本实用新型涉及制剂
技术领域：
，特别涉及一种复合维生素片胶囊。
背景技术：
：维生素是一类在日常饮食中必需的、少量即可满足机体需要的营养物质。尽管维生素分子小、数量甚微，但对机体至关重要，一般分为脂溶性维生素和水溶性维生素。脂溶性维生素包括维生素A、D、E、K及其衍生物，是维持机体正常生长、发育、代谢和机体生理功能所必需的物质。维生素A又称为视黄醇，只存在动物性食品中，具有维持视觉、生殖、细胞生长发育等生理功能，但过量会引起肝脏毒性作用，视力下降、孕妇产畸形胎儿。维生素E又称为生育酚，具有抗氧化、抗衰老、保护血管、促进生育的作用。维生素D为固醇类衍生物，能够促进钙在骨骼沉积，具抗佝偻病作用。如果缺乏或者摄入过量，就会引起代谢失衡，严重时会产生缺乏症疾病，甚至致人死亡。水溶性维生素包括B族维生素及维生素C等。维生素C又名抗坏血酸，是一种水溶性维生素，化学性质不稳定，在光、热、氧、碱性环下易氧化降解。维生素C具有增强机体免疫力，改善心功能，降血脂，抗血栓，抗癌等药理作用。口服的维生素C通常在口腔黏膜和胃有少量吸收，主要在小肠上方(十二指肠和空肠上部)被吸收。其吸收过程是一个主动运输的过程，吸收能力与载体的数量有关。当摄取量在30-180mg时，吸收率可达70％-90％；然而当摄取量为1500mg时，吸收率降到50％；当摄取量达到6000mg时，吸收率则只有16％。故当临床上需要大剂量服用维生素C时，需要每日给药3-4次，频繁且大剂量的给药会导致患者顺应性差、易出现漏服现象，而且瞬时较大剂量的服用会导致大量维生素C无法被吸收，不但达不到最佳治疗效果，而且还会造成维生素C很大的浪费。B族维生素是水溶性维生素中重要的一类，其中多种是酶的辅基和酶的组成部分。当人体内缺乏B族维生素时，便可导致多种疾病的产生，而人体自身又无法合成这些化合物，必须通过食物链或服用复合维生素制剂给予补充。随着人们对生活品质要求的提高，复合维生素制剂及高档营养品的出现，对食物中或药物中B族维生素的产生了广泛关注。维生素B1(VB1)、维生素B2(VB2)是人们生活中必需的营养要素，是一些具有调节和控制新陈代谢过程作用的生物活性物质。VB1与糖代谢有密切关系，缺乏时会使血、尿和神经组织中丙酮酸含量升高和得脚气病。VB2的生理功能是作为辅酶，参与氧化作用，缺乏时会使皮肤、眼睛与神经系统损伤。维生素B3(烟酸)过量会引起高血糖、肝脏毒性作用。目前，复合维生素一般将水溶性维生素与脂溶性维生素分开制成维生素制剂，当临床上或者生活中大剂量服用复合维生素片的时候，患者的依从性较差，经常出现漏服现象。公开/公告号为CN105267236A公开了一种复合维生素软胶囊，其将维生素A、维生素D3、维生素E、维生素B1、维生素B2、维生素B6、烟酸、泛酸、叶酸、维生素C、锌、硒和铁按一定比例混合制成软胶囊，但本研究表明将各种维生素混在一起将降低某些维生素的稳定性。如何研制一种稳定的复合维生素片一直备受人们关注。技术实现要素：有鉴于此，本实用新型提供了一种复合维生素片胶囊。该复合维生素片胶囊可有效维持各种维生素的稳定性。为了实现上述实用新型目的，本实用新型提供以下技术方案：本实用新型提供了一种复合维生素片胶囊，包括胶囊和胶囊内的复合维生素片，胶囊包括胶囊体1和胶囊帽2，胶囊内的复合维生素片包括B族维生素片3、维生素C片4和微量维生素片5，B族维生素片3、维生素C片4和微量维生素片5随机排列。作为优选，复合维生素片为包衣复合维生素片。作为优选，复合维生素片的形状为圆柱体、球体或多面立体结构。作为优选，复合维生素片胶囊内的空隙由辅料填充。作为优选，辅料为羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、麦芽糊精、预胶化淀粉、异麦芽酮糖醇、淀粉或糊精。作为优选，B族维生素片为B族维生素缓释片。作为优选，维生素C片为维生素C缓释片。作为优选，胶囊的型号为0至5号中的一种。优选地，胶囊的型号为0至3号中的一种。作为优选，B族维生素缓释片包括B族维生素、缓释骨架材料和润滑剂。作为优选，B族维生素片中B族维生素选自VB1、VB2、VB3、VB5、VB6、VB7、VB12中的一种或几种。作为优选，每180mgB族维生素缓释片中，各组分用量为：VB10～4.8mg，VB20～4.8mg，VB30～40.0mg，VB50～12.0mg，VB60～4.8mg，VB710～45.0mg，VB120～4.8mg。