本发明属于医药领域，涉及一种马钱苷元的医药用途，具体涉及马钱苷元在制备预防或治疗心律失常药物中的医药用途。
背景技术：
心律失常是心血管疾病领域的常见病、多发病，其发生机制可概括为冲动形成异常、传导异常或冲动形成和传导异常同时存在。在心血管系统疾病中，心律失常是最为严重的病症之一。心律失常的危害在于它不但可加重原有心脏疾病，如加快心力衰竭的进展，而且还可导致患者突然死亡，严重威胁人类健康。缺血性心脏病是诱发室速、室颤等恶性心律失常的主要原因；心力衰竭也是恶性心律失常发生的重要原因；房颤则是最常见的慢性持续性心律失常，可引起血栓栓塞性疾病，增加患者的死亡率。
目前临床上使用的抗心律失常药物有以下类型：ⅰ类药物——钠通道阻断剂；ⅱ类药物——β肾上腺素受体阻断剂；ⅲ类药物——延长动作电位时程药物；ⅳ类药物——钙通道阻断剂。
在抗心律失常方面，药物的敏感性存在明显的个体差异，有的产生不良的副作用，单向治疗作用的药物可能会产生“致”心律失常作用。因此，有必要开发新的更有效、副作用更小的抗心律失常药物。
山茱萸(cornusofficinalissieb.&zucc.)系山茱萸科山茱萸属的落叶乔木或灌木，广泛分布于山西、陕西、甘肃、山东、江苏、浙江、安徽、江西、河南、湖南等地，朝鲜、日本也有分布。其干燥成熟果肉即为中药山茱萸，又名萸肉、山萸肉等，收载于2010版《中国药典》，用于治疗眩晕耳鸣，腰膝酸痛，阳痿遗精，遗尿尿频，崩漏带下，大汗虚脱，内热消渴等。在临床上使用广泛，是六味地黄丸、知柏地黄丸、金匮肾气丸、左归丸、杞菊地黄丸、桂附地黄丸、益名地黄丸、济阴地黄丸等多种复方或成药的主要药味，是一味非常具有研究和开发价值的补益肝肾的药物。
环烯醚萜苷是中药山茱萸的主要活性成分之一，其生物活性主要集中于免疫调节、降血糖、抗凝血、改善记忆等方面。通过系统的化学成分研究，目前已从中药山茱萸中发现环烯醚萜苷类化合物19个。马钱苷(loganin)是中药山茱萸中环烯醚萜苷类的主要成分，也是六味地黄丸等发挥药理作用的主要有效成分之一，在药材中的含量为0.37％～1.22％，它具有免疫调节、抗炎、抗菌、镇咳、祛痰等作用，同时也是一些中成药的重要原料。马钱苷的苷元是马钱苷元(loganetin)。
peterj.houghton等采用常规柱色谱分离技术以desfontainiaspinosa植物的叶片为原料提取得到马钱苷元(peterj.houghton.iridoidsfromdesfostainiaspinosa.phytochemistry,1985,24(8):1841-1842)。由于该方法操作繁琐，耗时长，价格昂贵，经济上并不可行。anupammaurya等优化了马钱苷元的制备方法，该方法以糖胶树为原料，采用快速离心分离色谱技术制备得到高纯度马钱苷元。该文献中公开了马钱苷元自身无抗菌活性，但与萘啶酸组合使用可明显降低对萘啶酸耐药和萘啶酸敏感的大肠杆菌菌株的最低抑菌浓度。马钱苷元可用于治疗多药耐药革兰氏阴性菌感染(anupammaurya.preparativeisolationofbioenhancerloganetinfromalstoniascholarisbyfastcentrifugalpartitionchromatography.separationscienceandtechnology,2014,49(5):773-777)。
迄今为止，未见有关马钱苷元抗心律失常生物活性或临床应用方面的研究。
技术实现要素：
本发明提供了一种新的预防或治疗心律失常的药物，该药物以马钱苷元为药物活性成分。本发明涉及马钱苷元的一种新的医药用途，即马钱苷元在制备预防或治疗心律失常药物中的用途。
本发明请求保护马钱苷元的一种新的药物用途，即马钱苷元在制备治疗心律失常药物中的用途。本发明实施例10显示本发明的马钱苷元能够显著延长乌头碱所致大鼠心律失常室博、室速、室颤的出现时间，并能明显减少动物死亡数。马钱苷元在延长乌头碱所致大鼠心律失常室博、室速、室颤的出现时间，减少动物死亡数方面的效果显著优于马钱苷。本发明实施例11显示本发明的马钱苷元能够显著抑制氯仿所致心律失常小鼠的室颤发生率，对于心律失常具有显著的治疗作用。马钱苷元在抑制室颤发生率方面的效果显著优于马钱苷。本发明所述马钱苷元治疗心律失常的效果显著优于马钱苷。
