本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗慢性湿疹的软膏剂及其制备方法。
背景技术：
：湿疹是一种常见的由多种内外因素引起的表皮及真皮浅层的炎症性皮肤病，一般认为与变态反应有一定关系。湿疹的临床表现具有对称性、渗出性、瘙痒性、多形性和复发性等特点，其是一种容易复发的皮肤病，也是一种过敏性炎症性皮肤病，以皮疹多样性、对称分布、剧烈瘙痒、反复发作、易演变成慢性为特征。湿疹的发病原因多且复杂，由多种内外因子相互作用而成，如遗传、环境、微生物感染等。湿疹按病程不同分为急性、亚急性和慢性三种。慢性湿疹往往是由急性湿疹经过亚急性阶段转变而成，但这种变化过程没有明显的界线，可同时存在急性、亚急性及慢性的表现。有些病人的初起皮疹亦可呈现慢性湿疹。慢性炎症病人的患处皮肤浸润增厚，变成暗红色及色素沉着。其具有持久不愈，皮损纹变粗大，表现干燥而易发生皲裂的特点，常见于小腿、手、足、肘窝、外阴、肛门等处。目前，对慢性湿疹的治疗方法主要有：内服中成药、药物外治、针灸等疗法，而药物外治则为治疗慢性湿疹最有效的手段之一，常用的外治药物有外洗药物、外涂药物等，常用者则为软膏。目前治疗湿疹的外用中成药有冰黄肤乐软膏、铍宝软膏、丹皮酚软膏、羌月软膏、除湿止痒软膏、老鹤草软膏、蜈黛软膏、喜树碱软膏等，然而这些药物对慢性湿疹有一定的治疗效果，但上述软膏剂吸收率较低，需要长时间使用，而且治愈后容易复发。因此，研究和开发出一种透皮吸收率高，治疗效果显著，治愈后不易复发的治疗慢性湿疹的软膏剂是目前亟需解决的难题。中国专利CN103463528B公开了一种治疗慢性湿疹的中药组合物，所述中药组合物由生地、牡丹皮、赤芍、紫草、大黄、苦参、黄柏、川牛膝、地肤子、白鲜皮、地胆草、金银花、连翘、僵蚕、蝉蜕、防风、当归、土茯苓、川萆薢、薏苡仁、丹参、川芎、桃仁、红花、荆芥、扁蓄和甘草等原料制成。制备得到的中药组合物具有健脾化湿、透疹消疮、凉血解毒、祛风止痒的功效，但是该中药组合起效慢，治疗周期长，对治疗慢性湿疹效果不显著。中国专利CN102178731B公开了一种治疗慢性湿疹的中药纳米乳膏，所述的中药纳米乳膏由丹皮酚、苦参碱、氧化苦参碱、盐酸小檗碱、冰片、薄荷脑、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、尼泊金乙酯、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡、甘油、单蒸馏水制成，制备得到的中药纳米乳膏对慢性湿疹具有较显著的治疗效果，但是，该中药纳米乳膏稳定性较差，在保存的过程有效成分含量容易降低，大大的降低治疗效果。技术实现要素：为了克服现有技术中治疗慢性湿疹的外用制剂存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种治疗慢性湿疹的软膏剂及其制备方法，以解决上述的问题。本发明提供了一种治疗慢性湿疹的软膏剂，包括以下组分及其重量百分比：艾灰8-12％、丁香酸4-8％、薏苡仁油3-6％、胡萝卜苷2-4％、升麻素1-3％、油相基质16-32％、乳化剂6-16％、渗透促进剂2-6％、防腐剂0.05-0.1％和水20-40％。进一步地，所述疗慢性湿疹的软膏剂包括以下组分及其重量百分比：艾灰10％、丁香酸6％、薏苡仁油4％、胡萝卜苷3％、升麻素2％、油相基质22％、乳化剂10％、渗透促进剂4％、防腐剂0.08％和水32.92％。进一步地，所述油相基质由凡士林、卵磷脂和氢化松香按重量比0.5-2:3-5:1-3组成。