用于眼科手术的外科手术方法中的粘弹性制剂与流程

本发明涉及在治疗人或动物体的方法中使用的粘弹性制剂和包含它的随时可用的单剂量容器。

本发明特别涉及有关眼科手术的外科手术(surgical)方法，其在外科手术期间需要角膜的恒定保护和水合以防止其被意外损伤。

背景技术：

根据传统的外科手术技术，角膜的保护和水合仅通过在外科手术期间定期和反复地用生理盐水溶液冲洗它来广泛保证。

然后，r.m.kershner的“6tipstoclearcornea”,cataractsurgery,1999年4月的论文建议，使用包含羟丙基甲基纤维素(下文称作hpmc)的粘弹性制剂，这也保证了外科医生视野的光学放大的有益性。粘膜制剂在角膜上的应用事实上导致角膜自身形成保护层，以及保证水合作用，也充当放大镜。

同样的理念随后在由moorfieldspharmaceuticalsoflondon,unitedkingdom和专利申请wo2012/117115制造和销售的商业产品hpmcinbalancedsaltsolution以及相当于后一专利申请的商业产品、由croma-pharmagmbhofleobendorf,austria销售的cornea中被采用。

考虑到必须由它们制成，这种粘弹性制剂应符合关于ph值和摩尔渗透压浓度(以便达到生理学安全性)以及透射率和粘度物理参数的一些规格。

然而，这种现有技术存在几个缺点。

特别地，申请人能够验证，即使从相同批次中根据现有技术制备的粘弹性制剂的不同样品也可具有明显不同的特性，特别是在某些情况下，制剂的特性在使用时显示总的下降，使得该特定样品不适合于计划使用。这种下降特别地影响ph值、透射率、摩尔渗透压浓度和动态粘度值。

尽管这些问题的出现初看起来似乎无法解释且是随机的，但是随后的精密测试使得申请人能够理解，性能的下降根据用于样品的保存方法的不同而系统性出现。

实际上，应当认为保存这种类型的制剂的保存方法可以在温度方面分为两大类：一方面在受控温度下保存，而另一方面在环境温度下保存。

关于在受控温度下的保存，通常可以在约4℃的温度或约-20℃的温度下进行。

相反，在环境温度下的保存可能在使用中使产品在从生产现场到其使用地点的运输过程中暴露于明显的温度变化。实际上，运输通常在没有任何类型的空调或气候控制的车辆的车厢内进行。这意味着，根据位置的不同，在冬季，产品可能暴露于低或极低的温度(甚至远低于零度)，并且在夏季可能暴露于高或极高的温度(容易高至50℃)。

能够确定的是，在-20℃的受控温度下保存和在环境温度下保存(当产品意外暴露于过低的温度(与-20℃相差无几)或过高(约50℃)时)都可能导致性能下降最大。

其次，根据现有技术制备的粘弹性制剂能够在相对有限的时间内保留在角膜上。这意味着在外科手术较长的情况下，可能需要随后在角膜上施用粘弹性制剂。

另外的缺陷涉及随时可用的单剂量容器，其中本发明涉及的粘弹性制剂的类型目前在市场上销售。实际上，许多外科医生已经向申请人表达了对目前市场上可挤压单剂量容器的实用性方面的一些失望，它们不能以最佳可能的方式施用粘弹性制剂(在应用精度和数量方面)。

技术实现要素：

在本文的上下文中，构成本发明基础的技术目的在于提供在治疗人或动物体的方法中，特别是在眼科手术的外科手术方法中使用的粘弹性制剂，以及包含它的随时可用的单剂量容器，从而克服了上述举出的缺陷。

特别地，本发明的技术目的在于提供在治疗人或动物体的方法中，特别是在眼科手术的外科手术方法中使用的粘弹性制剂，按照所有保存方法，其比所有现有技术制剂更稳定。

本发明的另一个技术目的在于提供在治疗人或动物体的方法中，特别是在眼科手术的外科手术方法中使用的粘弹性制剂，其可以比现有技术的制剂在角膜上保留更长时间。

本发明的另一个技术目的在于提供在治疗人或动物体的方法中，特别是在眼科手术的外科手术方法中使用的粘弹性制剂，其可以在外科手术后方便且快速地被除去。

最后但并非最不重要的是，本发明的技术目的在于提供随时可用的单剂量容器，其包含本发明的粘弹性制剂，并允许其改进其应用(无论是在定位精度方面还是在数量方面)，其优于现有技术容器。

技术目的和指定目标基本上通过在治疗人或动物体的方法中、特别是在眼科手术的外科手术方法中使用的粘弹性制剂以及通过包含它的随时可用的单剂量容器来实现，如所附权利要求中所述。

附图说明

本发明的其它特征和优点在如下情形中更为显而易见：在治疗人或动物体的方法中，特别是在眼科手术的外科手术方法中使用的粘弹性制剂的优选的非限制性实施方案的具体描述中，以及包含其在附图1中所示例的随时可用的单剂量容器。