上述所述的医药用途中，马钱苷元可以制备成合适的药物剂型口服给药或注射给药，其适用对象可以为人或其他恒温动物。当适用对象为人时，马钱苷元的用量优选为0.01mg/kg·d～50mg/kg·d，进一步优选为0.1mg/kg·d～10mg/kg·d。对于本发明预防或治疗心律失常的药物的给药时间和给药次数需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。例如，将对小鼠预防或治疗心律失常的治疗方案应用于人身上，所用药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
上述所述的医药用途中，根据动物病情以及用药部位可以将马钱苷元制备成合适的药物制剂以方便用药，如马钱苷元可以开发成口服制剂或注射制剂方便患者的使用，其中所述口服制剂可以为片剂、胶囊剂或颗粒剂，优选为片剂；所述注射制剂可以为其注射液或大输液，优选为注射液。当马钱苷元制备成注射液时，药物可接受的载体可以为注射用水、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘油、乙醇、丙二醇等。上述所述马钱苷元注射液还可以根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、ph值调节剂、增溶剂、治疗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等，其中所述增溶剂为聚乙二醇400、吐温-80中的任意一种或两种。
上述药物制剂的制备方法均可采用本领域技术人员制备该种剂型常规使用制备方法制得。上述药物制剂中，每一制剂单位中含有马钱苷元的含量为0.01mg～50mg。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
1、本发明所述的马钱苷元具有显著的预防或治疗心律失常的作用。本发明的马钱苷元能够显著延长乌头碱所致大鼠心律失常室博、室速、室颤的出现时间，并能明显减少动物死亡数。本发明的马钱苷元能够显著抑制氯仿所致心律失常小鼠的室颤发生率，对于心律失常具有显著的治疗作用。
2、本发明所述马钱苷元在延长乌头碱所致大鼠心律失常室博、室速、室颤的出现时间，减少动物死亡数方面的效果显著优于马钱苷。本发明所述马钱苷元在抑制室颤发生率方面的效果显著优于马钱苷。本发明所述马钱苷元治疗心律失常的效果显著优于马钱苷。
3、本发明所述马钱苷元是从传统中药中提取得到的天然中药单体，其对人体毒副作用低，可以显著提高患者的用药安全性和用药依从性，进而大幅度改善了心律失常患者的治疗效果和生活质量。
具体实施方式
为了使本领域技术人员充分了解本发明，以下通过具体的实施例进一步说明本发明，但本领域技术人员应该知晓，本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
实施例1马钱苷元片剂
制备工艺：将马钱苷元和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥，干颗粒过20目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，每片约200mg，即得。
实施例2马钱苷元片剂
制备工艺：将处方量的马钱苷元淀粉、糊精混合均匀。另将适量的50％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，干粒水分应控制在1.5％以下。20目筛整粒，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
实施例3马钱苷元胶囊剂
马钱苷元10g
微晶纤维素300g
微粉硅胶12g
制备工艺：将马钱苷元、微晶纤维素、微粉硅胶粉碎过100目筛混匀，直接填装胶囊即得。
实施例4马钱苷元胶囊剂
马钱苷元5g
微晶纤维素300g
微粉硅胶12g
制备工艺：将马钱苷元、微晶纤维素、微粉硅胶粉碎过100目筛混匀，直接填装胶囊即得。
实施例5马钱苷元注射液
制备工艺：将处方量的丙二醇和乙醇混合均匀，加入马钱苷元，搅拌溶解，加入处方量的0.9％氯化钠溶液，搅拌均匀，加入0.5％针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
实施例6马钱苷元注射液