进一步地，所述油相基质由凡士林、卵磷脂和氢化松香按重量比1:4:2组成。进一步地，所述乳化剂由十二烷基苯硫酸钠、羊毛脂和硬脂酸按重量比0.4-0.6:1-3:0.8-1.5组成。进一步地，所述乳化剂由十二烷基苯硫酸钠、羊毛脂和硬脂酸按重量比0.5:2:1组成。进一步地，所述渗透促进剂由冰片、尿素和丙二醇按重量比0.5-1.5:1-3:3-5组成。进一步地，所述渗透促进剂由冰片、尿素和丙二醇按重量比1:2:4组成。进一步地，所述防腐剂为对羟基苯甲酸乙酯。另外，本发明还提供了一种治疗慢性湿疹的软膏剂的制备方法，包括以下步骤：S1取油相基质加热至70-80℃溶解，接着加入艾灰、丁香酸、薏苡仁油、胡萝卜苷、升麻素和冰片，搅拌至完全溶解，得油相液；S2将乳化剂、尿素和丙二醇加入水中加热至80-90℃，搅拌至完全溶解，得水相液；S3将步骤S1得到的油相液加入步骤S2得到的水相液中混合，冷却至40-50℃，接着加入防腐剂，在转速为1000-1500rpm的条件下搅拌30-60min，即得。本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂中的艾灰是用艾叶制成艾炷或艾条经艾炙后留下的艾灰；丁香酸的化学名为3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸，CAS号为530-57-4；薏苡仁油是从薏苡仁中提取得到的脂肪油，标准编号为WS3-300(Z-038)-2001(Z)；胡萝卜苷的分子式为C35H60O6，CAS号为474-58-8；升麻素的分子式为C16H18O6，CAS号为37921-38-3。本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂对慢性湿疹具有显著的治疗效果。经试验发现，本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂对由二硝基氟苯诱导形成的慢性湿疹模型小鼠的治愈时间为小于49h，其治疗效果比丹皮酚软膏的治疗效果好，说明本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂各组分相互协调起增加治疗慢性湿疹的作用。进一步地，经治愈后继续观察发现，丹皮酚组和对比例1组的小鼠治愈后10天开始复发，开始出现红斑、肿胀的现象，而使用本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂的小鼠均无出现红斑、肿胀的现象，说明本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂可以有效的抑制慢性湿疹的复发。本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂具有较高的透皮吸收率。经试验发现，本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂的透皮吸收速率大于4.14μg/cm2，说明本发明由凡士林、卵磷脂和氢化松香按一定重量比组成的油相基质，由十二烷基苯硫酸钠、羊毛脂和硬脂酸按一定重量比组成的乳化剂和由冰片、尿素和丙二醇按一定重量比组成的渗透促进剂可以有效的提高透皮吸收率，更有利于慢性湿疹的治疗。本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂具有较高的稳定性。