作为优选，维生素C缓释片包括维生素C、缓释骨架材料、抗氧剂、助流剂和润滑剂。作为优选，每180mg维生素C片中，维生素C的用量为1～150mg。优选地，每180mg维生素C片中，维生素C的用量为50～150mg。作为优选，微量维生素片包括微量维生素、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。作为优选，微量维生素选自VB7、VB12、VB9(叶酸)、维生素A、维生素D3、天然维生素E醋酸酯中的一种或几种。作为优选，每180mg微量维生素片中，微量维生素各组分量为：VB70.1～0.9mg，VB120.001～0.0048mg，叶酸0.1～1.0mg，维生素A0.1～1.0mg，维生素D31～10mg，天然维生素E醋酸酯10～40mg。作为优选，B族维生素缓释片中缓释骨架材料选自羟丙甲基纤维素、黄原胶、海藻酸钠、卡波姆、羧甲基纤维素钠、阿卡伯胶、黄原胶或卡拉胶中的一种或几种。作为优选，B族维生素缓释片中缓释骨架材料的质量百分含量为30％～60％。作为优选，羟丙甲基纤维素为K100LV、K4M、K15M或K100M。优选地，B族维生素缓释片中缓释骨架材料的质量百分含量为40％～50％。优选地，B族维生素缓释片中缓释骨架材料为羟丙甲基纤维素K4M和羧甲基纤维素钠，羟丙甲基纤维素K4M与羧甲基纤维素钠的质量比为(1:1)～(10:1)。更优选地，羟丙甲基纤维素K4M与羧甲基纤维素钠的质量比为(4.3：1)～(9.5：1)。优选地，B族维生素缓释片中缓释骨架材料为羟丙甲基纤维素K4M和卡波姆，羟丙甲基纤维素K4M与卡波姆的质量比为(1:1)～(10:1)。更优选地，羟丙甲基纤维素K4M与卡波姆的质量比为(4.3：1)～(9.5：1)。润滑剂选自硬脂酸镁、聚乙二醇或滑石粉中的一种或几种，B族维生素缓释片中润滑剂的质量百分含量为0.001％～1％。作为优选，维生素C缓释片中缓释骨架材料选自羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、卡波姆、羧甲基纤维素钠、卡拉胶、黄原胶或阿拉伯胶中的一种或几种。优选地，维生素C缓释片中缓释骨架材料的质量百分含量为30％～60％。更优选地，维生素C缓释片中缓释骨架材料的质量百分含量为30％～50％。作为优选，羟丙甲基纤维素为K100LV、K4M、K15M或K100M。优选地，羟丙甲基纤维素为羟丙甲基纤维素K100M和羧甲基纤维素钠，或者为羟丙甲基纤维素K100M和卡波姆。作为优选，抗氧剂选自硫脲、硫代苏糖醇、亚硫酸钠、硫酸氢钠、柠檬酸、酒石酸、苹果酸或硼酸中的一种或几种。作为优选，维生素C缓释片中抗氧剂的质量百分含量为0.1％～2％，优选0.5％～1.5％。作为优选，助流剂为胶态二氧化硅和/或二氧化硅。作为优选，维生素C缓释片中助流剂的质量百分含量为0.1％～2％，优选0.1％～1％。作为优选，润滑剂选自硬脂酸镁、聚乙二醇或滑石粉中的一种或几种。作为优选，维生素C缓释片中润滑剂的质量百分含量为0.1％～2％。优选地，维生素C缓释片中润滑剂的质量百分含量为0.1％～1％。作为优选，微量维生素片中填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇、磷酸钙或者硫酸钙中的一种或几种。优选地，填充剂为乳糖和微晶纤维素。作为优选，微量维生素片中填充剂的质量百分含量为10％～60％。优选地，微量维生素片中填充剂的质量百分含量为20％～50％。崩解剂为干淀粉、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或低取代羟丙甲基纤维素中的一种或几种。优选地，崩解剂为羧甲淀粉钠。作为优选，微量维生素片中崩解剂的质量百分含量为1％～20％。优选地，微量维生素片中崩解剂的质量百分含量为1％～15％。作为优选，助流剂为微粉硅胶和/或SiO2。作为优选，微量维生素片中助流剂的质量百分含量为0.001％～1％。作为优选，微量维生素片中润滑剂选自硬脂酸镁、聚乙二醇或滑石粉中的一种或几种。作为优选，微量维生素片中润滑剂的质量百分含量为0.001％～1％。在本实用新型提供的实施例中，B族维生素缓释片、维生素C缓释片和微量维生素片3个片剂均通过粉末直压和薄膜包衣的制剂方法制备。制备的具体工艺：将各原辅料过60～100目筛网后混合均匀，备用；然后加入处方量的润滑剂，混合均匀，压片；最后缓释片外层包防潮保护衣。