用于腓肠神经传导速度和振幅的自动化测量的装置和方法与流程

发明人

Bonniejean Boettcher Marc Cryan Shai N. Gozani Glenn Herb Xuan Kong Michael Williams Charles Fendrock 。

未决现有专利申请的引用

本专利申请要求以下各项的权益：

(i) 2010年9月16日由Shai N. Gozani为NC-STAT^® SL提交的未决现有美国临时专利申请序号61/403,453 (代理人案号NEURO-50 PROV)；

(ii) 2010年12月6日由Shai N. Gozani为NC-STAT^® SL提交的未决现有美国临时专利申请序号61/459,127 (代理人案号NEURO-53 PROV)；

(iii) 2011年3月25日由Shai N. Gozani等人为NC-STAT^® SL提交的未决现有美国临时专利申请序号61/467,857 (代理人案号NEURO-55 PROV)；

(iv) 2011年4月11日由Bonniejean Boettcher等人为NC-STAT^® SL提交的未决现有美国临时专利申请序号61/516,944 (代理人案号NEURO-57 PROV)；

(v) 2011年6月22日由Shai N. Gozani等人为NC-STAT^® DPNCHECK[TM]提交的未决现有美国临时专利申请序号61/571,203 (代理人案号NEURO-58 PROV)。

这五个(5)上述专利申请通过引用从而结合在本文中。

技术领域

本发明涉及用于电生理信号的评估的装置和方法，并且更特别地涉及腓肠神经传导速度和振幅的评估。

背景技术：

糖尿病(“DM”)是涉及血糖水平的无效调节的常见病。在美国有超过2,500万人患有DM，并且最近预测表明全世界上超过3.5亿人有该疾病。存在两种主要形式的DM。I型DM通常影响儿童和年轻的成年人并且与胰岛素激素的原发性缺陷相关。II型DM通常影响常常超过50岁的成年人，但还在较年轻的成年人中不断增长。它是通常在对胰岛素活动的抵抗时候开始的复杂疾病，其可以发展成继发性胰岛素缺陷。尽管已经标识了遗传、环境以及生活方式风险因素，但I型和II型DM的原因未被完全地了解。

尽管急性高或低血糖水平是危险的，但DM相关的发病率和死亡率的主要根源是该疾病的长期大血管和微血管并发症。大血管并发症指的是心血管事件，诸如心肌梗塞(“心脏病发作”)和中风。微血管并发症指的是对具有DM的人的神经、眼以及肾的病理损伤。

DM的大多数常见的微血管并发症是神经病变或神经损伤。糖尿病性神经病变影响具有DM的人中的60%或更多。糖尿病性神经病变可以包括对大的有髓神经纤维、小的有髓或无髓神经纤维以及自主神经的损伤。糖尿病性神经病变的最常见形式是常常被称为糖尿病性周围神经病变(“DPN”)的疾病的大纤维形式。DPN导致疼痛和残疾，并且是可以产生下肢截肢的足部溃疡的主要引发物。

因为DPN的严重后果，所以DM的这种并发症的早期检测以及用来防止或者减慢神经病变的发展的干预是最重要的。遗憾的是，DPN的检测是个挑战，特别是在当它最易受干预影响时的早期阶段。检测和监视DPN的当前方法范围从临床评价(包括在简单的物理检查上获得的症状和前兆)到各种试验，所述各种试验包括5.07/10-g单丝试验(其中一列“钓丝”被压入患者的足部，目标是在所述列“钓丝”弯曲之前为了患者检测接触)、音叉试验(其中振动音叉被贴着患者的大脚趾放置，目标是为了患者检测音叉的振动)以及定量振动知觉测试(其中电子设备被用来测量可由患者检测到的振动的幅度)。虽然这些方法中的全部都具有实用性，但是它们是主观的，具有不足的灵敏度或特异性或两者，以及具有差的再现性。用于DPN的评价的“金本位制”方法是神经传导研究。在神经传导研究中，神经在沿着该神经的第一位置处被电力地刺激，并且然后所述神经的电响应在沿着该神经的第二位置处被检测。除了别的以外，神经以其传导信号的速率(“神经传导速度”)和诱发信号的幅度(“振幅”)是神经病变的可靠指示器。不像前述技术，神经传导测试是客观的、灵敏的、特异性的以及可再现的。结果，大多数临床指南建议通过神经传导测试确认DPN以得到可靠诊断。

不管它的技术和临床性质，神经传导测试当前未被广泛地用在DPN的检测和监视中。对于此的原因包括当由专家(通常为神经病科医师)使用传统的电生理设备来执行时研究的有限可用性、复杂性以及高费用。为了克服对采用的这些障碍，许多设备已经被开发以通过自动化和其他技术来简化并且提高对神经传导研究的访问。例如，已经开发了使用预制的、神经特异性电极阵列来执行神经传导测量的设备，其大大地使神经传导研究的所需技术步骤自动化(参见例如颁发给Gazani等人的美国专利No. 5,851,191和颁发给Gozani等人的美国专利No. 7,917,201)。在现有技术中找到的另一有关解决方案(参见颁发给Spitz等人的美国专利No. 5,215,100)是用于腕管综合征(CTS)的评估的装置，其中，对于从神经刺激和记录所需要的所有电极被所述设备固定。