本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂在分别在(40±2)℃、室温(25±2)℃、冷藏(4±1)℃条件下进行稳定性考察3个月，分别于第0，1，2，3月取样测定软膏剂中艾灰、丁香酸、薏苡仁油、胡萝卜苷和升麻素的有效成分的含量基本无变化；经离心试验、耐寒试验、耐热试验发现均无油水分离现象。证明本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂具有较好的稳定性。总之，本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂，与现有技术相比具有如下优势：1)本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂有效成分明确，毒副作用小，载药量高，药理药效确切，对慢性湿疹具有显著的治疗效果；2)本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂经皮吸收率高，是一种理想的治疗慢性湿疹的软膏剂，有利于该治疗慢性湿疹的软膏剂的推广和应用。具体实施方式以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。实施例1、一种治疗慢性湿疹的软膏剂所述治疗慢性湿疹的软膏剂包括以下组分及其重量百分比：艾灰8％、丁香酸4％、薏苡仁油3％、胡萝卜苷2％、升麻素1％、油相基质32％、乳化剂16％、渗透促进剂6％、对羟基苯甲酸乙酯0.1％和水25.9％；所述油相基质由凡士林、卵磷脂和氢化松香按重量比0.5:5:1组成；所述乳化剂由十二烷基苯硫酸钠、羊毛脂和硬脂酸按重量比0.4:3:0.8组成；所述渗透促进剂由冰片、尿素和丙二醇按重量比0.5:1:5组成。制备方法：S1取油相基质加热至70℃溶解，接着加入艾灰、丁香酸、薏苡仁油、胡萝卜苷、升麻素和冰片，搅拌至完全溶解，得油相液；S2将乳化剂、尿素和丙二醇加入水中加热至80℃，搅拌至完全溶解，得水相液；S3将步骤S1得到的油相液加入步骤S2得到的水相液中混合，冷却至40℃，接着加入防腐剂，在转速为1000rpm的条件下搅拌60min，即得。实施例2、一种治疗慢性湿疹的软膏剂所述治疗慢性湿疹的软膏剂包括以下组分及其重量百分比：艾灰10％、丁香酸6％、薏苡仁油4％、胡萝卜苷3％、升麻素2％、油相基质22％、乳化剂10％、渗透促进剂4％、对羟基苯甲酸乙酯0.08％和水32.92％；所述油相基质由凡士林、卵磷脂和氢化松香按重量比1:4:2组成；所述乳化剂由十二烷基苯硫酸钠、羊毛脂和硬脂酸按重量比0.5:2:1组成；所述渗透促进剂由冰片、尿素和丙二醇按重量比1:2:4组成。制备方法：S1取油相基质加热至75℃溶解，接着加入艾灰、丁香酸、薏苡仁油、胡萝卜苷、升麻素和冰片，搅拌至完全溶解，得油相液；S2将乳化剂、尿素和丙二醇加入水中加热至85℃，搅拌至完全溶解，得水相液；S3将步骤S1得到的油相液加入步骤S2得到的水相液中混合，冷却至45℃，接着加入防腐剂，在转速为1200rpm的条件下搅拌40min，即得。实施例3、一种治疗慢性湿疹的软膏剂所述治疗慢性湿疹的软膏剂包括以下组分及其重量百分比：艾灰12％、丁香酸8％、薏苡仁油6％、胡萝卜苷4％、升麻素3％、油相基质16％、乳化剂6％、渗透促进剂2％、对羟基苯甲酸乙酯0.05％和水34.95％；所述油相基质由凡士林、卵磷脂和氢化松香按重量比0.2:3:3组成；所述乳化剂由十二烷基苯硫酸钠、羊毛脂和硬脂酸按重量比0.6:1:1.5组成；所述渗透促进剂由冰片、尿素和丙二醇按重量比1.5:3:3组成。