本申请要求于2015年8月20日提交的ep15181858.0的优先权，其出于所有目的通过引用并入本文。
本发明涉及包含内酰胺和非离子表面活性剂的组合物。组合物适合用作例如抗微生物、抗生物膜和抑菌组合物。
背景技术：
wo2007/085042和wo2004/016588公开了用于抗微生物益处的内酰胺和关于其合成的步骤。wo2014/118240公开了包含内酰胺和助水溶物的抗微生物组合物。
然而，这些内酰胺的使用受限于与某些制剂的相容性，特别是在某些水溶液中的溶解度。
技术实现要素：
本发明涉及包含内酰胺和非离子表面活性剂的组合物。发明人已经惊奇地发现非离子表面活性剂的存在有利地改善了内酰胺的溶解度。
更具体地，本发明涉及如wo2007/085042和wo2004/016588中所述的包含内酰胺的组合物，其内容特别是其中明确说明的内酰胺结构通过引用并入本文。组合物还包含非离子表面活性剂。
例如，在第一方面，本发明涉及组合物，其包含内酰胺和非离子表面活性剂，其中所述内酰胺是具有式(i)或(ii)的内酰胺：
其中：
r1和r2各自独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、芳基和芳烷基；和
r3选自氢、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、环烷基、芳基、芳烷基和–c(o)cr6＝ch2；
r4和r5独立地选自氢、芳基、杂环基、杂芳基和芳烷基；和
r6选自氢和甲基；和
r7选自氢和–c(o)cr6＝ch2；和
优选地，r4和r5中的至少一个是氢。
应理解的是，在适当的情况下，基团可以任选地被取代。任选的取代基可以包括卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基(例如cf3)和c1-4烷氧基。
烷基可以例如是c1-12烷基，例如c1-6烷基。芳基可以例如是c6-10芳基，例如苯基。
优选地，r1和r2中的至少一个选自杂环基、杂芳基、芳基和芳烷基。
优选地，r1是氢。优选地，r3是氢。优选地，r4是氢。优选地，r5是氢。优选地，r6是氢。优选地，r7是氢。优选地，r2是芳基或芳烷基。更优选地，r2是苯基或取代的苯基，例如单取代的苯基。取代可以是邻位、间位或对位。优选地，其是对位。优选的取代基包括卤素和甲基。例如但不限于，r2可以选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基和4-甲基苯基。
因此，在第一方面，本发明可以提供组合物，其包含内酰胺和非离子表面活性剂，其中所述内酰胺是具有式ia或式iia的内酰胺：
其中r是h、卤素(优选f、cl或br)或c1-4烷基(优选甲基)。
在一些实施方式中，内酰胺是具有式ia的内酰胺。在一些实施方式中，内酰胺是具有式iia的内酰胺。
优选的内酰胺可以包括：
组合物可以是但不限于个人护理组合物、家庭护理组合物、药物组合物或工业组合物(例如抗生物膜涂料或漆，例如用于海上环境)中的任一种。组合物也可以是农业化学品。组合物可以适合用作抗微生物、抗生物膜和抑菌组合物。本文提供了这样的组合物的非限制性实例。组合物也可以用作添加剂组合物；换句话说，组合物可以与另外的成分(例如赋形剂)组合以形成如上所述的组合物。
合适地，组合物是水性组合物。它可以是非水性组合物。
优选地，组合物含有0.000001至50重量％内酰胺，更优选0.001至50重量％，甚至更优选0.01至5重量％，最优选0.01至2％。
在一些情况下，非离子表面活性剂可以是聚山梨醇酯(换句话说，用脂肪酸酯化的聚乙二醇化失水山梨糖醇)。聚山梨醇酯是可商购的并且通常被称为聚山梨醇酯xx或