这些现有技术解决方案遭受许多缺陷。在现有技术中所描述的所有设备是通用(即，多神经、多应用)神经传导测试设备，或者它们被具体地设计以用于正中神经的评价以得到CTS的评估。通用设备必然地必须适应于许多不同神经的各种解剖结构和电生理方面。结果，仅有限的用户化是可能的并且责任仍然在通用设备的用户以解决变化的根源 – 诸如通过单独的电极或甚至预配置电极阵列的放置。结果，尽管相对于传统方法简化了神经传导测量，但是通用测试设备仍然需要相当数量的训练以便正确地执行神经传导试验程序。同样地，现有技术中针对正中神经的评价而特别设计的那些设备和本发明的需求一点关系都没有，本发明的需求是腓肠神经的评估。对于此的主要原因是腓肠神经(用于DPN的评估)的解剖结构和电生理学基本上不同于正中神经(用于CTS的评估)的解剖结构和电生理学。因此针对正中神经的试验而特别设计的设备不能够被用来对腓肠神经进行试验。通用测试设备的另一问题是它们需要两个分立部件 – 具有对于执行神经传导试验所需要的电子电路的设备，以及提供正被试验的特定神经的唯一特性与公共测试设备之间的接口。这个双部件需求限制了对于降低试验费用的尝试，尤其因为它限制了减少电极阵列的尺寸的能力，所述电极阵列是神经传导测试中的主要成本动因。

技术实现要素：

本发明是完全集成的、手持式腓肠神经传导测试设备。所述腓肠神经是位于身体的小腿下段和踝部中的仅知觉神经。腓肠神经传导是DPN的标准和定量生物标志物。腓肠神经传导测试在存在神经病变的临床证据之前检测具有高诊断灵敏度的DPN并且揭示异常。腓肠神经传导与有髓纤维丧失的形态严重性有关联，并且因此预测足部溃疡风险。

这个新设备的目的是容易地、迅速地并且准确地测量和报告两个常见的腓肠神经传导参数：开始传导速度(在下文中被缩写为“CV”)和知觉响应振幅(在下文中被描述为“振幅”)。术语“完全集成的”指示对于执行腓肠神经的神经传导试验所需要的部件中的全部被合并到单个物理单元中，而不是两个或更多个不同部件(例如，由电缆连接的电极阵列和试验仪器)。术语“手持式”指示所述设备被有资格的用户应用于患者以便对神经进行试验，而不是患者将他们的肢体放入其中的固定装置。“完全集成的”和“手持式”特性需要即新颖且非显而易见的技术进步。

本发明解决现有技术的缺陷。首先，当前设备被设计和优化以用于腓肠神经的试验。结果，试验程序已经被基本上简化和自动化到其中所述试验程序能够在30 – 60分钟内教导给某人的点，在这之后它们应该能够获得准确的腓肠神经传导结果。进一步地，由于它在腓肠神经上的聚焦应用，试验程序已经被自动化到其中试验持续时间在长度上通常为仅15-30秒的点。它在腓肠神经上的聚焦应用的另一益处是相对于在现有技术中所描述的通用设备，硬件和一次性部件两者的费用已经被大大地降低了。

在一个优选形式的本发明中，提供了用于测量腓肠神经传导速度和振幅的装置，所述装置包括：

壳体；

刺激装置，其被安装到所述壳体以用于电力地刺激人的腓肠神经；

生物传感器，其被可释放地安装到所述壳体，所述生物传感器包括用于检测由所述刺激装置所诱发的腓肠神经响应的多个电极；

采集装置，其被安装到所述壳体并且电力地连接到所述生物传感器以用于电力地采集由所述生物传感器所检测到的所述腓肠神经响应；

处理装置，其被安装到所述壳体并且电力地连接到所述采集装置以用于数字化、处理并且存储所采集到的腓肠神经响应；

计算装置，其被安装到所述壳体并且电力地连接到所述处理装置以用于计算经处理的腓肠神经响应的传导速度和振幅；以及

显示装置，其被安装到所述壳体以用于显示所述腓肠神经传导速度和振幅；

其中，所述刺激装置和所述生物传感器被设计为在腓肠神经附近通过操纵所述壳体而被放置在患者的解剖结构上。

在本发明的另一优选形式中，提供了用于测量腓肠神经传导速度和振幅的装置，所述装置包括：

壳体；

刺激装置，其被安装到所述壳体以用于电力地刺激人的腓肠神经；

所述壳体上的座，其用于可释放地将生物传感器安装到所述壳体，其中，所述生物传感器是包括用于检测由所述刺激装置所诱发的腓肠神经响应的多个电极的类型；

采集装置，其被安装到所述壳体以用于连接到安装在所述座上的生物传感器，并且用于电力地采集由所述生物传感器所检测到的所述腓肠神经响应；

处理装置，其被安装到所述壳体并且电力地连接到所述采集装置以用于数字化、处理并且存储所采集到的腓肠神经响应；

计算装置，其被安装到所述壳体并且电力地连接到所述处理装置以用于计算经处理的腓肠神经响应的传导速度和振幅；以及

显示装置，其被安装到所述壳体以用于显示所述腓肠神经传导速度和振幅；

其中，可释放地安装在所述座上的所述刺激装置和生物传感器被设计为在腓肠神经附近通过操纵所述壳体而被放置在患者的解剖结构上。

在本发明的另一优选形式中，提供了用于测量腓肠神经传导速度和振幅的装置，所述装置包括：

生物传感器，其适于被可释放地安装到神经传导测试设备的所述壳体以便所述生物传感器连同所述壳体一起移动，所述生物传感器包括用于检测由所述神经传导测试设备所诱发的腓肠神经响应的多个电极和用于将所述多个电极电力地连接到所述神经传导测试设备的电连接器。

