本发明涉及用于增强皮肤屏障的口服施用的组合物。
背景技术：
表皮是生物体与外部环境之间的第一个界面。更具体地说，角质化包膜(ce：角质层)是代表皮肤的第一防御的专门结构。该第一皮肤屏障的获得对应于表皮角质细胞的终末分化过程。该过程导致形成表层，该表层来自于死亡且扁平的角质细胞的聚集，其中，在丧失功能性核之后，死亡且扁平的角质细胞的胞液被不溶性蛋白和脂质的基质的聚集体所替代。
因此，皮肤形成针对外部侵略，尤其是化学或机械外部侵略的屏障，从而在一定水平上发挥针对环境因素(气候、紫外线等)的一定数量的防御反应。该性质被称为屏障功能。
皮肤屏障在存在外部侵略或内在侵略时可能发生改变，外部侵略有刺激物类型(洗涤剂、酸、碱、氧化剂、还原剂、浓缩溶剂、有毒气体或烟雾)，机械压力(摩擦，冲击，磨损，表面脱落，灰尘、颗粒的投射，剃须或脱毛)，热或气候的不平衡(寒冷、干旱、辐射)，异源生物质(不良微生物、过敏原)；内在侵略有心理压力类型。
皮肤屏障的这种改变可尤其导致皮肤不适、敏感现象并且尤其是不愉快的现象。个体随后可能感觉到皮肤不适的感觉，其可表现为自身刺痛、紧绷、发热或瘙痒的形式。
这些皮肤不适的感觉在生物体的最暴露区域，尤其是手、足和脸中更为频繁。
它们可尤其发生在经受某些日常卫生行为的区域或经受频繁重复行为的区域，诸如剃须、脱毛、由化妆品或家用品进行的清创，粘合剂(绷带、贴片)的施用，或者在运动、职业行为或只是与生活方式相关的行为、以及衣物、工具或设备的使用产生的局部摩擦。它们可通过生理压力而被放大。
这些不适的感觉在皮肤干燥的情况下也会出现。
因此，实质上需要这样的组合物：该组合物能够预防皮肤的屏障功能疾病和/或增强皮肤的屏障功能，尤其是预防和/或降低皮肤不适、刺痛、紧绷、发热或瘙痒的感觉；或者，该组合物能够增强皮肤的含水状态。
皮肤的屏障功能还可诸如表皮的表面处理的美容处理后发生改变，其中表皮的表面处理例如通过施加包括乙醇酸或乳酸的化学剥离剂，皮肤磨削术或激光磨削术来进行。在这些情况下，实质上需要加速防护性表面屏障的重建，以为新皮肤提供更好更快的防护。
兜甲蛋白占ce质量的大部分，并且其余的蛋白包括外皮蛋白、小富含脯氨酸的蛋白(sprr)以及晚期角质化包膜蛋白(lce)。对临床前模型的基因敲除研究表明子宫内表皮中兜甲蛋白的实验性总缺失通过sprr2d和sprr2h的表皮过度表达而抵消，并且从而能够在短的适应期后在子宫内保持可行的皮肤屏障功能。该结果提示sprr能够提供作为保持皮肤屏障功能的补偿性替代的基本功能(huebneretal.,devcell.2012december11；23(6):1238-1246)。
更具体地，针对sprr家族几乎没有进行研究，但是最近证实且表征了其在表皮中是形成皮肤防护性屏障功能、其机械性能的质量以及针对大范围的内源刺激和外源刺激的表面防护的关键因素(cabraletal.,j.biol.chem.2001,276:19231-19237)。更具体地，2型sprr表达在颗粒层中(katouetal.,brjdermatol.,2003；148:898-905)。
sprr表达的调节受控于遍在因子nrf2，该遍在因子nrf2是抗氧化响应的关键转录调节因子。在尤其是uv或外源性物质相关的压力以及导致在皮肤中产生不期望的自由基(ros)的压力之后，作为补偿，nrf2激活细胞保护抗氧化基因，其中有sprr。sprr也可在角质层中被诱导，作为对uv以外的压力，尤其是在愈合的条件下的响应(huebneretal.,devcell.2012december11；23(6):1238–1246)。