发明详述

应当注意，本发明的上下文包括在治疗人或动物体的方法中使用的粘弹性制剂，粘弹性制剂在治疗人或动物体的方法中的用途，粘弹性制剂在用于制备制剂中的用途，该制剂由此预期在治疗人或动物体内的方法中使用。

关于粘弹性制剂，与wo2012/117115中所述的类似，甚至本发明的制剂(如上所述)预期在治疗人或动物体的方法中，特别是在眼科手术的外科手术方法中使用。此外，与现有技术的制剂类似，甚至本发明的制剂也包含基于水的磷酸盐缓冲剂和至少一种用于增加粘度的聚合物，所述聚合物选自羟丙基甲基纤维素hpmc、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、透明质酸、藻酸钠(sodiumalginate)、羟丙基-瓜尔胶(guar)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸、含聚氧乙烯-聚氧丙烯的共聚物和聚乙二醇。

然而，根据本发明，用于增加粘度的聚合物以0.2％-20％的量存在。此外，还根据本发明，除了用于提高粘度的上述聚合物之外，粘弹性制剂还包含至少另外两种主要成分，即用量为0.01％-1％的黄原胶和用量为0.005％-0.5％的角叉菜胶。

此外，在本发明的一个优选的实施方案中，粘弹性制剂包含作为重量/体积百分比的如下成分：至少一种用于增加粘度的聚合物，其用量为1％-5％；黄原胶，其用量为0.05％-1％；和角叉菜胶，其用量为0.025％-0.5％。

此外，在用于增加粘度的各种可能的聚合物中，非常优选的是羟丙基甲基纤维素hpmc，其在优选的实施方案中因此被用作唯一的聚合物或作为主要聚合物。

关于磷酸盐缓冲液，根据要求的不同，许多不同的配方是可能的。因此，在每种情况下，专家都可以使用最适合于此目的配方。然而，在优选的实施方案中，磷酸盐缓冲液是基于水的，并且至少包含氯化钠、无水磷酸氢二钠和磷酸二氢钠一水合物(monohydratemonobasicsodiumphosphate)。

特别地，作为重量/体积百分比，其有利地包括至少如下成分：

-氯化钠，其用量为0.4％-1.6％；

-无水磷酸氢二钠，其用量为0.07％-0.3％；和

-磷酸二氢钠一水合物，其用量为0.01％-0.05％。

在优选的实施方案中，磷酸盐缓冲液的三种主要成分和各种成分中的每一种的量以下述方式选择：使得在25℃的温度下，粘弹性制剂具有7.1-7.5的ph，和/或260-319mosm/kg的摩尔渗透压浓度和/或在600nm处的透射率大于或等于90％的去离子水h2o的透射率，和/或3200-5000mpa·s的振荡动态粘度(在如下所示的条件下测量)。关于摩尔渗透压浓度的要求，应当注意的是，按照已知的方式，能够通过简单地改变磷酸盐缓冲液中使用的氯化钠的量来调节该值，而不能对感兴趣的制剂的其它属性产生任何显著的影响。

特别地，当预期的用途是在眼科手术方法中时，至少在5℃-40℃的温度范围内，粘弹性制剂是具有假塑性行为的凝胶形式。

最终，应当注意，如果必要，所公开的粘弹性制剂还可以包含其它成分，甚至药物。

关于本发明的粘弹性制剂的优选用途，如上所示，所提供的是粘弹性制剂在眼科手术的外科手术方法期间水合和保护角膜的用途。为此目的，将预定量的粘弹性制剂(通常不超过2ml)施加在角膜的表面上，并且在极短的时间内其自身基本上分布在角膜的整个暴露表面上，形成薄的保护层。

一旦它覆盖了角膜，类似于相应的现有技术的制剂，所公开的粘弹性制剂也保证了外科医生通过角膜可观察到的视野的光学放大效应(按照这种方式，外科医生更易于观察到眼睛的内部结构)。

在手术结束时，可以通过简单地用至少20ml的bss以连续流的方式来简单地清洗角膜表面(有利地使用具有角膜冲洗套管的注射器)，可以方便和快速地去除制剂。

以下是对由croma-pharmagmbhofleobendorf,austria销售的粘弹性制剂cornea的样品以及来自本发明的三个不同生产批次的具有如下配方的粘弹性制剂的样品进行的对比试验的一些实验结果：

测试的目的在于测量在给定温度下每份样品在保存预定时间之前和之后在25℃下的ph、透射率和振荡动态粘度。

得到的结果突出显示在附图2-4中，参考以下情况，其分别涉及ph、透射率和振荡动态粘度(也在附图中用从a到e的相应大写字母标记)：

-a：开始保存期前取的测量值；

-b：在+20℃±5℃下保存14天后取的测量值；

-c：在+40℃±2℃下保存15天后取得的测量值；

-d：在+50℃±2℃下保存3天后取得的测量值；和

-e：在-20℃±5℃下保存3天后取得的测量值。

使用antonpaarphysica301流变仪取得振荡动态粘度测量值，并且对于所有分析物，使用平板-锥形配置，其带有cp60-1/ti/s钛测量头(锥直径60mm，1°顶角，0.025mm间隙)。采用“应力扫描”模式取得测量值，其具有以下参数：温度＝20-25℃(使用peltier池控制，其代码为p-ptd-200+h-ptd-200)；恒定振荡频率＝1hz；转矩范围：0.1-1000μnm(对数变化)；测量点数＝20(测量时间为5-10分钟)。