作为优选，B族维生素缓释片还包括包衣材料；维生素C缓释片还包括包衣材料；微量维生素片还包括包衣材料。包衣粉：羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、胭脂红铝色淀、日落黄铝色淀、滑石粉、聚多糖、三乙酸甘油酯和柠檬黄铝色淀等不同种组合；B族维生素缓释片包黄色薄膜衣。本实用新型提供了一种复合维生素片胶囊。该复合维生素片包括胶囊和胶囊内的复合维生素片，胶囊包括胶囊体1和胶囊帽2，胶囊内的复合维生素片包括B族维生素片3、维生素C片4和微量维生素片5，B族维生素片3、维生素C片4和微量维生素片5随机排列。本实用新型至少具有如下优势之一：1、本实用新型分别制备B族维生素片、维生素C片和微量维生素片，然后填充胶囊，可有效提高各维生素的稳定性；2、本实用新型制备的维生素片胶囊服用方便，顺应性好；3、本实用新型制备的维生素缓释片胶囊缓释效果良好；4、本实用新型将复合维生素片胶囊内的空隙用辅料填充后，可起到固定胶囊内片剂的目的，减少片剂之间的磨损，避免片剂之间由于碰撞导致的破裂；5、本实用新型制备的维生素片制备工艺方便快捷，载药量高；片剂填充胶囊设计，小巧新颖，便于携带，利于工业化生产。附图说明图1示实施例1中B族维生素缓释片释放曲线；图2示实施例2中B族维生素缓释片释放曲线；图3示对比例1中B族维生素缓释片释放曲线；图4示对比例1中B族维生素缓释片中VB9稳定性；图5示对比例1中B族维生素缓释片中其他VB的稳定性；图6示实施例3中维生素C缓释片释放曲线；图7示实施例3中维生素C缓释片加速实验样品释放曲线；图8示实施例4中维生素C缓释片释放曲线；图9示实施例5中微量维生素片中VB9稳定性；图10示复合维生素片胶囊的外观形态结构图；其中，1示胶囊体，2示胶囊帽，3示B族维生素片，4示维生素C片，5示微量维生素片。具体实施方式本实用新型公开了一种复合维生素片胶囊，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本实用新型。本实用新型的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
实用新型内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本实用新型技术。术语解释：如本文所用，术语“复合维生素缓释骨架片”、“复合维生素缓释凝胶骨架片”、“复合维生素缓释片”可互换使用，是利用复合维生素和凝胶骨架混合压片成为凝胶骨架制剂，遇到水形成一定的凝胶形态，控制药物释放的机理形成的一种缓控释制剂。如本文所用，术语“VB”是指第B族复合维生素。如本文所用，术语“VC”是指维生素C。如本文所用，术语“VADE”是指复合维生素A、复合维生素D、复合维生素E。各B族维生素简写如下：硝酸硫胺素：VB1盐酸吡哆醇：VB6核黄素：VB2生物素：VB7烟酰胺：VB3叶酸：VB9泛酸钙：VB5钴胺素：VB12在以下实施例中，维生素A为维生素A粉(325000IU)，维生素D3为维生素D3粉(100000IU/g，2.5‰)，天然维生素E醋酸酯为天然维生素E醋酸酯粉(50％)。本实用新型提供的复合维生素缓释片胶囊中所用原料或辅料均可由市场购得。下面结合实施例，进一步阐述本实用新型：实施例1B族维生素缓释片的制备(1)B族维生素缓释片的配方如下：表1B族维生素缓释片的配方(2)制备方法：将各原辅料混合均匀，备用。最后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片。具体为：先将VB1、VB2、VB5、VB6和VB12手动混合均匀(物料①)；将物料①和VB3、VB7混合均匀(物料②)；物料②与HPMC(K4MSR/K15MSR)、CMCNa用三维混合机混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合。