制备工艺：向处方量的peg-400加入马钱苷元，搅拌溶解，加入0.9％氯化钠溶液至10l，搅拌均匀，加入0.5％针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
实施例7马钱苷元注射液
制备工艺：将处方量的乙醇和吐温-80混合均匀，加入马钱苷元，搅拌溶解，加入注射用水至10l，搅拌均匀，加入0.5％针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
实施例8马钱苷元注射液
马钱苷元0.1g
乙醇3.3l
注射用水加至10l
制备工艺：将处方量的乙醇加入马钱苷元，搅拌溶解，加入注射用水至10l，搅拌均匀，加入0.5％针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
实施例9马钱苷元颗粒剂
制备工艺：称取处方量的马钱苷元、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。
实施例10马钱苷元对乌头碱诱发大鼠心律失常的作用研究
1.动物分组及给药
健康雄性wistar大鼠，spf级，50只，体重180～250g，将大鼠按体重随机分为5组，每组10只，分别为模型对照组、马钱苷元低剂量组、马钱苷元高剂量组、马钱苷组、胺碘酮组。
各组分别给予下述药物：
模型对照组：等体积的生理盐水，腹腔注射
马钱苷元低剂量组：1mg/kg马钱苷元，腹腔注射
马钱苷元高剂量组：9mg/kg马钱苷元，腹腔注射
马钱苷组：10mg/kg马钱苷，腹腔注射
胺碘酮组：20mg/kg胺碘酮，静脉注射
2.实验方法及数据处理
腹腔注射给药后15min后用20％乌拉坦(5mg/kg)麻醉，描记心电图。然后舌背静脉注射0.04％乌头碱(60μg/kg)。实验中观察心律失常出现的类型，室性早搏(vp):连续出现5个以下的室性异位搏动；室性心动过速(vt):连续出现5个以上的室性早搏；心室颤动(vf):qrs波及t波消失，代之一系列大小、形状不同的不规则波动。观测vp的发生时间，并统计vt、vf的发生时间以及动物死亡数。
数据以
3.结果与讨论
3.1马钱苷元对乌头碱诱发的心律失常大鼠的影响
表1马钱苷元对乌头碱诱发大鼠心律失常的保护作用
与模型对照组相比，#p<0.05，##p<0.01；
与马钱苷组相比，￥p<0.05，￥￥p<0.01；
表1结果表明，(1)与模型对照组比较，马钱苷元低、高剂量组能明显延长vp、vt、vf的出现时间，有显著性差异(p＜0.01)；并能明显减少动物死亡数，差异有显著性(p＜0.01)。马钱苷元能够有效对抗乌头碱所致的心律失常。
(2)与马钱苷组比较，马钱苷元低、高剂量组能明显延长vp、vt、vf的出现时间，有显著性差异(p＜0.01)；并能明显减少动物死亡数，差异有显著性(p＜0.01)。马钱苷元对抗乌头碱所致的心律失常效果明显优于马钱苷。
实施例11马钱苷元对氯仿诱发小鼠心律失常的作用研究
1.动物分组及给药
健康icr小鼠，spf级，雌雄各半，70只，体重26～30g，将小鼠按体重随机分为5组，每组14只，分别为模型对照组、马钱苷元低剂量组、马钱苷元高剂量组、马钱苷组、胺碘酮组。
各组分别给予下述药物：
模型对照组：等体积的生理盐水，腹腔注射
马钱苷元低剂量组：3mg/kg马钱苷元，腹腔注射
马钱苷元高剂量组：10mg/kg马钱苷元，腹腔注射
马钱苷组：15mg/kg马钱苷，腹腔注射
胺碘酮组：20mg/kg胺碘酮，静脉注射
2.实验方法及数据处理
各组动物连续腹腔注射给药3天，于末次给药30min后，放入含有3ml氯仿棉球的倒置500ml烧杯中(每换1只鼠追加氯仿1ml)，待小鼠呼吸即将停止时，立即剖胸观察出现室颤小鼠数，并计算各组室颤发生率。
数据以
3.结果与讨论
3.1马钱苷元对氯仿诱发的心律失常小鼠的影响
表2马钱苷元对氯仿诱发小鼠心律失常的保护作用
与模型对照组相比，#p<0.05，##p<0.01；
与马钱苷组相比，￥p<0.05，￥￥p<0.01；
表2结果表明，(1)与模型对照组比较，马钱苷元低、高剂量组出现室颤的小鼠数目明显减少，室颤发生率明显减少(p＜0.01)。马钱苷元能够有效对抗氯仿所致的心律失常。
(2)与马钱苷组比较，马钱苷元低、高剂量组出现室颤的小鼠数目明显减少，室颤发生率明显减少(p＜0.01)。马钱苷元对抗氯仿所致的心律失常效果明显优于马钱苷。综上所述，马钱苷元具有预防和/或治疗心律失常疾病的功效。