在本发明的另一优选形式中，提供了用于测量腓肠神经传导速度和振幅的方法，所述方法包括：

可释放地将生物传感器安装到神经传导测试设备的所述壳体以便所述生物传感器连同所述壳体一起移动；

定位所述神经传导测试设备的所述壳体，以便所述神经传导测试设备被定位成电力地刺激人的腓肠神经并且所述生物传感器被定位成检测由所述刺激装置所诱发的腓肠神经响应；

使用所述神经传导测试设备来电力地刺激腓肠神经并且采集由所述生物传感器所检测到的腓肠神经响应；以及

处理所采集到的腓肠神经响应以确定经处理的腓肠神经响应的所述传导速度和振幅。

在本发明的另一优选形式中，提供了包括手持式部件和单患者使用生物传感器的完全集成的、手持式神经传导测试装置，其中，所述生物传感器被物理地且电力地连接到所述手持式部件以采集神经响应。

在本发明的另一优选形式中，提供了用于检测神经响应的生物传感器，所述生物传感器包括：

基板；

多个电极，其被安装到所述基板以用于检测所述神经响应；以及

生物传感器再使用代码，其由所述基板承载以用于确定所述生物传感器的再使用，其中，所述生物传感器再使用代码被随机地分配给该生物传感器。

在本发明的另一优选形式中，提供了全套工具，其包括：

用于检测神经响应的多个生物传感器，其中，所述生物传感器中的每一个都包括基板、安装到所述基板以用于检测神经响应的多个电极以及由所述基板承载以用于确定所述生物传感器的再使用的生物传感器再使用代码；

其中，所述生物传感器再使用代码在所述全套工具中的所述生物传感器之间随机地变化。

在本发明的另一优选形式中，提供了用于连同试验机器一起确定生物传感器的再使用的方法，所述方法包括步骤：

将生物传感器连接到所述试验机器，其中，所述生物传感器包括随机地分配给该生物传感器的生物传感器再使用代码；

标识与所连接的生物传感器相关联的所述生物传感器再使用代码；

将所标识的生物传感器再使用代码与和先前连接到所述试验机器的生物传感器相关联的生物传感器再使用代码进行比较；

如果所述比较指示所标识的生物传感器再使用代码和来自先前连接的生物传感器的代码形成不可能来自生物传感器再使用代码的随机分配的模式则确定所述生物传感器已经被再使用，或者如果前述模式很可能来自生物传感器再使用代码的随机分配则确定所述生物传感器尚未被再使用。

在本发明的另一优选形式中，提供了用于连同试验机器一起防止生物传感器的再使用的方法，所述方法包括步骤：

将生物传感器连接到所述试验机器，其中，所述生物传感器包括随机地分配给该生物传感器的生物传感器再使用代码；

标识与所连接的生物传感器相关联的所述生物传感器再使用代码；

将所标识的生物传感器再使用代码与和先前连接到所述试验机器的生物传感器相关联的所述生物再使用代码进行比较；以及

如果所述比较指示所标识的生物传感器再使用代码是生物传感器再使用代码的随机分配的一部分则允许所述试验继续进行，或者如果所述比较指示所标识的生物传感器不是生物传感器再使用代码的随机分配的一部分则阻止所述试验继续进行。

在本发明的另一优选形式中，提供了用于将生物传感器连接到测试设备的适配器，所述适配器包括由所述适配器承载以用于确定所述生物传感器的再使用的生物传感器再使用代码，其中，所述生物传感器再使用代码通过所述适配器而被呈现给所述测试设备。

附图说明

通过本发明的优选实施例的以下具体描述，本发明的这些以及其他目的和特征将被更完全地公开或者明显的再现，以下具体描述将连同其中相同的标记指代相同的部分的附图一起来考虑，并且进一步地其中：