此外，鉴于它们的半胱氨酸的特定含量，似乎角质化包膜的sprr通过在角质层中聚合而提供在皮肤表面上活性氧(ros)的化学中和的直接功能(vermeijetal.,jinvestdermatol.2011131(7):1435-41)。已知的是，自20世纪50年代，ros被认为是保持皮肤老化进程的关键因素，应理解的关键在于激活这些皮肤防护剂的天然产生，以抵消在日常基础上的诸如与愈合过程或过度暴露于太阳相关的急性自由基压力的影响，以及诸如与污染物、异源生物相关以及与内源代谢相关具有较少噪声的那些压力的影响，从而限制它们对皮肤的不利影响的有害活性和/或持续时间。
因此，看来，在皮肤暴露至压力之前，促进sprr的表达以产生该sprr是令人感兴趣的。令人惊奇的是，本发明人已经表明施用番茄红素和锰这一特定组合能够以协同的方式增加sprr，且尤其增加sprr2d的角质细胞表达。sprr的角质细胞表达的增加，能够增强皮肤屏障功能。
技术实现要素：
因此，本发明涉及番茄红素和锰的组合作为药剂通过口服途径在预防皮肤的屏障功能下降和/或增强皮肤的屏障功能中的美容应用。
在本文中，“预防皮肤的屏障功能下降”是指防止所述屏障功能低于其有效的天然水平并且导致出现一种或多种皮肤不适的临床表现的任何改变。
在本文中，“增强皮肤的屏障功能”是指改善皮肤的屏障功能。
本发明还涉及番茄红素和锰的组合作为药剂通过口服途径在增强皮肤针对外部侵略的防护中的美容应用。
根据本发明的组合可尤其用于预防和/或缓解皮肤的皮肤不适，尤其是由化学源、环境源、机械源的外源性压力和/或内源性压力所引起的皮肤的皮肤不适。
根据本发明的组合可更尤其用于针对外部侵略的皮肤做准备。
“环境压力”具体是指急性自由基压力，诸如与过度暴露于太阳相关的那些(uv)，以及与较少噪声相关的那些压力，诸如与污染物或异源生物质相关的那些。
皮肤不适可具体表征为紧绷、刺痛、发热和/或瘙痒。
根据一种实施方式，根据本发明的组合可用于具有选自以下皮肤的个体：脆弱皮肤、变弱的皮肤和/或受侵略的皮肤。
根据本发明的组合还可用于改善皮肤的含水状态。
根据一种实施方式，根据本发明的组合可用于皮肤干燥的个体。
根据另一实施方式，根据本发明的组合可用于具有尤其经受或可能经受外部侵略的健康皮肤。
更具体地，根据本发明的组合能够针对摩擦，更尤其针对形成的水泡的情况保护皮肤。
根据本发明的实施方式，番茄红素和锰的组合以协同的方式作用于sprr的表达，尤其作用于sprr2d的表达。
“以协同的方式”是指多个特征的组合的功能性相互作用所产生的组合技术效果超过了它们单独产生的技术效果的总和。在本发明的情况下，番茄红素和锰的组合能够以超过番茄红素和锰单独允许增加的总和的比例增加sprr(尤其是sprr2d)的表达。
根据本发明的实施方式，所述组合包括作为仅有的活性化合物的番茄红素和锰。
根据具体实施方式，根据本发明的组合适用于针对在期间皮肤屏障功能被改变的美容处理条件的皮肤做准备，美容处理条件诸如利用乙醇酸或乳酸的化学剥离剂、皮肤磨削术或激光磨削术对表皮进行的表面处理。
根据本发明的组合还可用作日光制剂，以便于用于针对暴露于太阳的皮肤做准备。
番茄红素是发现于成熟果实，尤其是番茄中的天然色素。其属于类胡罗卜素家族，并且其结构接近于β-胡萝卜素的结构。
番茄红素在果实成熟中的作用是已知的。番茄红素用在具有晒黑活性的组合物中，以利用其在黑色素合成中的作用(wo97/47278)；番茄红素用在治疗头皮和/或痤疮的组合物，以利用其对5α-还原酶的活性(jp-2940964)；番茄红素用作抗自由基剂(jp-a-8-283136)；或者番茄红素用在以预防和/或治疗的方式治疗老化的皮肤迹象的组合物中(ep1090628)。
根据本发明所使用的番茄红素可为天然来源的或合成来源的。
天然来源是指由天然元素诸如植物提取物，尤其是番茄或伞菌(尤其是三孢布拉氏霉菌blakesleatrispora)来得到的纯态形式或溶液(无论其在所述溶液中的浓度如何)形式的番茄红素。
合成来源是指通过化学合成得到的纯态形式或溶液(无论其在所述溶液中的浓度如何)形式的番茄红素。