压片参数：直径6mm,片重175-185mg(3)释放度测定方法：色谱条件：色谱柱为AgilentZORBAXPlusC18色谱柱2.1×100mm,3.5μm)；柱温：25℃；流动相为10mM甲酸铵-乙腈；流速：0.20mL/min；进样量：1μL；质谱条件：干燥气温度和流速为300℃和8L/min；鞘气温度和流速为350℃和8L/min；雾化气压力为35psi；毛细管电压为3500V；喷嘴电压为500V；△EMV为200eV；检测离子如下表所示：表2B族维生素缓释片的检测结果VBm/zT(min)VB1265.1>1221.18VB2377.1>2433.71VB3123.1>80.11.4VB5220.1>901.8VB6170.1>1521.34VB7245.1>2274.70VB12678.3>147/释放度测定装置：中国药典桨法；溶出条件：介质为1000mL去离子水，转速100rpm，温度37℃；取样测定：在0.5、1、2、4、6、8、10和12h取样5mL，并补液5mL，稀释10倍作为溶出样品，用LC-MS/MS测定。释放度结果如图1。结果表明，各个B族维生素都呈现一个较好的缓释效果。选择实施例1的处方，进行释放度检测后，按照其平均释放度(见表2)，应用零级释放、一级释放、Higuchi方程、Ritger-Peppas方程和Hixson-Crowell方程分别进行拟合，确定拟合方程，并计算各模型拟合方程的相关系数R值，确定缓释片体外释放的最佳拟合模型，根据拟合结果对释药机制进行初步研究和分析。结果表明：B族维生素缓释片有显著的缓释效果，其中复合VB缓释片中，VB2呈零级释放，VB1、VB3、VB5和VB6呈一级释放，VB7呈Higchi释放。(4)维生素B缓释片加速稳定性实验将维生素B缓释片在温度为40℃，湿度为75％的稳定性实验箱中进行加速稳定性实验考察，不同加速时间条件下，维生素B缓释片释放曲线的相似性f2值皆大于50，含量无明显差异。本实用新型中的维生素B缓释片稳定性良好。实施例2B族维生素缓释片的制备(1)B族维生素缓释片的配方如下：表3B族维生素缓释片的配方(2)制备方法：将各原辅料混合均匀，备用。最后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片。具体为：先将VB1、VB2、VB5和VB6手动混合均匀(物料①)；将物料①和VB3混合均匀(物料②)；物料②与HPMC(K4MSR/K15MSR)、CMCNa用三维混合机混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合。压片参数：直径6mm，片重175-185mg。(3)释放度测定方法同实施例1，释放度结果如图2。(4)维生素B缓释片加速稳定性实验将维生素B缓释片在温度为40℃，湿度为75％的稳定性实验箱中进行加速稳定性实验考察，不同加速时间条件下，维生素B缓释片释放曲线的相似性f2值皆大于50，含量无明显差异。本实用新型中的维生素B缓释片稳定性良好。对比例1B族维生素缓释片(1)B族维生素缓释片的配方如下：表4B族维生素缓释片的配方(2)制备方法：将各原辅料混合均匀，备用。最后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片。具体为：先将VB1、VB2、VB5、VB6、VB9和VB12手动混合均匀(物料①)；将物料①和VB3、VB7混合均匀(物料②)；物料②与HPMC(K4MSR/K15MSR)、CMCNa用三维混合机混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合。压片参数：直径6mm,片重175-185mg。(3)B族维生素释放度方法学：LC-MS/MS，同实施例1。具体实验结果见图3。(4)稳定性检测检测方法：VB缓释片中各个VB分别配制一定浓度的溶液分别混合在一起(混合液中VB1，2.40ng/mL；VB2，2.40ng/mL；VB3，20.00ng/mL；VB5，6.00ng/mL；VB6，2.40ng/mL；VB7，45.00ng/mL；VB9，0.40ng/mL；VB12，3.20ng/mL)，在37℃的条件下考察不同维生素组合之间的稳定性。结果见图4、5。试验结果：维生素缓释片的组合方案中的稳定性研究中，VB缓释片中各个VB分别配制一定浓度的溶液分别混合在一起，在37℃的条件下考察不同维生素组合之间的稳定性。其中，以VB9为例，VB缓释片中各VB和辅料对VB9稳定性都有影响，其他B族维生素之间稳定性良好；VB9对其他成分几乎没有影响。因此，在本实用新型中需要将VB9与其它B族维生素分开制备片剂，以便提高VB9的稳定性。实施例3维生素C缓释片处方(1)维生素C缓释片的配方如下：表5维生素C缓释片的配方成分每片用量/mg百分比/％VC(60目)100.055.6HPMC(K100M)40.222.3壳聚糖(CS)18.010.0卡波姆18.010.0柠檬酸2.01.1微粉硅胶0.90.5硬脂酸镁0.90.5片重180/(2)制备方法：处方工艺为粉末直压。