图1是依照本发明形成的新颖、完全集成的、手持式腓肠神经传导测试设备的示意图；

图2是示出了图1的测试设备被放置在患者的肢体上的示意图；

图3是图1中所示出的测试设备的底部的示意图；

图3A和3B是示出了针对图1中所示出的测试设备的弹簧承载阴极的优选构造细节的示意截面图；

图4是示出了包括生物传感器、泡沫垫以及设备头部的图1的测试设备的选定部分的示意图；

图5是图1中所示出的测试设备的顶部的示意图；

图6是生物传感器的顶部的示意图；

图6A是图6中所示出的生物传感器的示意侧视图；

图6B是图6中所示出的生物传感器的示意端视图；

图7是图6中所示出的生物传感器的顶部的另一示意图；

图7A是沿着图6的线7A-7A截取的示意截面图；

图7B是沿着图6的线7B-7B截取的示意截面图；

图7C是图6中所示出的生物传感器的迹线的选定部分的放大示意图；

图8是图1中所示出的测试设备的高级硬件示意图；

图9是示出了来自两个记录通道的腓肠神经响应的示意图；

图10是腓肠神经响应的算法分析的示例；

图11是如何确定腓肠神经响应波形特征的示例；以及

图12是用于图1的测试设备的优选控制算法的高级功能示意图。

具体实施方式

设备描述

本发明是完全集成的、手持式腓肠神经传导测试设备。该设备被排他地设计用于小腿下段和踝的区中的人的腓肠神经的非侵入性神经传导测量。腓肠神经是由正中和外侧腓肠皮神经的合并所形成的几乎完全的知觉神经，所述正中和外侧腓肠皮神经是胫骨和排总神经(其自身是坐骨神经的分支)的分支。在形成在腓肠肌的远侧三分之一处之后，腓肠神经在后外侧侧往腿下方行进，然后到外侧踝的后方，其中它深入到腓骨腱鞘并且到达第五脚趾的外侧结节，其中它分叉了。腓肠神经从腿的后侧角、足外侧以及第五脚趾传送知觉信号。

腓肠神经传导是DPN的标准和定量生物标志物。腓肠神经传导测试在存在神经病变的临床证据之前检测具有高诊断灵敏度的DPN并且揭示异常。腓肠神经传导与有髓纤维丧失的形态严重性有关联，并且因此预测足部溃疡风险。

存在能够通过其来评价腓肠神经的各种神经传导方法学。例如，神经可以通过刺激在踝处的神经并且然后在它已经向小腿上传导已知距离之后测量神经响应而被顺行地试验，或者神经能够通过刺激小腿中的神经并且然后在它已经传导已知距离到踝之后测量神经响应而被逆向地试验。针对腓肠神经的神经传导测试中的另一方法学因素包括刺激和记录的点之间的距离，其通常从约8 cm到16 cm变化。与腓肠神经的神经传导测试相关联的另一方法学因素是记录电极的配置，包括它们的形状、尺寸以及它们之间的距离。在本发明的优选实施例中，腓肠神经在9.22 cm的刺激到记录距离情况下被顺行地试验。下文在生物传感器的描述中提供了优选的记录电极配置。

本发明的目的是容易地、迅速地并且准确地测量和报告两个常见的腓肠神经传导参数：开始传导速度(在下文中被缩写为“CV”)和知觉响应振幅(在下文中被描述为“振幅”)。术语“完全集成的”指示对于执行腓肠神经的神经传导试验所需要的部件中的全部被合并到单个物理单元中，而不是两个或更多个不同部件(例如，由电缆连接的电极阵列和试验仪器)。术语“手持式”指示所述设备被有资格的用户应用于患者以便对神经进行试验，而不是患者将他们的肢体放入其中的固定装置。“完全集成的”和“手持式”特性需要即新颖且非显而易见的技术进步。

本发明的总体视图在图1中被提供。如所示，本发明包括具有窄手柄2和头部3的单个完全集成的、手持式设备1。在优选实施例中，设备1是长19.0 cm并且在它在头部3上的最宽点处宽11.5 cm。最关键的尺寸是设备1的阴极10(图3)(其是神经刺激的点)与生物传感器30上的电极41、43的中心之间的距离。当生物传感器30坐落在生物传感器端口16上时(图3)，电极41、43最靠近于阴极10。该距离(即，阴极10与电极41、43之间的距离)表示经由阴极10的神经刺激与所诱发的神经脉冲到达电极41、43的点之间的传导距离。这个距离在优选构造中是9.22 cm并且被用来像将在下文所描述的那样计算CV。

本发明的优选使用在图2中被示出。如所示，设备1被贴着患者的下肢5的外侧方面放置使得(i)刺激探针10、11(图3)正好在踝外骨(“外侧踝”)6之后机械地接触腿，并且(ii)生物传感器30接触患者的小腿下段7，同时设备1的内边缘(两个侧面8或9中的一个，取决于肢体)近似地与跟腱对齐。为了可靠地测量腓肠神经的神经传导，设备1必须具有足够的自由度以便符合患者的下肢解剖结构，并且由此允许某些设备部件(即，刺激电极和检测电极)与患者的强健且稳定的接触。在下文详细地描述用来实现这个强健电接触的装置。

图3是设备1的优选实施例的底视图。这个视图示出了接触患者的表面。存在用于当设备1被以图2中所示出的方式贴着患者放置时电力地刺激腓肠神经的两个不锈钢探针10、11。阴极10由于它的弹簧承载构造而相对于手柄2具有可变高度。在优选实施例中，这个可变高度离手柄2范围从2.5 cm(压缩条件)到3.3 cm(未压缩条件)变化。阳极11相对于手柄2优选地具有固定高度，其在本优选实施例中被固定在离手柄2.3 cm处。可变长度阴极10是新颖的，因为它提供了用来使得能实现两个刺激探针10、11在踝附近与患者解剖结构的强健接触的自由度，其是非平面的并且具有从患者到患者变化的拓扑。尽管有可能通过刺激探针10、11经由与患者的皮肤的直接接触来电力地刺激腓肠神经，但最好在每个探针的外部尖端上使用少量的导电水凝胶以便降低探针-皮肤界面的阻抗。