当番茄红素为天然源时，其可由得自于在活的生物体体内产生的或得自于体外培养物。体内产生，尤其是对于植物，是指任何常规类型的培养，即，在土壤中，在露天或温室，或者离土培养。体外培养是指本领域技术人员已知的能够从活的生物体或活的生物体的一部分人工得到的产品的技术。优选地，在本发明的上下文中所使用的番茄红素来自于富含番茄红素的番茄提取物。番茄红素还可来自于甜瓜、番石榴或葡萄柚。可使用本领域技术人员已知的任何提取方法来制备根据本发明所使用的番茄红素。番茄红素可为水性悬浮液的形式。为此，可使用冷水分散形式或热水分散形式，诸如由lycored以商品名lyc-o-matocwd销售的那些。根据本发明的实施方式，番茄红素以lycored制备的以lycomato商品名销售的富含番茄红素的番茄提取物的形式来使用，该lycomato由例如含6％至10％纯番茄红素的油树脂提取物构成。也可使用具有番茄红素碱的任何其它更复杂成分来实现本发明。在此，更复杂成分例如是指包括番茄红素和乳清蛋白的初级组合物。该初级组合物尤其描述在文献wo01/91588中。该初级组合物被称为番茄红素乳(lactolycopene)。其具有增加番茄红素的生物利用度以及能够容易配制在膳食补充剂中(袋、胶囊、片剂、糖衣丸、软胶囊等)的益处。
可用于根据本发明的番茄红素的量当然依据所追求的效果并且因此可以大幅度地变化。为了给出量级的概念，番茄红素可以使用纯态的番茄红素的量表示为该组合物总重量的0.0001wt％至50wt％、优选0.001wt％至10wt％，优选0.02wt％至5wt％的番茄红素。当然，如果所使用的番茄红素为溶液的形式(例如植物提取物)，本领域技术人员知晓如何调节在组合物中所使用的溶液的量，从而使组合物中番茄红素的最终含量与上文所限定的可使用的量相符。
锰是膳食性元素。锰具有几种价态(1至7)，二价和三价的形式是最具生物活性的。
根据本发明所使用的锰可具有离子形式和/或分离的无机或有机盐的形式和/或存在于天然提取物，诸如胡桃提取物(胡桃juglansregia)的植物提取物，细菌提取物或它们的混合物中。
根据本发明所使用的锰的有机盐可为羧酸的锰盐，诸如葡萄糖酸锰、碳酸锰、乙酸锰、柠檬酸锰、油酸锰、草酸锰、亚油酸锰或亚麻酸锰，或脂肪族二元羧酸(诸如癸二酸、辛二酸或壬二酸)的锰盐，或它们的混合物。
优选地，在本发明的上下文中所使用的锰为无机锰盐的形式。该无机锰盐选可选自矿物盐，诸如氯化锰、硼酸锰、硝酸锰、磷酸锰、硫酸锰，或者它们的混合物。根据本发明的实施方式，在本发明上下文中所使用的锰以硫酸锰的形式使用。为了给出量级的概念，相对于组合物的总质量，所使用的锰的质量为0.0001wt％至50wt％、优选0.001wt％至10wt％，优选0.02wt％至5wt％。
番茄红素和锰的组合优选地为美容组合物的形式或者为独立的美容组合物的形式，上述美容组合物优选地包括生理上可接受的介质。
“生理上可接受的介质”是指这样的介质：该介质与适用于通过组合物的施用途径对人类受试者的施用相容，即，在口服施用的情况下，与消化系统相容的介质，在局部施用的情况下，与皮肤和/或粘膜相容且优选与受损皮肤相容的介质，并且与组合物待包装的形式，尤其是室温和大气压力下为固体或流体的组合物的形式相容的介质。
优选地，番茄红素和锰在组合物以番茄红素与锰以1/10至10/1，优选1/5至5/1的摩尔比存在，并且尤其优选以1/1的比例存在。
根据优选的实施方式，在本发明的上下文中所使用的组合与另外的至少额外试剂组合使用，该额外试剂预防皮肤的屏障功能下降和/或增强皮肤的屏障功能。这种试剂是本领域技术人员所熟知的。
适用于本发明的额外试剂可选自维生素d、叶黄素、益生菌副干酪乳杆菌(lactobacillusparacasei)st11、促黑素调节剂并且尤其是mshα调节剂。
