本发明涉及一种高溶解性磺苄西林钠结肠靶向淀粉胶囊及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
磺苄西林钠属于广谱半合成青霉素类抗生素，对铜绿假单胞菌、变形杆菌、大肠杆菌等敏感菌引起的下列感染：（1）呼吸系统感染，如急慢性支气管炎、支气管扩张、支气管肺炎、肺炎等；（2）腹腔感染，如腹膜炎、胆囊炎、胆管炎等；（3）泌尿系统感染，如肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎等；（4）妇产科感染，如子宫附件炎、盆腔炎等；（5）浅表性化脓性疾病，如毛囊炎、蜂窝组织炎、扁桃体炎、术后创口感染、外伤性或烧伤性感染等；（6）败血症；（7）亚急性细菌性心内膜炎。；8）中耳炎、腮腺炎、副鼻窦炎等具有临床应用效果。
口服结肠靶向给药系统是90年代后期发展起来的新型给药方式，所谓口服结肠靶向给药系统是指通过药物传递技术，使药物口服后在上消化道不释放，而是将药物运动到人体回盲部后开始崩解或蚀解并释放出来，从而使药物在人体大肠发挥局部或全身治疗作用。通过口服结肠靶向给药，还有助于对某些在结肠有缓慢吸收的缓控释制剂的开发和利用以及有利于减轻病人痛苦，提高其顺应性等。
胶囊剂在医药行业的应用十分广泛，作为保护药品的外壳——胶囊壳，它不仅仅可以保护药物免于破坏，招致污染，还减少了药物对呼吸道和消化器官的刺激。传统的胶囊壳多由动物的皮、骨胶原制得，其来源有限，并存在着多种安全风险；淀粉是一种来源广泛的可再生植物资源，其性质稳定、易处理获得，利用其制作胶囊，既不会存在免疫原性，也不会有重金属超标的问题，同时具有成本低廉，保质期长，适应性广等优点。
因此将淀粉胶囊与口服靶向给药系统相结合，开发出胶囊结肠靶向制剂，无疑具有重要的临床意义。目前胶囊结肠靶向制剂在工业生产中多使用专用结肠溶空心胶囊壳灌装药物。在实际生产中发现，市售结肠溶空心胶囊壳上机率低，药物灌装后污染仪器，带来很繁琐的后续工作，不仅对药物造成极大的浪费，更使生产周期加长，增加了生产成本，限制了此制剂的大规模工业化生产和临床应用。
目前在结肠靶向技术方面，已有相关技术报道，载体材料可根据作用方式主要有三种，pH依赖型、时间依赖型和菌群触发型。有采用在普通胶囊外包裹结肠溶肠衣膜制备结肠靶向制剂，如CN200610043916公开了一种治疗结肠炎的结肠靶向定位制剂及制备方法，将蒙脱石药物和药用辅料制粒，装入普通胶囊，外包结肠溶肠衣膜来制备蒙脱石结肠定位肠溶胶囊。也有将药物制成微丸或颗粒后包结肠溶肠衣制得包衣微丸或颗粒，然后再装入胶囊中来制备结肠靶向制剂。如CN200710029476公开了一种心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂及其制备方法，采用结肠靶向包衣层液对含有心肌蛋白多肽成分的药粉制成的含药微丸进行包裹、或将所述的含药微丸直接装入结肠靶向胶囊壳中制成。也有采用结肠菌降解材料，如CN200710070812公开了结肠菌群降解材料及其制备方法和用途，由纤维素硫酸钠(NaCS)和壳聚糖构成的聚电解质复合物作为载体来制备结肠靶向制剂。但是这些方法或多或少存在缺陷，pH值型材料随着pH呈碱性降解，在进入肠道环境后，从小肠前端到结肠pH值逐渐升高，而碱性材料也并非在结肠的pH条件才开始溶解，只是在未到达结肠前，大部分pH值型材料未溶解，出现少部分溶解，但部分膜层的破裂有可能导致药物的大量突释。而采用结肠菌降解型材料，也可能由于个体的差异，菌群差别导致释放的不稳定性。
技术实现要素：
为了克服现有技术的不足，以及针对目前市场上磺苄西林钠的剂型以注射用剂型为主的情况，本发明利用公司成功研发的世界原创性的高端辅料品种淀粉胶囊，创造性提供了一种高溶解性磺苄西林钠结肠靶向淀粉胶囊及其制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种高溶解性磺苄西林钠结肠靶向淀粉胶囊，磺苄西林钠填充在淀粉硬胶囊中，所述淀粉硬胶囊壳外层为结肠肠溶包衣层，所述结肠肠溶包衣层选自pH降解型结肠肠溶材料或者结肠菌降解材料的一种或两种。