图3A和3B示出了用于弹簧承载阴极10的一个优选构造。更具体地，在本发明的这种形式中，设备1包括形成设备1的主体的塑料封装300，其中塑料封装300包括用于在其中可滑动地接收阴极10的管状突起305。弹簧310被俘获在阴极10的近侧端与形成在塑料封装300上的座315之间。视需要紧固件320可以被用来将弹簧310固定到阴极10的近侧端。柔性电缆325将阴极10电力地连接到刺激源。同样在图3A和3B中示出的是固定阳极11。

设备1包括红外温度计14(图3)，所述红外温度计14用于在踝骨附近的患者的皮肤表面温度的非接触测量。如将在下文所讨论的那样，这个温度测量被用来补偿温度对神经传导结果的影响。非接触温度测量设备的使用是本发明的一个重要方面，因为它许可可靠的温度测量在与腓肠神经相关联的不规则皮肤表面拓扑中进行。

设备1的头部3支承生物传感器30，其将生物电接口提供给患者。在下文被详细地描述的生物传感器30是一次性的并且在患者之间应该被替换。生物传感器30通过泡沫垫31(图3和4)而被固定到设备1，所述泡沫垫31在该泡沫垫的两个面上配备有非永久性粘合剂 –泡沫垫31的内表面上的粘合剂可释放地将该泡沫垫固定到设备1的头部3，而泡沫垫31的外表面上的粘合剂可释放地将生物传感器30固定到泡沫垫。泡沫垫31是一次性的，但当它不与患者直接接触时可以被用于多个患者。泡沫垫31在图4中被更详细地示出。泡沫垫的一个面32附着到设备1的头部3的底面，而另一面33附着到生物传感器30的非患者接触面。在优选实施例中，泡沫垫31厚2.2 cm。尽管可以使用各种类型的泡沫，但是在优选实施例中，聚氨脂类泡沫被使用。当设备1像图2中所示出的那样贴着患者的腿时，泡沫垫提供了多个自由度，通过所述多个自由度生物传感器30可以符合患者的解剖结构以便建立与患者的皮肤的完全接触。电极41、42、43、44以及45(图3)与患者皮肤之间的均匀和完全接触使得在各种各样的患者解剖结构上采集高质量神经传导信号成为可能。泡沫垫31在实现电极和患者皮肤的均匀和完全接触中的使用是新颖的和非显而易见的。生物传感器30经由生物传感器端口16而被连接到设备1的内部电子设备。

因此将看见的是设备1包括：(i)用于确保刺激电极与患者的皮肤(即，弹簧承载阴极10与固定位置阳极11)之间的可靠电接触的新颖装置，以及(ii)用于确保检测电极与患者的皮肤之间的可靠电接触的新颖装置(即，使用泡沫垫31来支承生物传感器30)。

设备1的头部3包括具有用于电池109(图8)的更换的可移动门的电池舱18(图3)，所述电池109在优选实施例中是广泛可得到的3V锂离子电池(CR123A)。小型USB端口20(图3)允许设备1使用标准USB协议与外部设备(诸如PC)进行通信。

图5示出了提供用户接口的设备1的顶部。在优选实施例中，所述用户接口由一个按钮开关22、LED 24以及LCD 26构成。如果设备被断电则按钮开关22接通设备1。如果设备1被通电，则开关22启动神经传导测试。LED 24具有三个颜色(绿色、琥珀色以及红色)并且被用来指示设备状态，其可以包括绿色用来表示“准备好试验”、琥珀色用来指示“电池电量低”以及红色用来指示“错误 – 不能够执行试验”。在优选实施例中，LCD 26是具有附加的点指示器的两个7段式显示器。LCD 26向用户显示腓肠神经传导试验的结果或错误状态。成功试验伴有以下各项在LCD上的切换显示：(i)CV的数值，以及(ii)神经响应的振幅(或在没有CV的情况下振幅为0，以指示腓肠神经传导是不可检测的)。不成功的试验伴有LCD 26上的错误状态消息，其指示失败的概率原因。在优选实施例中，错误状态消息包括用于与生物传感器相关的错误“Sn”、用于与过度肌肉干扰相关的错误的“Lr”、用于与刺激探针相关的错误的“Pr”以及用于与患者皮肤表面温度相关的错误的“℃”。

生物传感器描述

生物传感器30的优选实施例在图6、6A、6B、7、7A以及7B中被示出。生物传感器30是聚酯薄膜46、Ag(银)迹线51、Ag-AgCl垫52、泡沫47以及水凝胶48的多层结构。生物传感器30还包括患者接触区域35和设备连接尾部34(图6)。患者接触区域35优选地具有宽度8.77 cm和高度3.77 cm。尾部34经由生物传感器端口16电力地将生物传感器30连接到设备1。生物传感器30由5个分立电极41、42、43、44、45构成，所述分立电极由分层堆积在Ag-AgCl垫的顶部上的水凝胶组成。四个较小的电极(41、42、43以及44)被电力地连接到仪表放大器的差分输入端(参见下文)并且因此当作“激活”电极。单个长电极45被连接到仪表放大器的参考输入端并且因此当作“参考”电极。在生物传感器30的优选实施例中，所述电极被连接以便形成两个不同的腓肠神经响应记录通道。特别地，电极41和42包括一个记录通道，而电极43和44包括第二个不同记录通道。本发明的可替换实施例包括由仅一个记录通道组成的生物传感器，或由三个或更多个记录通道组成的生物传感器。参考电极45的可替换配置包括多个不同参考电极而不是单个公共参考电极。