根据具体的实施方式，包括根据本发明组合的组合物或多种组合物进一步包括至少一种额外成分，所述至少一种额外成分选自：在水相或油相中的溶剂、增稠剂或凝胶剂，可溶于组合物介质中的着色剂，填料，色素，抗氧化剂(诸如维生素c)，防腐剂，香料，电解质，中和剂，uv阻断剂，美容和药物活性剂，以及它们的混合物。
包括根据本发明组合物的组合物或多种组合物适用于口服施用。
用于口服施用的所述组合物可尤其具有选自软胶囊、带状胶囊、凝胶、干态或液体乳液，片剂，要稀释的粉末，可分散粉末，油或可饮用安瓿的形式。
此外，在本发明的上下文中所使用的组合物可以与用于这种口服组合物或膳食补充剂的常规赋形剂或组分一起配制，也即，尤其是脂肪和/或水性组分，湿润剂，增稠剂，防腐剂，用于质地、风味和/或包衣的试剂，和/或抗氧化剂。
当根据本发明的组合物包括至少一种水相(例如，水性溶液、乳液等)时，其ph优选为4至9，优选为4至7，有利地为5至6，并且尤其为5.5的ph。
根据本发明的组合物的生理环境的各种组成的量为所考虑领域中通常使用的量。此外，这些组合物通过常规方法来制备。
优选地，有效量(即，能够产生所需效果的量)的番茄红素和锰的组合被用作活性剂。
如上所限定，本发明还涉及一种预防皮肤的屏障功能下降和/或增强皮肤的屏障功能的美容方法，所述美容方法包括：将诸如上文所限定的番茄红素和锰的组合通过口服途径同时、分别或依次施用至个体的至少一个步骤。
根据实施方式，所述番茄红素和所述锰以上文所述的美容组合物或膳食补充剂的形式来施用。根据具体的实施方式，所述组合的施用为持续1周至16周的每日施用。
根据本发明的组合也可施用至皮肤具有皮肤屏障缺陷临床症状的个体，例如具有过敏性皮肤的个体。
事实上，在临床前模型的实验诱导的过敏性皮炎的情况下，已经显示出表皮中sprr2d的补偿性诱导表达(kypriotouetal.,plosone,2013,8(7):e67869)。通过诱导角质细胞中sprr2d的表达，根据本发明的组合因此通过增强角质层的保护质量来限制过敏性出疹。
因此，本发明还涉及如上文所限定的番茄红素和锰的组合，该组合通过口服途径来同时使用、依次使用或分别使用以用于预防受损皮肤(尤其是过敏性皮肤)的屏障功能降低和/增强受损皮肤(尤其是过敏性皮肤)的屏障功能。
本发明还一个目的是有一种包括番茄红素和锰的组合优选为皮肤病学的组合通过口服途径用于预防受损皮肤(尤其是过敏性皮肤)的屏障功能降低和/增强受损皮肤(尤其是过敏性皮肤)的屏障功能。
根据本发明的组合随后通过口服途径来施用。
下文给出了示例性且不意于限制本发明领域的实施例。
具体实施方式
实施例:
实施例1：番茄红素和锰组合对sprr2d表达的协同效果分析。
该实施例表明番茄红素和锰的组合能够以协同的方式增加人类角质细胞中sprr2d的基因表达。
经rt-qpcr分别研究番茄红素和锰对人类角质细胞nhek(正常人表皮角质细胞)的基因表达谱(rnam)的影响且随后研究番茄红素和锰的组合对人类角质细胞nhek(正常人表皮角质细胞)的基因表达谱(rnam)的影响。结果示出于表1中。
用角质细胞接种24孔板，随后将其放置在培养基中，持续24小时。然后，用根据情况包括零种(阴性对照)、一种或两种测试化合物的测试介质替换培养基。在测试介质中，孵育细胞18小时，随后清洗并且在-80℃下冷冻。每种条件下进行一式三次实验。将每一式三次实验中的两个样品分组在一起，随后根据供应商的建议利用tripureisolation
对于该测试，番茄红素的来源是lycored销售的lyc-o-mato，锰的来源为硫酸锰。
表1：以相对于未添加化合物的条件的百分比表示的表达因此，这些结果表明了番茄红素和锰对sprr2d体外表达的协同效果。
实施例2：
用于口服施用的日光制剂(片剂)：
实施例3：
用于增强皮肤的屏障功能、用于口服施用(胶囊)的包括益生菌st11的制剂。
实施例4：
用于在物治疗阶段增强对过敏性皮肤保护的口服制剂，从而延长了过敏性疹出的缓解期。该给药方案是每天一片，为期3个月。