合适的聚山梨醇酯可以包括聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯)，聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单棕榈酸酯)，聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单硬脂酸酯)，聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯)。优选的非离子表面活性剂可以包括
在一些情况下，非离子表面活性剂可以是脂肪酸烷氧基化物，例如乙氧基化物。脂肪酸烷氧基化物可以具有c8-35烷基或烯基链，优选c10-18烷基或烯基链，最优选c10-18烷基链，例如c10-12烷基链或c12-15烷基链。应理解，烷基和烯基链可以是支链或直链。脂肪酸乙氧基化物可以具有例如3至25，更优选5至15个亚乙基氧基基团，例如
换句话说，非离子表面活性剂可以是式(ii)的脂肪酸乙氧基化物：
alk-(och2)poh(ii)
其中p是3至25，优选5至15，更优选5至10，最优选7；
并且alk是c8-35烷基或烯基链，优选c10-15烷基链，例如c10-15烷基链，例如c12-15烷基链。
组合物可以包含至多20重量％，例如至多15重量％的非离子表面活性剂。合适地，非离子表面活性剂的量是组合物的至多10重量％。例如，组合物可以包含0.01至10重量％，例如0.1至10重量％，任选地1至10重量％的表面活性剂。在一些情况下，非离子表面活性剂的量可以是至多9重量％，8重量％，7重量％，6重量％，5重量％，4重量％，3重量％或甚至至多2重量％。如本文所证明的，可以使用非常少量的表面活性剂而仍然提供增强的溶解度。例如，量可以小于2重量％，例如小于1.5重量％，小于1重量％，并且在一些情况下低至0.5重量％。
内酰胺与非离子表面活性剂的比率可以例如是1:0.5至1:20，优选1:0.5至1:10，例如1:0.5至1:5。
具体实施方式
内酰胺可以使用在wo2007/085042和wo2004/016588中所述的方法获得，其全部内容通过引用并入本文。
非离子表面活性剂
出于本公开的目的，除非另有说明，否则“非离子表面活性剂”应被定义为分子量小于约10,000的两亲性分子，其基本上不含在6-11的正常洗涤ph下表现出净电荷的任何官能团。
虽然在下文中进一步讨论优选材料，但是可以使用任何类型的非离子表面活性剂。高度优选的是脂肪酸烷氧基化物，特别是乙氧基化物，其具有c8-35烷基或烯基链，优选c8-30烷基或烯基链，更优选c10-24烷基或烯基链，特别是c10-18烷基或烯基链，烷基可以是优选的，并且具有优选3至25，更优选5至15个亚乙基氧基基团，例如可获自
其他非离子表面活性剂可以是优选的。这些包括烷醇胺与脂肪酸的缩合物，例如椰油酰胺dea，多元醇-脂肪酸酯，例如可获自
例如，非离子表面活性剂可以是包含酯化失水山梨糖醇的非离子表面活性剂，例如式(iii)的非离子表面活性剂：
其中w+x+y+z是0至20，并且n是烷基或烯基。例如，w+x+y+z可以是0，如在可获自
例如，w+x+y+z可以是20，如在
非离子表面活性剂可以是例如式iv的烷基多糖：
ro(cnh2no)t(糖基)x(iv)
其中r选自烷基、烷基苯基、羟烷基、羟烷基苯基及其混合物，其中烷基含有约10至约18，优选约12至约14个碳原子；n是0至3，优选2；t是0至约10，优选0；并且x是1.3至约10，优选1.3至约2.7。糖基优选来源于葡萄糖。为了制备这些化合物，首先形成醇或烷基多乙氧基醇，然后与葡萄糖或葡萄糖源反应以形成葡糖苷(在1位连接)。然后可以将额外的糖基单元连接在它们的1-位与前面的糖基单元的2-、3-、4-和/或6-位(优选主要是2-位)之间。