所述淀粉胶囊中的淀粉为木薯淀粉、甘薯淀粉、玉米淀粉、大麦淀粉或其改性淀粉中的一种或多种，改性淀粉优选羟丙基淀粉、酯化淀粉，并进一步优选羟丙基木薯淀粉。
所述结肠肠溶衣包衣层由pH降解型结肠肠溶材料、包衣溶剂和增塑剂混合制成；pH降解型结肠肠溶材料为醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、丙烯酸树脂EuS100和EuL100中的一种或两种以上的混合物；包衣溶剂为乙醇、丙酮和异丙醇中的一种或两种以上的混合物；增塑剂为邻苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯和柠檬酸酯中的一种或两种以上的混合物。
所述结肠肠溶衣包衣层还可以由结肠菌降解材料分散液制成；所述结肠菌降解材料为辛烯基琥珀酸酯淀粉。
所述结肠肠溶衣包衣层还可以由pH降解型结肠肠溶材料、结肠菌降解材料和包衣溶剂混合制成；优选醋酸纤维素苯三酸酯、辛烯基琥珀酸酯淀粉和乙醇制成。
其中淀粉硬胶囊壳套合处用封口材料封口，所述封口材料由HPMC、PVA以及乙醇溶液制成，优选封口材料由1-6%的HPMC、5-15%的PVA以及80-90%乙醇溶液制成。
本发明的高溶解性磺苄西林钠结肠靶向淀粉胶囊的制备方法，包括如下步骤：制备磺苄西林钠颗粒，制备结肠肠溶包衣液，将磺苄西林钠填充到淀粉硬胶囊内，硬胶囊封口，硬胶囊用结肠肠溶包衣液包衣，干燥即得。
优选包括如下步骤：
（1）将磺苄西林钠粗品，加入至95%乙醇中，加入0.5%（w/v）比例活性炭，50 ℃搅拌溶解30 min，趁热过滤出活性炭，滤液冷至0~5 ℃，析晶5小时，过滤，干燥，得到精制的磺苄西林钠；
（2）将精制得到的磺苄西林钠在超声波条件下超声，再放入微波条件下与100~200 ℃微波处理30~60 min，即可得到均匀、稳定、高溶解性的磺苄西林钠；
（3）制备包衣液：包衣液原料包衣材料50~80重量份加入95％乙醇制成包衣液；
（4）将磺苄西林钠填充到淀粉胶囊内，用封口材料对淀粉胶囊壳套合处进行封口制成硬胶囊，用包衣液包衣：控制包衣材料的流速为30~60升/小时，进风温度为40~70 ℃，28~35 ℃相对湿度30%~50％干燥，即得。
本发明的优点：本发明通过包衣材料对淀粉胶囊进行包衣达到结肠靶向释放的目的；本法制得的胶囊包衣后可以保持原胶囊的色泽和透明度；本方法工艺简单，不需特殊设备，易于操作，成本低廉，适合与工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
磺苄西林钠的制备
将磺苄西林钠粗品，加入至95%乙醇中，加入0.5%（w/v）比例活性炭，50℃搅拌溶解30 min，趁热过滤出活性炭，滤液冷至0℃，析晶5小时，过滤，干燥，得到精制的磺苄西林钠；将精制得到的磺苄西林钠在超声波条件下超声，再放入微波条件下与150℃微波处理40 min，即可得到均匀、稳定、高溶解性的磺苄西林钠。
实施例2：
按照常规工艺制备硬胶囊：将精制后的磺苄西林钠灌装于木薯淀粉胶囊壳，并采用封口材料（HPMC5％、PVA11％、乙醇34％、水60％的混合溶液）对胶囊壳套合处进行封口，制成硬胶囊；制备结肠肠溶衣包衣液，其配方由羟丙甲纤维素酞酸酯、95％乙醇、琥珀酸酯组成，各组分的重量百分比为：羟丙甲纤维素酞酸酯7.0％、95％乙醇90.0％、琥珀酸酯3.0％；用上述结肠肠溶衣包衣液对淀粉胶囊进行包衣即得本发明结肠肠溶淀粉胶囊。
对该胶囊进行体外溶出度实验，结果为：37 ℃，pH=6.8人工肠液中3 h溶出低于1％；37 ℃，pH=7.4人工肠液中1 h溶出10%；37 ℃，pH=7.8人工肠液中1 h溶出90％以上。将硫酸钡装入普通胶囊，用上述结肠肠溶衣包衣液包衣，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验并X-ray检查，拍片记录结果表明：服用该胶囊后，其中一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在升结肠内全部崩解，其余三人所服的三粒的崩解部位为回肠末端部位，未出现在横结肠崩解的情况。