具体为：处方中HPMC(K100M)、壳聚糖、卡波姆、柠檬酸均过100目筛后使用。称取处方量的VC、CS、卡波姆、微粉硅胶于研钵中研磨混合5min，混合后再加入HPMC和柠檬酸研磨5min，最后加入硬脂酸镁研磨2min后在转速12.0rpm，压力“3”的条件下进行压片。(3)HPLC法测定维生素C释放度：色谱仪：Agilent1260；色谱柱：DiamonsilC18(2)5u250×4.6mm；流动相：0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲液(磷酸调pH3.0)：甲醇＝95：5；流速：1mL/min；柱温：25℃；进样量：20μL；检测波长：245nm；释放度测定装置：中国药典2015年版第四部0931第二法(桨法)；溶出条件：溶出介质为1000mL水，转速100rpm，温度37℃；取样点：在0.5、1、2、4、6、8、10和12h取样5mL，并同温同体积补液，样品溶液过0.45μm微孔滤膜，滤液用HPLC进行测定。释放度结果如图6。(4)维生素C缓释片加速稳定性实验将维生素C缓释片在温度为40℃，湿度为75％的稳定性实验箱中进行加速稳定性实验考察，不同加速时间条件下，维生素C缓释片释放曲线的相似性f2值皆大于50，含量无明显差异。本实用新型中的维生素C缓释片稳定性良好。表6维生素C缓释片加速样品含量测定稳定性结果如图7。实施列4维生素C缓释片的制备(1)维生素C缓释片的配方如下：表7维生素C缓释片的配方成分每片用量(mg)百分比(％)VC(60目)100.055.6HPMC(K100M)39.321.8壳聚糖36.020.0柠檬酸2.01.1硬脂酸镁1.81.0微粉硅胶0.90.5片重180/(2)制备方法：处方工艺同实施例3。(3)HPLC法测定维生素C释放度：同实施列3。释放度结果如图8。(4)维生素C缓释片加速稳定性实验将维生素C缓释片在温度为40℃，湿度为75％的稳定性实验箱中进行加速稳定性实验考察，不同加速时间条件下，维生素C缓释片释放曲线的相似性f2值皆大于50，含量无明显差异。本实用新型中的维生素C缓释片稳定性良好。表8维生素C缓释片加速样品含量测定加速时间含量/mg未加速96.0加速1个月94.4加速2个月95.9加速3个月98.5加速6个月95.4实施例5微量维生素缓释片的制备(1)微量维生素缓释片的配方如下：表9微量维生素缓释片的配方原辅料名称含量(mg)/片百分比/％维生素A粉(325000IU)4.62.56叶酸(VB9)0.40.22天然维生素E醋酸酯粉(50％)32.017.78维生素D3粉(100000IU/g)(2.5‰)5.22.89维生素B12(0.1％)3.21.78生物素(2％)2.251.25羧甲淀粉钠9.05.00乳糖(直压型)30.617.00二氧化硅1.81.00硬脂酸镁1.81.00微晶纤维素(直压型，MCC)83.7546.53包衣粉5.43.00总量180100(2)制备方法：原辅料前处理：原辅料过60目筛；混合均匀：将各原辅料过60目筛，混合均匀，备用。最后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片。混合：维生素A粉、维生素D粉、维生素E粉、VB7、VB9和VB12预混；加入其他辅料；加入硬脂酸镁混合。压片参数：直径6mm，片重175-185mg。(3)稳定性检测稳定性检测方法同实施例3。VB9稳定性结果见图9。试验结果显示，微量维生素片中，VB9成分相对稳定，所以VB9适合加入微量维生素片中。实施例6复合维生素缓释片胶囊的制备将实施例1制得的B族维生素缓释片、实施例3制得的维生素C缓释片和实施例5制得的微量维生素缓释片按图10填充入胶囊壳中，得到复合维生素缓释片胶囊。实施例7复合维生素缓释片胶囊的制备将实施例2制得的B族维生素缓释片、实施例4制得的维生素C缓释片和实施例5制得的微量维生素缓释片按图10填充入胶囊壳中，得到复合维生素缓释片胶囊。以上所述仅是本实用新型的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本实用新型原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本实用新型的保护范围。当前第1页1 2 3