此外，也可以使用上文没有具体提到的，但在定义范围内的非离子表面活性剂。
当然，应理解，可以使用多于一种非离子表面活性剂；换句话说，组合物可以包含多于一种如本文所述的非离子表面活性剂。在这种情况下，本文公开的非离子表面活性剂的量是指非离子表面活性剂的总量。
组合物
本文所述的组合物可以是具有抗微生物活性的组合物。在一些情况下，组合物是抗菌的。它们可以具有杀菌和/或抑菌活性。发明人已经观察到期望的抑菌活性。因此，在一些情况下，组合物是抑菌组合物。
组合物还可以预防和/或抑制生物膜的形成。当微生物粘附到表面时，形成生物膜。可以形成生物膜细胞外聚合物质。生物膜(也被称为粘泥(slime))在工业环境中带来问题；例如它们可以形成在装置的管道中，或工业和农业结构中、太阳能电池板上、以及船体和其他船舶结构上。生物膜也可以在家庭环境中造成问题。例如，生物膜可以在家用电器例如洗衣机中形成。生物膜也存在于个人护理中，例如它们可以形成在牙齿表面上。
适用于任何和所有这些应用的组合物都在本发明的范围内。在一些情况下，组合物是漆或其他涂料。在这样的情况下，组合物还可以包含粘结剂，任选地颜料和任选地一种或多种常规添加剂(例如，以改变表面张力、改善流动性、改善成品外观、增加湿边、改善颜料稳定性等——这样的添加剂是本领域已知的)。组合物可以包含水性溶剂或有机溶剂以适应目的。
组合物还可以用于医疗应用，例如用于涂覆包括医疗装置的设备。
在一些情况下，组合物是药物组合物。换句话说，组合物可以包含如本文所述的内酰胺和药学上可接受的赋形剂。组合物可适用于局部使用(例如它可以是霜剂或洗剂)，它可适用于眼部使用(例如它可以用作药物滴眼剂)，它可适用于耳朵使用(例如它可以用作滴耳剂)，它可适用作漱口剂，或它可适用于口服施用。
在一些情况下，组合物是适用于家庭(通常被称为家庭护理组合物)或机构的组合物。家庭护理组合物包括但不限于清洁产品、洗衣洗涤剂和织物调理剂。在一些情况下，组合物是家庭护理组合物，例如洗衣液。因此组合物可以包含洗涤表面活性剂和助洗剂。组合物可以是织物调理剂(也被称为织物柔顺剂)并且可以包含抗静电剂。组合物也可以是家庭清洁产品。
在一些情况下，组合物是个人护理组合物。例如，组合物可以旨在用于皮肤上(例如霜剂、清洁剂或精华液(serum))。例如，组合物可用于痤疮的预防和治疗。例如，组合物可以包含聚二甲基硅氧烷、凡士林、保湿剂(例如透明质酸或甘油)和神经酰胺中的一种或多种。在一些情况下，组合物是包含洗涤剂的个人护理组合物，例如，组合物可以是洗脸或沐浴凝胶或洗发香波。组合物可以是除香波以外的毛发处理组合物。组合物可以是除臭组合物(例如，除臭粉末、糊剂或液体)。组合物可以是口腔护理组合物(例如牙膏或漱口水)，并且可以包含例如氟化物和/或调味剂。
在一些情况下，组合物是隐形眼镜清洁液。
组合物可以是适用于农业的组合物，例如作为土壤添加剂(固体或液体)。
组合物可以是适用于玻璃或透镜的处理或制造的组合物，例如作为用于太阳能电池板的添加剂/处理剂。
实施例
nis的筛选
以下代表性实施例使用4-(4-氯苯基)-5-亚甲基-吡咯-2-酮。
将过量的固体内酰胺(约3mg)置于配有0.45μm尼龙过滤器的
使用hplc分析定量溶解在溶液中的内酰胺的水平。在配有thermohypersil
对于每种添加剂，测量溶液中的内酰胺的绝对水平，并报告为相对于单独的水的内酰胺溶解度的增加。
一式三份测试每个测试表面活性剂溶液，并计算溶液中的内酰胺的平均值。溶解度值被引用作为相对于单独的水的水溶性的改善(即，溶解在水+溶剂中的内酰胺的平均水平/溶解在水中的内酰胺的平均水平)以允许在不同天数进行筛选之间的比较。
发明人已经证明，非离子表面活性剂有益于增加内酰胺在水中的溶解度，特别是在较低浓度下。最好的实例是
应理解的是，除非另有明确规定，否则所有的优选项是可以组合的。