在图6中所示出的优选实施例中，激活记录电极41、42、43以及44每个都具有2.5 cm乘0.5 cm的尺寸，而参考电极45具有0.5 cm乘7.0 cm的尺寸。包括每个记录通道的两个激活电极(即，41、42和43、44)优选地被隔开中心到中心测量的2.0 cm的距离。参考电极45优选地与激活电极41、42、43、44中的每一个隔开中心到中心测量的1.0 cm。

生物传感器30的尾部34经由生物传感器端口16来提供设备1与生物传感器30之间的电连接。尾部34是公连接器，而生物传感器端口16是母连接器。在本发明的优选形式中，尾部34包括8个并行迹线51。所述迹线中的5个(51A、51B、51C、51D以及51E)分别将电极41、42、43、44、45连接到前述仪表放大器上的对应输入端。所述迹线中的两个(51F和51G)被连接在一起使得当生物传感器30的尾部34被插入到设备1的生物传感器端口16中时，电路被闭合。这个闭合的电路允许设备1检测并且由此确认生物传感器30被连接到设备1。确认通过LED 24上的稳定绿颜色向用户指示。一个迹线(51H)表示1位生物传感器代码，其被设备软件用来确定生物传感器30是否被再使用在多个患者上。取决于该迹线(51H)是否被连接(例如，经由连接器53，参见图7C)到其他迹线(51F、51G)中的一个，该比特被编码为0或1，所述其他迹线中的一个在尾部34插入到设备1中时被连接到地。意图是与给定生物传感器相关联的1位生物传感器代码被随机地分配，即所有生物传感器30中的一半旨在具有“0”1位生物传感器代码，而所有生物传感器30中的一半旨在具有“1”1位生物传感器代码。下文在软件描述中讨论这个1位生物传感器代码以其被用来检测生物传感器再使用的方式。

硬件描述

图8是设备1的内部电子设备(硬件)的优选实施例的框图。该硬件由两个仪表放大器(INA)100、101 构成，其中差分输入端来自两对激活电极41、42和43、44。在优选实施例中，这些INA具有典型输入阻抗 ≥ 10¹⁰(10的10次幂) Ohms和共模衰减率 ≥ 90 dB。INA 100、101共享来自参考电极45的公共参考输入端。INA 100、101的输出端被馈送到2x1开关102中，所述开关201确定两个通道中的哪一个将被采集和处理。开关102由微控制器108来控制，同时通道选择由试验控制软件来确定(参见下文)。在试验的不同阶段处通道选择可能是不同的。开关102的输出被输入到带通滤波器104中。在优选实施例中，带通滤波器104具有2 Hz的低频截止和4900 Hz的高频截止。带通滤波器104的输出然后被A/D转换器106数字化，同时数字输出进入微控制器108以用于存储和处理。

微控制器108触发高压激励器116以经由阴极10和阳极11将神经刺激输送到患者。在优选实施例中，高压激励器116是产生具有50至100微秒的持续时间的单相方形DC脉冲的恒流激励器。该高压激励器的输出电压是400 – 440 V，具有420 V的典型值。该高压激励器能够将多达100 mA输送到3.3 kOhm负载中。

微控制器108控制包括LED 24、LCD 26以及电源/试验按钮22的用户接口部件。微控制器108还与用于外部通信的隔离USB端口20(图3)(诸如与PC)进行通信。设备1的内部电子设备由单个电池109供电。在优选实施例中，这个是通常可得到的3V锂电池CR123A。

操作的原理

神经传导试验通过以图2中所示出和在上文所描述的方式贴着患者放置设备1而在患者上被执行。当在这种处置中时，阴极10随着腓肠神经在外侧踝6(图2)之后穿过而被定位在腓肠神经上，并且生物传感器30随着腓肠神经接近离阴极10约9 cm的跟腱而被定位在腓肠神经上(或在最坏情况下，与其邻近)。本发明的重要目的是设备1自动地适应于对患者的左腿或右腿进行试验。这个“肢体独立性”被实现了，因为当设备1如在上文所描述的那样被放置在患者上时，生物传感器30的两个电极对41、42或43、44中的一个将覆盖在患者的腓肠神经上面(或者置于与其正好邻近)。适当的电极对(即，41、42或43、44)将是最靠近跟腱的电极对，因为腓肠神经在外侧踝近端跨越腱约9-11 cm。在这个配置中，从刺激阴极10到每个电极对(41、42 或43、44)内的第一电极(41或43)的距离是9.22 cm，并且这个是被用来确定传导速度的距离。

图9示出了从两个电极对(41、42和43、44)采集到的腓肠神经响应的示例。右边面板80示出了从覆盖在神经上面的电极对所记录的信号84，而左边面板82示出了从不覆盖在神经上面的电极对所记录的信号86。应当了解的是，与由“交叉”电极对所采集到的电信号相比较，由“非交叉”电极对所采集到的电信号86是小的。这是由于腓肠神经与“非交叉”电极对之间的容积传导的信号衰减效应而导致的。相比之下，由于腓肠神经与这些电极之间的更小距离来自“交叉”电极对的信号84是大的。

