产生更深刻的胃排空改善。因此，在实践中，即使如果一旦测量的aagp水平保证随后的剂量调整向上，也预期起始剂量将引起足够的效果。因此，即使没有首先检查aagp，医师也可以选择开始治疗。在这种情况下，治疗患有efi的icu患者的医师可以以300μg/kg，但更典型地以600μg/kg开始给药。在某些情况下，如果满足如通过解决efi所指示的功效以及安全性，医师可以继续给药，而根本不必检查aagp，其中功效的评估通常会通过记录以下能力来进行：在不引发efi再出现(如通过以下方法所测量的：通过医师选择测量的任何方式，但是可能包括grv、腹部膨胀或本文其他地方引用的任何其它方法)的情况下，以期望的输注速率(以ml/小时或一些功能类似的措施)成功提供肠内喂养；并且，安全性的评估通过不存在不期望的心率减慢来进行，心率减慢除了作为乌立莫林副作用之外不存在其他明显原因。如果医师对功效不满意，对安全性担心，或者由于与患者临床病程相关的其他原因(如下所述)选择测量aagp，在某些情况下他或她可以在治疗期间的任何时间进行测量。在其他实施方式中，医师可能已经在开始治疗时(或之前或之后)大致同时检查aagp，特别是如果患者有心脏病，由于受到心律轻度减慢的不良作用预期高于正常潜力，因此表明患者对于另外耐受的cmaxfree将具有较小的耐受性。在一个实施方式中，测试或重新测试的目的是为了使医师获得aagp处于确保施用的剂量达到期望而不是过量的cmaxfree这样的范围内的支持。在一些实施方式中，目的是确认aagp在医师已知的范围内，以确保不建议向上或向下的剂量调整。无论何时检查aagp，如果结果是aagp低于正常值，则医师可以选择将剂量减小，通过非限制性实例，从起始剂量例如为600μg/kg减小至150μg/kg至300μg/kg范围内的剂量。如果结果是aagp特别高于正常水平，例如250或300mg/dl，所述情况等同于本文所用的5或6的倍率，则医师可以选择增加乌立莫林的剂量，例如通过非限制性实例，从600μg/kg增加至包括约1200μg/kgtid的高剂量。也就是说，由于大多数患者的aagp水平在50-250范围内，其对应于1-5的倍率，因此当使用600μg/kg的起始剂量时，医师可能很容易预期不需要进行这种调整，特别是当主要治疗胃排空效应时亦是如此，这与给药以达到净交感神经张力的显著减小相反。应当理解，在替代方案中，医师可以类似地测量患者的乌立莫林cmaxfree，以确保其高于用于功效所需的最小数量并且低于用于安全性的最大量，并且该测量具有更直观的优点，这是因为医师习惯于测量他们的患者血液中实现的处方药的水平。检查aagp，而不是cmaxfree，具有不需要必须在特定药物输注事件(即，为了捕获所得到的cmaxfree)的定时周围对血样收集计时的优点，这是由于无论aagp水平是否是低、正常或升高的，通常不会像乌立莫林cmaxfree那样急剧变化，并且自从一旦升高，aagp趋向于保持升高至少几个小时至长达数天，而不像cmaxfree那样是高度瞬时事件。虽然重新测试aagp的频率或首先测试它的决定最终取决于医师的偏好，但某些临床事件和发现在其发生时可能提出测试或重新测试的价值-特别是经常与aagp水平变化(无论是升高还是降低)相关的事件。一种这样的事件是外科手术。另一种是新的显著感染或已知感染的显著恶化，例如但不限于肺炎或败血症的发展。具有显著炎性成分的医疗状况的加重或重新发展是另一种这样的例子。在一些实施方式中，这些相同的医疗状况可以指导医师选择特定的起始剂量，并且在一个实施方式中，选择较高的起始剂量，例如(通过非限制性实例)750μg/kg而不是600μg/kg。在转入icu之前，预先存在的疾病的长期持续时间是以较高剂量而不是较低剂量开始给药的潜在原因，因为预期aagp将会升高；事实上，医师可以选择成通过在开始治疗之前、同时或不久之后检查aagp来确认这一点。