制备方法：S1取油相基质加热至80℃溶解，接着加入艾灰、丁香酸、薏苡仁油、胡萝卜苷、升麻素和冰片，搅拌至完全溶解，得油相液；S2将乳化剂、尿素和丙二醇加入水中加热至90℃，搅拌至完全溶解，得水相液；S3将步骤S1得到的油相液加入步骤S2得到的水相液中混合，冷却至48℃，接着加入防腐剂，在转速为1500rpm的条件下搅拌30min，即得。对比例1、一种治疗慢性湿疹的软膏剂所述治疗慢性湿疹的软膏剂包括以下组分及其重量百分比：艾灰13％、丁香酸6％、薏苡仁油4％、升麻素2％、油相基质22％、乳化剂10％、渗透促进剂4％、对羟基苯甲酸乙酯0.08％和水32.92％；所述油相基质由凡士林、卵磷脂和氢化松香按重量比1:4:2组成；所述乳化剂由十二烷基苯硫酸钠、羊毛脂和硬脂酸按重量比0.5:2:1组成；所述渗透促进剂由冰片、尿素和丙二醇按重量比1:2:4组成。制备方法与实施例2类似。与实施例2的区别在于，没有添加胡萝卜苷，增加艾灰的重量份数。对比例2、一种治疗慢性湿疹的软膏剂所述治疗慢性湿疹的软膏剂包括以下组分及其重量百分比：艾灰10％、丁香酸6％、薏苡仁油4％、胡萝卜苷3％、升麻素2％、油相基质22％、乳化剂10％、渗透促进剂4％、对羟基苯甲酸乙酯0.08％和水32.92％；所述油相基质由凡士林和氢化松香按重量比1:1组成；所述乳化剂由十二烷基苯硫酸钠、羊毛脂和硬脂酸按重量比0.5:2:1组成；所述渗透促进剂由冰片、尿素和丙二醇按重量比1:2:4组成。制备方法与实施例2类似。与实施例2的区别在于，所述油相基质由凡士林和氢化松香按重量比1:1组成。对比例3、一种治疗慢性湿疹的软膏剂所述治疗慢性湿疹的软膏剂包括以下组分及其重量百分比：艾灰10％、丁香酸6％、薏苡仁油4％、胡萝卜苷3％、升麻素2％、油相基质22％、乳化剂10％、渗透促进剂4％、对羟基苯甲酸乙酯0.08％和水32.92％；所述油相基质由凡士林、卵磷脂和氢化松香按重量比1:1:1组成；所述乳化剂由十二烷基苯硫酸钠、羊毛脂和硬脂酸按重量比0.5:2:1组成；所述渗透促进剂由冰片、尿素和丙二醇按重量比1:2:4组成。制备方法与实施例2类似。与实施例2的区别在于，所述油相基质由凡士林、卵磷脂和氢化松香按重量比1:1:1组成。对比例4、一种治疗慢性湿疹的软膏剂所述治疗慢性湿疹的软膏剂包括以下组分及其重量百分比：艾灰10％、丁香酸6％、薏苡仁油4％、胡萝卜苷3％、升麻素2％、油相基质22％、乳化剂10％、渗透促进剂4％、对羟基苯甲酸乙酯0.08％和水32.92％；所述油相基质由凡士林、卵磷脂和氢化松香按重量比1:4:2组成；所述乳化剂由十二烷基苯硫酸钠、羊毛脂和硬脂酸按重量比1:1:1组成；所述渗透促进剂由冰片、尿素和丙二醇按重量比1:2:4组成。制备方法与实施例2类似。与实施例2的区别在于，所述乳化剂由十二烷基苯硫酸钠、羊毛脂和硬脂酸按重量比1:1:1组成。对比例5、一种治疗慢性湿疹的软膏剂所述治疗慢性湿疹的软膏剂包括以下组分及其重量百分比：艾灰10％、丁香酸6％、薏苡仁油4％、胡萝卜苷3％、升麻素2％、油相基质22％、乳化剂10％、渗透促进剂4％、对羟基苯甲酸乙酯0.08％和水32.92％；所述油相基质由凡士林、卵磷脂和氢化松香按重量比1:4:2组成；所述乳化剂由十二烷基苯硫酸钠、羊毛脂和硬脂酸按重量比0.5:2:1组成；所述渗透促进剂由冰片和丙二醇按重量比1:1组成。制备方法与实施例2类似。与实施例2的区别在于，所述渗透促进剂由冰片和丙二醇按重量比1:1组成。