因此将看见的是，通过提供两个并行电极对41、42和43、44，设备1能够自动地适应于对左腿或右腿进行试验，同时适当的电极对可通过由每个电极对所采集到的信号的幅度的比较来容易地确定。

软件

设备1由驻留在微控制器108上(或者，可替换地，在关联的存储单元上)的基于软件的控制算法来控制。图12提供了控制算法的各种功能块的概述。一旦上电，控制算法就处于状态150并且等待外部事件，所述外部事件在优选实施例中可以为以下中的任何一个：生物传感器端口插入、USB端口插入以及试验按钮按下。

生物传感器端口插入

这个事件由生物传感器30到设备1的生物传感器端口16中的插入来触发。这个软件模块的主要目的是检验生物传感器未被跨越患者使用。一旦这个事件触发，控制算法152就读取与所插入的生物传感器相关联的1位生物传感器代码并且连同较早的生物传感器代码的最近历史一起确定这个代码是否被随机地分配(这个应该是生物传感器是否未被再使用，因为生物传感器具有随机分配的1位生物传感器代码)。在控制算法的优选实施例中，最近的二十四个生物传感器代码的历史使用游程检验来检查以得到随机性，这个也被称作Wald-Wolfowitz试验。在154处示出的这个试验确定01序列在24比特序列中对于特异性的特定级别而言是否是随机的。在优选实施例中，目标特异性被设置在99%。如果任何24比特序列被确定为不是随机的，则告警消息被显示在设备LCD 26上，并且该24比特序列被重置。如果第二个24比特序列未通过随机性检验(功能块156)，则设备1被功能块158锁定并且没有进一步的试验可以被执行直到设备1被制造商重置为止。

USB端口插入

当USB电缆被插入到USB端口20中时控制算法的这个部分被执行。一旦检测到这个事件，控制算法就进入实现设备1与外部设备(诸如PC)之间的基本串行通信协议的USB通信模块。这个USB通信模块支持若干个功能，包括上载最近的试验数据和下载软件升级。

试验按钮按下

当试验按钮22(图5)被按下时控制算法的这个部分被执行。一旦检测到这个事件(功能块160)，控制算法就进入实现腓肠神经传导试验的试验控制模块。腓肠神经传导试验由如下所述的若干个顺序步骤组成。

步骤1。神经传导的正确测量需要该神经被以“最大”水平刺激。这个“最大”水平被定义为刺激强度使得刺激的强度的进一步增加不会增加神经响应。在优选实施例(功能块162)中，这个通过以10 mA为步长顺序地将刺激强度从20 mA提高到60 mA来实现。从30 mA开始并且随着每个随后的刺激强度，最后两个神经响应被互相比较。如果它们在如由它们与彼此和与通用腓肠神经响应模板的相关性所确定的振幅和形状方面是类似的，则该刺激强度被认为是最大的。在优选实施例中，相关性被实现为两个响应波形(或响应波形和通用模板)的乘积的和，按每个响应波形(或响应波形和通用模板)中的能量的乘积的平方根来归一化。然而，视需要，还可以使用不同于上述相关性技术的相似度测量。如果未发现最大刺激强度，则后续数据收集在60 mA处被执行。

如先前所描述的那样，本发明的关键目的是自动地适应于来自左腿或右腿的测量。为了实现这个，来自两个电极对41、42和43、44的腓肠神经响应80、82(图9)在步骤1期间被比较以确定这两对中的哪一个覆盖在神经上面并且因此构成最佳纪录通道。在优选实施例(功能块164)中，这个通过在相同的刺激强度条件下从两个电极对41、42和43、44获得腓肠响应并且比较选定波形特性来实现 – 具体地，相对于它们的振幅125、估计的信噪比以及负峰值124的定时来比较响应。具有较大的振幅、较大的信噪比以及较早的负峰值的电极对被选择。在优选实施例中，腓肠响应比较在两个刺激强度水平处被执行：40 mA和最大刺激强度水平。如果未发现最大刺激强度水平，则比较发生在60 mA处。来自所选电极对(即，41、42 或43、44)的神经响应然后被在步骤2(在下面)和步骤3(在下面)中被用于确定腓肠神经响应振幅和传导速度。

此外，优选实施例的控制算法还保持来自先前试验的所选最佳纪录通道的历史。更具体地，如果设备被优选地用来在给定试验环境中试验一条腿比另一条腿更频繁(例如，由于用户偏好、特定的试验床安装等)，则能够从先前试验的历史中容易地检测到对应模式。控制算法然后能够利用这个信息通过在优选的纪录通道处开始数据采集来提高试验效率。作为示例，并且现在参考图9，如果试验在非最佳纪录通道处开始，则波形85A、85B、85C将被收集。因为所采集到的波形将不满足最大刺激强度标准，所以来自另一通道的波形85D将在40mA刺激强度处被采集。波形85C和85D的比较将导致来自第二个纪录通道的后续数据采集并且波形85E和85F将被收集。波形85E和85F将满足最大刺激标准。因此，需要六个波形(85A、85B、85C、85D、85E以及85F)来完成其中试验在非最佳纪录通道上开始的如上所述步骤1。可替换地，并且如以本发明的优选实施例加以实现的那样，如果控制算法在先前的试验历史中检测到优先模式，则它在优先纪录通道处开始试验。然后波形采集序列将是不同的。更具体地，它将通过收集波形85E和85F来开始。因为这两个波形85E(以20mA采集)和85F(以30mA采集)将满足最大刺激标准，所以控制算法将仅需要从可替换的纪录通道采集波形85B(以30mA刺激)以允许两个纪录通道之间的比较。因此，当控制算法利用先前试验的最佳纪录通道历史并且标识优先纪录通道时，为了完成步骤1需要仅三个波形(85E、85F以及85B)。