因此，在另一个实施方式中，当治疗具有本文所述的临床病程中的任何一种或使得医师怀疑升高的aagp的其他原因的患者时，无论她/他在剂量开始时是否实际检查aagp，考虑到较高aagp的期望，医师还可以选择成以例如750μg/kg开始给药或改变剂量成例如750μg/kg。重新测试较早的aagp的另一个原因其实是初始测试是异常的。相反，如果初始aagp在40-60之间，即在正常范围内，或达到100，即倍率等于或小于2，那么医师，特别是不存在如上述列出的并发医疗发展，可能不会选择重新测试aagp，或者不那么频繁地重新测试aagp。重新测试(如果有的话)的频率通常可以是每天、2-4天一次、长达每周一次或更低频率。重新测试的特定原因通常会导致较高的测试频率。此外，不管是否测试了aagp，本发明为医师提供了遵循患者的临床病程以评估处方剂量是否足够、太高或太低的方式。无论初始剂量或在给定的时间给予的剂量如何，如果所述剂量高于最佳剂量，即导致cmaxfree过高，那么在完成剂量施用(即在达到cmaxfree时或接近达到cmaxfree的时间)后不久患者就会具有增加的显示心率轻微减慢的倾向。这种减慢如果是不期望的话，可能引导医师减少随后的剂量，例如，通过非限制性实例，从600μg/kg减少至300μg/kg、从300μg/kg减少至150μg/kg等。意识到这种现象可能引导医师和支持icu的工作人员注意患者的心率(hr)，在输注完成的时间左右使用标准的临床实践进行操作。不合乎期望的hr减慢的迹象将进一步表明，由于aagp可能低于预期水平(从头开始或由于在先前已经升高之后已经下降至正常水平或低于正常水平)，可能建议检查aagp。在其中可以使用患者的临床病程来评估最佳给药的相关实施方式中，为了在检测aagp(或cmaxfree)或不检测aagp(或cmaxfree)的情况下评估疗效，医师可以简单地遵循efi的期望解决方案的临床过程。在治疗医师怀疑其交感神经张力的水平不健康、过度和/或以其他方式可能被认为对患者有害或具有这些的证据的患者中，医师可以选择收益于在足够大的剂量下乌立莫林倾向于引起心率的轻微减慢以及继续给药，或者确实目标为从开始在将导致这种减慢的水平给药。在重症患者中交感神经张力的过量水平是常见的。虽然不希望被理论束缚，至少部分地通过增大的迷走神经(副交感神经)活性(张力)和/或减小的交感神经张力，即，以有利于较大的副交感神经(因此较小交感神经)张力的方式，使副交感神经张力与交感神经张力的平衡倾斜，发挥乌立莫林对减慢心率的作用。副交感神经张力越大，心率越慢。同样，由于用乌立莫林治疗，心率越减慢，副交感神经张力越大。已知使用β受体阻滞剂减慢心率可能在许多危重病患者中可以安全地进行，这样做有益于：发挥心脏保护作用，减弱合成代谢反应以及逆转静息能量消耗的升高。所有这些可能证明对icu临床病程和/或危重病患者的长期结果有益。特别涉及副交感神经张力与交感神经张力的平衡方面，乌立莫林增加的迷走神经活性在功能上与β受体阻滞剂的活性相同。因此，即考虑到β受体阻滞剂的好处，医师也可能不仅选择忽视接受乌立莫林治疗的危重病患者的心率微小的减慢，甚至可能选择寻求达到这种下降用以心脏保护和/或作为表明该药物正在提供增大副交感神经张力的额外益处的迹象。在这种情况下，医师可能会继续治疗而不改变乌立莫林剂量，即不管记录的轻度心率减慢。类似地，医师可能会选择不检查aagp水平，因为他/她无意改变剂量，因此不需要知道aagp水平，除非当然医师有其他原因想要调整剂量，例如不满意药物对胃排空的作用。本发明可以以其它具体形式实施，而不脱离本文中广泛描述并在此要求保护的其结构、方法或其它本质特征。所描述的实施方式和示例将在所有方面被认为仅仅是说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围由所附权利要求而不是前面的描述来表示。在权利要求的等同物的含义和范围内的所有变化将被包括在其范围内。当前第1页12当前第1页12