对比例6、一种治疗慢性湿疹的软膏剂所述治疗慢性湿疹的软膏剂包括以下组分及其重量百分比：艾灰10％、丁香酸6％、薏苡仁油4％、胡萝卜苷3％、升麻素2％、油相基质22％、乳化剂10％、渗透促进剂4％、对羟基苯甲酸乙酯0.08％和水32.92％；所述油相基质由凡士林、卵磷脂和氢化松香按重量比1:4:2组成；所述乳化剂由十二烷基苯硫酸钠、羊毛脂和硬脂酸按重量比0.5:2:1组成；所述渗透促进剂由冰片、尿素和丙二醇按重量比1:1:1组成。制备方法与实施例2类似。与实施例2的区别在于，所述渗透促进剂由冰片、尿素和丙二醇按重量比1:1:1组成。试验例一、对慢性湿疹的影响试验1、试验材料：实施例1、实施例2、实施例3和对比例1制备的治疗慢性湿疹的软膏剂；丹皮酚软膏，购于长春英平药业有限公司，国药准字为Z20053904。2、试验对象：昆明小鼠60只，体重20±2g，雌雄各半，由中山大学实验动物中心提供。3、慢性湿疹小鼠模型建立：60只小鼠按照自由饮水、摄食，在生物安全合格实验环境饲养5天后，用二硝基氟苯诱导形成小鼠背部慢性湿疹模型。先取25μl0.5％二硝基氟苯丙酮溶液涂在去除毛发的小鼠腹部皮肤进行初次致敏，致敏后第5天在剃毛的背部用20μl0.2％二硝基氟苯丙酮溶液进行二次抗原攻击，2天后背部接触抗原部位皮肤出现红斑、肿胀等皮炎-湿疹表现。建模成功后，将小鼠随机分6组，分别为模型组、丹皮酚组、实施例1组、实施例2组、实施例3组和对比例1组，各组给药量如下：模型组：取等量的生理盐水涂抹于小鼠背部的患处；丹皮酚组：取等量丹皮酚软膏涂抹于小鼠背部的患处；实施例1组：取等量实施例1制备的治疗慢性湿疹的软膏剂涂抹于小鼠背部的患处；实施例2组：取等量实施例2制备的治疗慢性湿疹的软膏剂涂抹于小鼠背部的患处；实施例3组：取等量实施例3制备的治疗慢性湿疹的软膏剂涂抹于小鼠背部的患处；对比例1组：取等量实施例3制备的治疗慢性湿疹的软膏剂涂抹于小鼠背部的患处；每天涂抹3次，涂抹3天，对治疗情况及复发情况进行观察。4、试验结果试验结果如表1所示。表1慢性湿疹小鼠的治愈时间组别治愈时间模型组大于72h丹皮酚组53±11.56实施例1组49±10.43实施例2组46±10.14实施例3组48±10.32对比例1组70±13.65由表1可知，本发明实施例1-3制备得到的治疗慢性湿疹的软膏剂对由二硝基氟苯诱导形成小鼠背部慢性湿疹模型的治愈时间为小于49h，其治疗效果比丹皮酚软膏的治疗效果好，而对比例1组制备得到的治疗慢性湿疹的软膏剂对由二硝基氟苯诱导形成小鼠背部慢性湿疹模型的治愈时间为70h，说明本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂各组分相互协调起增加治疗慢性湿疹的作用。经治愈后继续观察发现，丹皮酚组和对比例1组的小鼠治愈后10天开始复发，开始出现红斑、肿胀的现象，而实施例1-3组的小鼠均无出现红斑、肿胀的现象，说明本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂可以抑制慢性湿疹的复发。试验例三、透皮吸收试验1、试验对象：实施例1、实施例2、实施例3、对比例2、对比例3、对比例4、对比例5和对比例6制备的治疗慢性湿疹的软膏剂。2、试验方法：采用改良的Franz双室渗透装置，以离体小鼠皮肤为透皮屏障，以艾灰为指标，采用体外扩散池法，进行体外渗透试验。分别称取3g实施例1、实施例2、实施例3、对比例2、对比例3、对比例4、对比例5和对比例6制备的治疗慢性湿疹的软膏剂3份，均匀涂抹于离体小鼠皮肤后进行透皮试验，分别于给药后1、2、4、6、8、10、12、14h各取接受液1mL，采用高效液相色谱法测定艾灰的累积渗透量，取样后即向接收池内补充1ml含2％吐温80的PBS液。