步骤2。一旦确定最大刺激强度水平，设备1就将在最大刺激强度水平处重复地刺激腓肠神经并且将神经响应平均成平均神经响应。在优选实施例(功能块166)中，取决于在最大刺激强度水平处所获得的第一神经响应的所估计的信噪比被平均的波形的数目是4或8。如果信噪比是低的，则8个响应被平均，并且如果信噪比是高的，则4个响应被平均。在波形取平均值期间，设备1将排除为“异常值”的响应。在本发明的优选实施例中，异常值通过将给定响应与现有响应的滑动平均进行比较而被确定。

步骤3。图10示出了由设备1所获得的平均腓肠神经响应120的示例。在优选实施例(功能块174)中，设备1确定三个关键的波形特征：神经响应开始122、响应负峰值124以及响应正峰值126。这些神经响应特征由信号处理算法来确定。这个信号处理算法的优选实施例通过图11中所示出的示例波形来演示。波形120是对一个或多个腓肠神经响应取平均值的结果。通用腓肠神经响应模板130还由在相同的数据采集条件(诸如滤波器带宽和采样频率)下从多个试验主体所采集到的波形的集合来构建。随着模板130从左向右滑动(表示时间位移)，在不同时移处的经移位的模板130与经平均的波形120之间的相关性可以被构建为相关性132。在优选实施例中，该相关性被实现为经平均的波形和经移位的模板的乘积的和，按经平均的波形120和模板130中的能量的乘积的平方根来归一化。然而，视需要还可以使用其他形式的相关性。算法首先确定经平均的响应120与固定的通用局部神经响应模板130之间的最大相关性被实现处在的时间133。最靠近相关性峰值133的经平均的腓肠神经响应120的局部最大值被标识为腓肠神经响应的负峰值124。腓肠响应的正峰值126是波形120的后续局部最小值，并且通过搜索紧跟负峰值124之后的预先定义的窗口来标识。开始122优选地通过两个方法的组合来确定：曲率和两线拟合。曲率方法标识在负峰值124之前的平均腓肠神经响应120的最大曲率点。两线拟合方法搜索接近平均腓肠神经波形120的基线区127和初始上升边缘128的两根线的最佳公共点。

当然，还应该了解的是，本领域内众所周知的其他技术可以被用来确定神经响应开始122、响应负峰值124以及响应正峰值126。

一旦设备1确定神经响应开始122、响应负峰值124以及响应正峰值126，所述设备就使用这个信息来确定(i)传导速度(CV)，以每秒米为单位，其被计算为CV = (9.22/开始)，以及(ii)振幅，以微伏为单位，其被计算为负峰值124与正峰值126之间的振幅差。在本发明的优选实施例(功能块176)中，在CV被显示在LCD 26(图5)上之前CV被调整以补偿温度对传导速率的众所周知的影响。更具体地，在神经传导试验期间，患者的皮肤表面温度由红外温度计14(图3)来测量 – 最好优选地随着每个刺激进行一个测量。总体温度被定义为单独温度的中值。如果中值温度低于23摄氏度，则错误消息被报告给用户并且没有神经传导结果被显示。如果中值温度是30摄氏度或更大，则没有温度补偿被执行。对于在23与29.5摄氏度之间的温度，CV根据以下方程式被校正：

CV_显示的 = CV_计算的Q₁₀^(ΔT/10)

其中Q₁₀是温度系数并且ΔT是30摄氏度与中值温度之间的温度差。基于已发布的科学研究用于Q₁₀的优选值是1.5。

生物传感器代码被合并到插入在生物传感器的尾部与测试设备的生物传感器端口之间的适配器中

视需要，1位生物传感器代码(其还可以被称为“再使用代码”)可以被合并到插入在生物传感器的尾部与测试设备的生物传感器端口之间的适配器中，而不是被物理地合并到生物传感器本身中。在本发明的这种形式中，生物传感器不需要合并被选择性地连接/不连接以便提供用来检测生物传感器的再使用的1位生物传感器代码的迹线(例如，迹线51F和51G)。代替地，合并1位生物传感器代码的迹线由适配器来承载，所述适配器同样具有穿过迹线以用于电力地将生物传感器的工作迹线连接到测试设备。在期望检测生物传感器再使用并且生物传感器不会已经包括用来提供1位生物传感器代码的装置的情况下，本发明的这种形式可能是有利的。

修改

还应该理解的是，已经在本文中被描述和图示以便解释本发明的本质的细节、材料、步骤以及各部分的布置中的许多附加的改变可以由本领域的技术人员来做出，同时仍然保持在本发明的原理和范围内。