实施例3
按照常规工艺制备硬胶囊：将精制后的磺苄西林钠灌装于木薯淀粉胶囊壳,并采用封口材料(HPMC5％，PVA11％，乙醇34％，水60％)对胶囊壳套合处进行封口，制备成淀粉硬胶囊；制备结肠肠溶衣包衣液，其配方由醋酸纤维素苯三酸酯、95％乙醇、辛烯基琥珀酸酯淀粉组成，各组分的重量百分比为：醋酸纤维素苯三酸酯7.0％、95％乙醇90.0％、辛烯基琥珀酸酯淀粉3.0％；用上述结肠肠溶衣包衣液对胶囊进行包衣即得本发明结肠肠溶淀粉胶囊。
对该胶囊进行体外溶出度实验，结果为：37 ℃人工胃液中2 h溶出低于1％；37 ℃，pH=6.8人工肠液中3 h溶出低于1％；37 ℃，pH=7.4人工肠液中1 h溶出约4%；37 ℃，pH=7.8人工肠液中1 h溶出92％。将硫酸钡装入普通胶囊，用上述结肠肠溶衣包衣液包衣，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验并X-ray检查，拍片记录结果表明：服用该胶囊后，其中三人所服三粒硫酸钡示踪胶囊的崩解部位为回肠末端，二人所服三粒为回盲部，未出现在升结肠和横结肠崩解的情况。
实施例4
按照常规工艺制备硬胶囊：将精制后的磺苄西林钠灌装于普通明胶胶囊壳,制备成淀粉硬胶囊；制备结肠肠溶衣包衣液，其配方由醋酸纤维素苯三酸酯、95％乙醇、柠檬酸酯组成，各组分的重量百分比为：醋酸纤维素苯三酸酯9.0％、95％乙醇90.0％、柠檬酸酯1.0％；用上述结肠肠溶衣包衣液对胶囊进行包衣即得本发明结肠肠溶淀粉胶囊。
对该胶囊进行体外溶出度实验，结果为：37 ℃人工胃液中2 h溶出低于1％；37 ℃，pH=6.8人工肠液中3 h溶出低于1％；37 ℃，pH=7.4人工肠液中1 h溶出约20%；37 ℃，pH=7.8人工肠液中1 h溶出约82％。
实施例5：
按照常规工艺制备硬胶囊：将精制后的磺苄西林钠灌装于木薯羟丙基淀粉胶囊壳，并采用封口材料（HPMC5％、PVA11％、乙醇34％、水60％的混合溶液）对胶囊壳套合处进行封口，制成硬胶囊；制备结肠肠溶衣包衣液，其配方由醋酸纤维素苯三酸酯、95％乙醇、琥珀酸酯组成，各组分的重量百分比为：醋酸纤维素苯三酸酯8.0％、95％乙醇90.0％、琥珀酸酯2.0％；用上述结肠肠溶衣包衣液对淀粉胶囊进行包衣即得本发明结肠肠溶淀粉胶囊。
实施例6：
按照常规工艺制备硬胶囊：将精制后的磺苄西林钠灌装于木薯淀粉胶囊壳，并采用封口材料（HPMC5％、PVA11％、乙醇34％、水60％的混合溶液）对胶囊壳套合处进行封口，制成硬胶囊；制备结肠肠溶衣包衣液，其配方由聚乙烯醇酞酸酯、95％乙醇、琥珀酸酯组成，各组分的重量百分比为：聚乙烯醇酞酸酯7.0％、95％乙醇90.0％、琥珀酸酯3.0％；用上述结肠肠溶衣包衣液对淀粉胶囊进行包衣即得本发明结肠肠溶淀粉胶囊。
实施例7：
按照常规工艺制备硬胶囊：将精制后的磺苄西林钠灌装于木薯羟丙淀粉胶囊壳，并采用封口材料（HPMC5％、PVA11％、乙醇34％、水60％的混合溶液）对胶囊壳套合处进行封口，制成硬胶囊；制备结肠肠溶衣包衣液，其配方由辛烯基琥珀酸酯淀粉、95％乙醇组成，各组分的重量百分比为：辛烯基琥珀酸酯淀粉6.0％、95％乙醇94.0％；用上述结肠肠溶衣包衣液对淀粉胶囊进行包衣即得本发明结肠肠溶淀粉胶囊。
37 ℃，pH=6.8人工肠液中3 h溶出低于1％；37 ℃，pH=7.4人工肠液中1 h溶出约9%；37 ℃，pH=7.8人工肠液中1 h溶出91％。
以上对本发明的一个实施例进行了详细的说明，但所述的内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所做的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。