其累积渗透量的计算公式如下：Qn=Cn×1+Σi=1n-1Ci×1A]]>其中：Cn为第n个取样点测得的药物浓度；A为渗透面积；Ci为第i(i<n—1)个取样点测得的药物浓度。以累积渗透量的平均值分别对时间t分别按零级、一级及Higuchi方程进行拟合，所得方程的斜率即为透皮速率常数J。其中扩散池面积为2.92cm2，接收液体积为7ml，接收液温度为37±0.5℃，磁振子转速200r·min-1，接收液为含2％吐温-80的PBS液。3、试验结果：试验结果如表2所示，以零级速率透皮转运，则Q-t直线的斜率即为透皮吸收速率。表2治疗慢性湿疹的软膏剂的透皮吸收试验组别透皮吸收速率(μg/cm2)实施例14.12实施例24.32实施例34.14对比例23.65对比例33.87对比例43.98对比例52.86对比例63.34由表2可知，本发明实施例1-3制备得到的治疗慢性湿疹的软膏剂的透皮吸收速率大于4.14μg/cm2，而对比例2-6制备得到的治疗慢性湿疹的软膏剂的透皮吸收速率均比本发明实施例1-3的乳膏剂的透皮吸收速率低，说明本发明由凡士林、卵磷脂和氢化松香按一定重量比组成油相基质，由十二烷基苯硫酸钠、羊毛脂和硬脂酸按一定重量比组成乳化剂和由冰片、尿素和丙二醇按一定重量比组成的渗透促进剂可以有效的提高透皮吸收率，更有利于慢性湿疹的治疗。试验例二、稳定性试验1、试验材料：实施例1、实施例2和实施例3制备的治疗慢性湿疹的软膏剂。2、试验方法：2.1、稳定性试验：参考《中国药典》2010年版药物制剂稳定性的要求进行，取实施例1、实施例2和实施例3制备的治疗慢性湿疹的软膏剂，分别在(40±2)℃、室温(25±2)℃、冷藏(4±1)℃条件下进行稳定性考察3个月，分别于第0，1，2，3月取样使用高效液相色谱测定艾灰、丁香酸、薏苡仁油、胡萝卜苷和升麻素的含量；2.2、离心试验：取实施例1、实施例2和实施例3制备的治疗慢性湿疹的软膏剂，各称取3g，每样品3份，置15mL刻度离心管中，在转速为3000rpm的离心机下离心30min，观察软膏的分离情况；2.3、耐寒试验：取实施例1、实施例2和实施例3制备的治疗慢性湿疹的软膏剂，各称取3g，每样品3份，置铝管中，于-15℃冰箱保存24h，取出放置至室温，观察软膏的分离情况；2.4、耐热试验：取实施例1、实施例2和实施例3制备的治疗慢性湿疹的软膏剂，各称取3g，每样品3份，置15mL刻度离心管中，在水浴温度为60℃下保存12h，取出放置至室温，观察软膏的分离情况。3、试验结果3.1、本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂在分别在(40±2)℃、室温(25±2)℃、冷藏(4±1)℃条件下进行稳定性考察3个月，分别于第0，1，2，3月取样测定艾灰、丁香酸、薏苡仁油、胡萝卜苷和升麻素的含量基本无变化；3.2、离心试验：本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂在转速为3000rpm的离心机下离心30min，无油水分离现象；3.3、耐寒试验：本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂于-15℃冰箱保存24h，取出放置至室温，无油水分离现象；3.4、耐热试验：本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂在水浴温度为60℃下保存12h，取出放置至室温，无油水分离现象。证明本发明提供的治疗慢性湿疹的软膏剂具有较好的稳定性。当前第1页1 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