然后将动态粘度计算为由仪器为二十个测量点提供的以[mpa·s]表示的实际粘度值的平均值。

关于根据本发明制备的三批制剂，所用的生产方法包括使用需要下表所述的精确步骤顺序的逐步方法增溶成分，其指示了时间/温度条件和与搅拌速度相关的那些条件。

在附图中，对于每种情况，左侧栏(白色)涉及对比制剂，而右侧栏(阴影灰色)涉及对本发明制剂的三份样品取得的测量值的平均值，所述本发明制剂的三份样品取自三个单独的生产批次。对于每组数据，分别突出显示了表示关于本发明制剂的标准测量误差和关于对比制剂的标准偏差的条。

正如从图2-图4所示的示意图中可以观察到的，经证实根据本发明制备的制剂的行为优于商业对比制剂的行为。

特别地，尽管本发明的所有粘弹性制剂都具有基本上恒定的ph值而与保存条件无关，但对比制剂在条件d和e中保存后的ph值显著下降。此外，该对比制剂显示出，对于在眼科手术方法中使用而言，即使在开始时，ph也显著地降低且不完全令人满意，因为它也低于泪膜生理ph波动范围(在文献中被视为在7.14-7.82)。相反，根据本发明制备的所有批次均显示出始终处于相当于泪膜的生理值的范围内的ph值。

转到透射率，尽管根据本发明制备的制剂的值略低于使用商品对比制剂获得的最大值，但是它们仍然比足够用作角膜保护剂的制剂更为良好，而尤其是它们在所有保存方法之后都保持恒定，这不同于显示在实例e中显著下降的对比制剂。

最终，关于振荡动态粘度，根据本发明制备的制剂不仅在所有保存方法后显示出稳定的行为，而且具有显著高于商品对比制剂的值，此外，其表现出在实例d中粘度显著下降并且在实例e中显著增加。在极端条件下保存的后面的实例d、e的两者中，对于对比制剂所测量的粘度变化过大，且表明制剂的结构已经改变。

转到本发明的单剂量容器，在图1中，将其标记为1，而将其中包含的粘弹性制剂标记为2。

有利地，单剂量容器是随时可用的并且包含至少2ml无菌粘弹性制剂。

根据图1所示例的第一个实施方案，容器1具有可挤压型，并且配备有封闭盖3(其可以如图1所示通过断裂最终分开，或者可以拿走并放回在其它实施方案中)。一旦盖3已经被移除，则容器1的主体4可以简单地用手指挤压以使粘弹性制剂出现。该结果可以通过使用例如purellrp270g(聚丙烯，无规共聚物)这样的材料来制造容器1得到。

有利地，容器1具有大于其中包含的粘弹性制剂的体积的内部体积，以便于一旦打开即可有利地处置(对于2ml粘弹性制剂，约3ml的体积被视为最佳)。

在可替代实施方案中，单剂量容器还可以由填充和封盖的注射器构成，具有或不具有另外的管或套管，其可以在移除盖后安装在注射器主体的喷嘴上。

然而，有利地，在其一端上，单剂量容器1包含长形供应部分5，封闭盖3被施加到其上，并且具有横向至沿着其延伸的管线上的较小的尺寸。在图1所示实例中，其由容器1的管状部分构成，而在注射器的情况中，其可以由注射器喷嘴或套管构成(如果存在的话)。按照这种方式，在应用中，长形部分的自由端可以便利地靠近角膜以施加粘弹性制剂。优选地，长形部分延伸至少1cm。

本发明带来了重要的优点。

实际上，首先，能够提供一种粘弹性制剂，其在治疗人或动物体的方法中使用，关于保存温度的变化，该制剂远比现有技术制剂更稳定。

其次，进行的初步实际测试显然表明，本发明的粘弹性制剂可以保证其在角膜上保留的时间长于现有技术制剂的保留时间，使得它将总能进行完整的外科手术而无需后续施用制剂。

然而，同时，根据本发明制备的制剂在外科手术后可以便利地和快速地被除去。

反过来，甚至是本发明的随时可用的单剂量容器，当其配备有长形部件时，与现有技术的容器相比，允许在角膜上改善地施用制剂。

最终，应当注意，本发明相对容易生产，且甚至与实施本发明相关的成本也不是非常高。

上述本发明可以以多种方式进行变型和修改，而不脱离本发明构思的范围。

本发明的所有详细内容可以被其它技术上使用的等同的要素和材料取代，并且各种部件的形状和尺寸可以根据要求而改变。